Производные бензодиазепина, пиримидино-тиазола. Анализ

Глава 17. Анализ производных пиримидино-тиазола, птеридина, изоаллоксазина, фенотиазина и бензодиазепина

Фармацевтическая химия — Арзамасцев А. П. — 2004

• Производные пиримидино-тиазола
• Производные птеридина и изоаллоксазина
• Производные фенотиазина
• Производные 7,4-бензодиазепина

ЛС, производные изучаемых групп гетероциклических соедине­ний, широко применяются в медицине. Среди них лекарства при­родного происхождения (витамины) и синтетические (производ­ные фенотиазина и бензодиазепина).

Производные фенотиазина применяются в качестве нейролепти­ческих, антигистаминных, коронарорасширяющих и антиаритмических средств, а производные бензодиазепина — в качестве седатив­ных.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНО-ТИАЗОЛА

Термин «витамин» (буквально «амин жизни») предложен Фун­ком, выделившим фракцию из водного экстракта рисовых отрубей, обладающую выраженными основными свойствами (1911 — 1912). В 1934 г. Вильямс из 1 т рисовых отрубей выделил несколько грам­мов витамина В₁ а в 1936 г. доказал его строение.

Организм животных и человека нуждается в поступлении вита­мина В₁ (тиамина) извне с продуктами питания. Тиамин содержит­ся в отрубях хлебных злаков (особенно в рисовых отрубях), дрож­жах.

Тиамин, всасываясь из кишечника, фосфорилируется и пре­вращается в тиамин-пирофосфат (дифосфат). В этой форме он является коферментом декарбоксилаз, участвующих в окислитель­ном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, α-кетоглугаторовой). Недостаток тиамина ведет к нарушению углеводного обмена, а затем и к другим нарушениям метаболизма (в мышечных тканях накапливаются пировиноградная и молочная кислота), функции нервной системы (проявляются полиневритом и мышечной слабо­стью), к заболеванию бери-бери, парезам, параличам, кожной па­тологии.

Применяют препараты тиамина при невритах, невралгиях, ради­кулите, кожных заболеваниях, а также для профилактики и лече­ния авитаминоза В₁,

Потребность человека в тиамине составляет примерно 1 мг в день.

Препараты витамина В₁: тиамина бромид (хлорид) и его кофер­ментные формы — кокарбоксилазы гидрохлорид, фосфотиамин и бенфотиамин (табл. 69).

В настоящее время препараты тиамина получают синтетически.

Химические свойства и анализ качества

Общие физико-химические свойства

Тиамин является двукислотным основанием и поэтому образует 2 рода солей — хлориды и гидрохлориды (бромиды и гидробро­миды). Фосфотиамин и кокарбоксилаза — сложные эфиры тиамина и фосфорной кислоты, т.е. коферменты.

Эти препараты — белые порошки с характерным запахом, хоро­шо растворимы в воде, имеют кислую реакцию среды (как соли слабых органических оснований с сильными минеральными кис­лотами).

Бенфотиамин — синтетический лекарственный препарат, близ­кий по строению к тиамину и его коферментным формам. В отли­чие от препаратов-предшественников практически нерастворим в воде.

Стабильность

Тиамин и его производные принадлежат к очень неустойчивым соединениям витаминов. Так, тиамин под действием кислорода воздуха превращается в тиохром и тиаминдисульфид.

Разрушение тиамина вызывают также восстановители, сильно кислая или щелочная среда, свет (особенно УФ-лучи), повышение температуры. В растворах тиамина значение pH не должно пре­вышать 4. За пределами оптимальной области pH повышение температуры больше способствует разложению препарата, чем при­сутствие кислорода.

Реакции подлинности

Специфическая общегрупповая реакция подлинности тиамина и его препаратов — образование тиохрома. Сущность испытания заклю­чается в постепенном окислении тиамина в щелочной среде (всего затрачивается 3 эквивалента щелочи) с образованием трицикличе­ского производного тиамина (тиохрома), способного давать синюю флюоресценцию в среде бутанола или изоамилового спирта при УФ- облучении.

Реакция идет в несколько стадий. На 1-й стадии происходит частичная нейтрализация препарата как соли галогеноводородной кислоты (1-й эквивалент щелочи):

На 2-й стадии образовавшийся тиамина хлорид нейтрализуется (2-м эквивалентом щелочи) как соль четвертичного аммониевого основания до тиамина гидроксида:

Образовавшийся тиамина гидроксид изомеризуется в псевдоос­нование тиамина:

При действии 3~го эквивалента щелочи происходит раскрытие тиазолового кольца с образованием тиольной формы тиамина, которая при дегидратации превращается в циклическую форму тиаминтиола. Окисление последнего приводит к образованию тио­хрома:

Тиохром образуют также фосфотиамин и кокарбоксилаза, но не бенфотиамин.

