Производные бензодиазепина. Фармацевтический анализ

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

Глава 17. Анализ производных пиримидино-тиазола, птеридина, изоаллоксазина, фенотиазина и бензодиазепина

По фармакологическому действию препараты этой группы отно­сятся к седативным средствам, т.е. обладают успокаивающим эф­фектом при минимальном воздействии на двигательные и мыслитель­ные функции. В отличие от нейролептиков они не характеризуются антипсихотической активностью. В медицинской практике бензо­диазепины применяются с начала 60-х годов.

В основе их химического строения лежит бициклическая систе­ма 1,4-бензодиазепина:

Лекарственные вещества этой группы содержат фенильный ради­кал при С₅ и являются производными 5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепина (хлозепид) и 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-она (сибазон, нитразепам, нозепам, феназепам и др.):

Общие физико-химические свойства лекарственных веществ груп­пы бензодиазепина представлены в табл. 72.

В мировой медицинской практике применяют около 20 пре­паратов группы 1,4-бензодиазепина, незначительно различающих­ся по структуре и фармакологическому действию. Продолжаются поиск и внедрение новых лекарств этой группы. Примером могут служить 2 сравнительно новых препарата — алпрозалам и триазо­лам, имеющие трициклическую структуру, включающую бензодиа­зепиновый фрагмент:

Общие физические свойства

Все препараты данной группы имеют окрашивание от слабого желтого до лимонно-желтого. Все они плохо растворимы или прак­тически нерастворимы в воде. Это связано с тем, что бензодиа­зепины, в молекуле которых содержится азометиновый фрагмент, являются внутренними основаниями Шиффа, для которых харак­терна гидрофобность.

Все препараты имеют определенную Т_пл.

Общий бензодиазепиновый цикл в сочетании с фенильным радикалом, карбонильной группой и заместителями обусловливает характерность поглощения света в ИК- и УФ-областях спектра.

Указанные выше свойства используют для определения подлинно­сти препаратов группы бензодиазепина.

Получение

Методы синтеза препаратов группы 1,4-бензодиазепина разно­образны. Более простой и часто используемый метод — примене­ние в качестве исходных веществ соответствующих аминобензофе­нонов. Примером может служить синтез нитразепама:

Химические свойства и анализ качества

Особенности химического строения лекарственных веществ груп­пы 1,4-бензодиазепина позволяют классифицировать их свойства и реакции следующим образом:

1. кислотно-основные свойства;
2. реакции окисления;
3. гидролитическое расщепление с последующим определением продуктов гидролиза;
4. доказательство ковалентно связанного атома галогена;
5. частные реакции.

Кислотно-основные свойства

Хлозепид и мезапам обладают выраженными основными свойст­вами. Нитразепам, феназепам, нозепам являются амфолитами. Основ­ные свойства им придает азометиновый фрагмент, а кислотные — способность к лактим-лактамной и кето-енольной таутомерии, обусловленной подвижностью атома водорода метиленовой группы. Кислотные свойства данных препаратов обусловливают возможность их растворения в щелочах и образования нерастворимых комплекс­ных соединений с солями тяжелых металлов (например, Со²⁺).

Благодаря азометиновой группе (как центру основности) все пре­параты труппы бензодиазепина растворяются в разбавленных кис­лотах, образуют осадки с общеалкалоидными реактивами. Некото­рые осадки (например, с реактивами Драгендорфа и Майера) имеют характерные формы кристаллов.

Реакции окислении

Частично гидрированный бензодиазепиновый цикл молекул пре­паратов данной группы объясняет их легкую способность к окисле­нию в различных условиях. В качестве окислителей используют реактив Марки, калия перманганат и другие реактивы.

Феназепам при нагревании с раствором кислоты хлорной обра­зует продукт окисления желто-зеленого цвета с зеленой флюорес­ценцией. Аккуратное плавление феназепама приводит образованию окрашенного в красно-фиолетовый цвет плава.

Гидролитическое расщепление

Реакции гидролитического расщепления и определение продук­тов гидролиза используют для определения подлинности и количественного определения препаратов труппы бензодиазепина.

Жесткое расщепление препаратов при нагревании с кристалличе­ским гидроксидом натрия в открытом тигле приводит к выделению аммиака (или соответствующего амина). Некоторые препараты (нозепам, феназепам) образуют при таком взаимодействии со щелочью окрашенные плавы из-за проходящего параллельно расщеплению окисления.

При кислотном гидролизе разрыву подвергаются и амидная, и азометиновая группы. Образующиеся при этом производные бен­зофенона окрашены в желтоватый цвет, лучше поглотают свет в УФ-области спектра. При гидролизе деблокируется первичная аро­матическая аминогруппа, и далее можно проводить реакцию обра­зования азокрасителя (испытание подлинности или ФЭК) или нигритометрическое количественное определение:

Далее проводят диазотирование раствором натрия нитрита в среде кислоты хлороводородной и азосочетание с р-нафтолом в щелоч­ной среде или N-(1-нафтил)этилендиамином в умеренно кислой среде с образованием азокрасителя:

Нитразепам способен также к образованию азокрасителя после вос­становления нитрогруппы (подобно левомицетину, нитроксолину).

Определение ковалентно-связанных атомов галогенов

Определение органически связанных атомов галогенов проводят после минерализации в виде галогенид-ионов реакцией с серебра нитратом. Минерализацию проводят различными способами:

1. сжигание в колбе с кислородом:
2. нагревание с растворами щелочей в присутствии цинка;
3. другие методики.

Открыть ковалентно связанный атом галогена можно и пробой Бельштейна. При этом несколько кристалликов препарата на мед­ной проволоке вносят в пламя, которое при этом окрашивается в яркий светло-зеленый цвет.

Методы количественного определения

Индивидуальные лекарственные вещества группы бензодиазе­пина количественно определяют методом кислотно-основного тит­рования в среде уксусного ангидрида или ледяной уксусной кисло­ты (как однокислотные основания):

Количественное определение препаратов группы бензодиазепи­на можно провести методами нитритометрии, Кьельдаля, аргенто­метрии после минерализации атомов галогенов и сжиганием в кол­бе с кислородом. Однако перечисленные способы по точности и трудоемкости уступают кислотно-основному титрованию и потому применяются редко.

Количественное определение препаратов данной группы в лекар­ственных формах проводят с помощью различных физико-хими­ческих методов (УФ-спектрофотометрия, ФЭК, флуориметрия, ВЭЖХ).

Чистота

Специфическими примесями препаратов группы бензодиазепи­на являются соответствующие аминобензофеноны как исходные вещества при синтезе или продукты разложения. Определяют их с помощью ТСХ, УФ-спектрофотометрии и других физико-химичес­ких методов.