Как соли азотистых оснований препараты тиамина взаимодейст­вуют с общеалкалоидными осадительными реактивами (реактивы Вагнера, Драгендорфа, Майера, гетерополикислотами — кремневоль­фрамовой, пикриновой, танином и др.) с образованием характерно окрашенных осадков.

Методы количественного определения

Химическая структура лекарственных веществ, производных ви­тамина Вр позволяет применить различные методы их химическо­го и физико-химического количественного определения:

1. кислотно-основное титрование (в водной и неводной средах);
2. осадительное титрование (аргентометрия);
3. физико-химические методики (спектрофотометрические, ФЭК, нефелометрические);
4. гравиметрия.

Тиамина бромид количественно определяют гравиметрически в виде комплекса препарата с кремневольфрамовой кислотой.

Для количественного определения тиамина бромида применяют также аргентометрическую методику. Определение проводят в 4 стадии. На 1-й стадии осуществляют нейтрализацию тиамина бромида как NН- кислоты 0,1 М раствором натрия гидроксида:

Далее (2-я стадия) готовят индикатор — железа (III) тиоцианат. Для этого к определенному объему 0,1М раствора аммония тиоциа­ната добавляют раствор железоаммониевых квасцов:

На 3-й стадии сумму бромидов огтитровывают 0,1М раствором серебра нитрата:

На заключительной, 4-й стадии оттитровывают полученный на 2-й стадии железа (III) тиоцианат 0,1 М раствором серебра нитрата:

Объем 0,1 М раствора серебра нитрата, пошедшего на титрова­ние непосредственно тиамина бромида, рассчитывают по разнице между общим объемом титранта и объемами растворов натрия гид­роксида и аммония тиоцианата.

Количественное определение тиамина хлорида проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (как соли двукислотного основания). Для связывания галогенид- иона добавляют ртути (II) ацетат:

Кокарбоксилазы гидрохлорид количественно определяют алкалиметрически (титрант — 0,1 М раствор натрия гидроксида):

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА

В основе химического строения лекарственных веществ данной группы лежит гетероциклическая система фенотиазина (дибензтиазина), включающая гетероатомы азота и серы.

По фармакологическому действию препараты группы фенотиа­зина делят на антипсихотические, или нейролептики (к ним отно­сятся 10-алкилпроизводные), и антиаритмические (10-ацилпроиз­водные).

Лекарственные вещества данной группы соответствуют общей формуле:

Антипсихотические средства

Лекарственные вещества фенотиазинового ряда, обладающие ан­типсихотическим (нейролептическим) эффектом, применяют в кли­нике около 50 лет для лечения шизофрении, психозов и других ажиотпрованных состояний. Фармакологический эффект производ­ных фенотиазина связан с блокадой дофаминовых рецепторов.

По структуре заместителя при N₁₀ нейролептики ряда фенотиа­зина подразделяют на содержащие:

• алифатический радикал (аминазин, пропазин, тизерцин и др.);
• пиперидиновый фрагмент (неулептил, сонапакс и др.);
• пиперазиновый фрагмент (трифтазин, фторфеназин, этаперазмн и др.).

Характер заместителя при N₁₀ влияет и ша фармакологический эффект.

В мировой медицинской практике применяют около 40 нейролеп­тиков ряда фенотиазина из синтезированных более 5000 соедине­ний, Поиск новых лекарств этого ряда продолжается.

Свойства лекарственных веществ группы N₁₀-алкилпроизводных фенотиазина представлены в табл. 70.

Антиаритмические средства

Антиаритмические ЛС группы фенотиазина (этмозин, этацизин, нояахлазин) являются N₁₀-ацилпроизводными. Этмозин и этаци­зин содержат также карбамидную (в составе уретановой) группу (табл. 71)

Связь между химическим строением и фармакологическим действием

Наряду с психотропным и антиаритмическим фармакологичес­ким эффектом, лекарственные препараты группы фенотиазина обладают и другими видами активности: антигистаминной, холино­литической, гипотермальной и др.

Фармакологический эффект зависит главным образом от строе­ния радикала при N₁₀. Так, нейролептики (аминазин, пропазин, трифтазин и др.) содержат 3 углеродных атома в главной цепи али­фатического фрагмента; оказывающий антигистаминное действие дипразин — 2 углеродных атома; у антиаритмических препаратов (этмозин, этапизин, нонахлазин) при N₁₀ находится карбамидная группа. Радикалы при С₂ потенцируют фармакологическую актив­ность.

Общие физические свойства

По внешнему виду препараты ряда фенотиазина представляют собой белые кристаллические порошки с оттенками, без запаха. Растворимы в воде, некоторые препараты растворимы и в хлоро­форме; значения pH водных растворов находятся в пределах 3-4 (алкилпроизводные) и 4-6 (ацилпроизводные).

Характерную Т_пл имеют сами препараты (большинство из них — гидрохлориды), их основания и пикраты оснований.

Все препараты группы фенотиазина имеют определенные УФ- и ИК-спектры поглощения. В анализе препаратов данной группы используют и другие физико-химические методы (ЯМР-спектро­скопия, ВЭЖХ, тех и др.).

Химические свойства и анализ качества

Кислотно-основные свойства

Большинство лекарственных веществ группы фенотиазина явля­ются солями сильных минеральных кислот и органических азотис­тых оснований. Основания выделяются из растворов препаратов действием разбавленных растворов щелочей, карбонатов, аммиака.

Как соли азотистых оснований они взаимодействуют с обше- алкалоидными осадительными реактивами (Майера, Драгендорфа, Бушарда, Вагнера, танином, пикриновой кислотой и др.). Некото­рые из осадков хорошо кристаллизуются и имеют определенную Т_пл. Поскольку основания препаратов группы фенотиазина не кристаллические, а аморфные или маслообразные, определение Т_пл комплексов с общеалкалоидными реактивами значимо в анализе их качества. ГФ рекомендует определение Т_пл пикрата трифтазина.

Некоторые комплексные соединения препаратов данной груп­пы с реактивом Драгендорфа имеют характерную форму кристал­лов, что используют в токсикологической химии.

С палладия хлоридом (II) изучаемые препараты образуют ком­плексы синего цвета, используемые и для количественного определе­ния лекарственных форм методом ФЭК.

Восстановительные свойства

Наиболее важным свойством препаратов группы фенотиазина, определяющим анализ их качества, является чрезвычайно легкая способность к окислению. Процессы окисления сложны. Протека­ют in vitro и in vivo по следующей схеме:

Окрашивание зависит от характера радикала при С₂, и не зави­сит от характера окислителя. В качестве окислителей национальными фармакопеями используются различные реактивы: бромная вода, раствор калия бромата в кислой среде (ФС), серная кислота концентрированная (Британская фармакопея), железа (III) хлорид в кислой среде и церия (IV) сульфат (Японская фармакопея) и др.

Другие реакции

В препаратах, являющихся гидрохлоридами, определяют хлорид- ион. При этом на раствор препарата действуют раствором щелочи для осаждения основания, а в фильтрате, подкисленном азотной кислотой, определяют хлорид-ион реакцией с серебра нитратом. Непосредственно на препарат действовать серебра нитратом нельзя, так как последний будет окислять систему фенотиазина, и некото­рые нитраты (например, аминазина) нерастворимы в воде.

Этмозин и этацизин, содержащие уретановую группировку, под­вергаются гидролитическому разложению. По этанольному остатку уретана можно провести йодоформную пробу. Амидная группировка этих же препаратов при N₁₀ позволяет провести гидроксамовую про­бу, также гидролиз с последующим определением его продуктов.

Методы количественного определения

Нормативным методом количественного определения инди­видуальных препаратов является кислотно-основное титрование в неводной среде.

Возможны и другие способы количественного определения:

1. алкалиметрия по остатку связанной соляной кислоты;
2. гравиметрия (весовой формой может быть основание препа­рата, или продукт взаимодействия с общеалкалоидными осадитель­ными реактивами);
3. метод Кьельдаля;
4. нефелометрия (по взаимодействию с общеалкалоидными осадительными реактивами):
5. экстракционная фотометрия (по взаимодействию препаратов как слабых оснований с кислотными индикаторами, например ме­тиловым оранжевым, бромтимоловым синим, бромфеноловым си­ним и др.);
6. другие физико-химические методы (спектрофотометрия, ВЭЖХ).

Количественное определение препаратов в лекарственных фор­мах (драже, таблетках, растворах для инъекций) осуществляют с помощью различных физико-химических методов (УФ-спектрофо­тометрии, ФЭК), а также методом Кьельдаля и периметрически.

Стабильность

Чувствительностью препаратов группы фенотиазина к окисле­нию обусловлена необходимость их хранения в герметично закры­тых склянках темного стекла, в защищенном от света сухом месте.

Растворы для инъекций стабилизируют добавлением анти­оксидантов (смесь натрия сульфита, натрия метабисульфита, кис­лоты аскорбиновой).