Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

 Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

Фармакология. Учебное пособие – под ред. Аляутдина Р.Н.

31.1. Гормональные средства белково-пептидной структуры

31.2 Гормональные средства стероидной структуры

  • Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов
  • Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
    • Препараты женских половых гормонов
      • Эстрогенные и антиэстрогенные препараты
      • Гестагенные и антигестагенные препараты
      • Противозачаточные (контрацептивные) средства
    • Препараты мужских половых гормонов (андрогены) и антиандрогенные средства
    • Анаболические стероиды

Глава 31. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ, ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ И АНТАГОНИСТОВ

Гормоны играют ключевую роль в процессах обмена веществ. Термин «гормон» предложен Bayliss и Starling для обозначения секрета так называемых эндокрин­ных желез (желез внутренней секреции). Железы внутренней секреции не имеют выводных протоков и выделяют (инкретируют) гормоны непосредственно в сис­темный кровоток. Достигая с током крови тканей-мишеней, гормоны оказывают стимулирующее влияние на специфические рецепторы, в результате чего в тка­нях-мишенях происходят те или иные метаболические изменения. Система эн­докринных желез представлена периферическими железами (щитовидная, паращитовидная, яичники, тестикулы, корковое вещество надпочечников, б-клетки островкового аппарата поджелудочной железы), гипофизом и гипоталамусом, причем гипоталамус и передняя доля гипофиза регулируют функционирование (пролиферацию и инкрецию) большинства периферических эндокринных желез. Схематично это выглядит следующим образом: гипоталамус продуцирует рилизинг-гормон (рилизинг-фактор, либерин), стимулирующий функцию соответству­ющих трофных клеток передней доли гипофиза (аденогипофиза), которые, в свою очередь, продуцируют соответствующий тропный гормон. Тропный гормон пе­редней доли гипофиза выделяется в кровь и достигает соответствующей перифе­рической железы, стимулируя ее инкреторную активность. Гормоны перифери­ческой железы, в свою очередь, выделяются в системный кровоток, достигают тканей-мишеней и, стимулируя специфические рецепторы, вызывают соответ­ствующие изменения в них. Кроме того, гормоны периферических желез, стиму­лируя специфические рецепторы гипоталамуса и гипофиза, тормозят продукцию соответствующих рилизинг-гормонов гипоталамуса и тропных гормонов адено­гипофиза. Такой способ регуляции называется «обратной отрицательной связью» и имеет существенное значение в функционировании эндокринной системы. С целью коррекции эндокринных расстройств применяют препараты естественных гормонов, их синтетические аналоги, заменители (вещества с гормоноподобным действием), антагонисты гормонов (блокаторы специфических рецепторов гор­монов, антигормоны). Общие принципы применения указанных групп средств следующие.

  • Заместительная терапия — введение извне препарата гормона при недоста­точной его продукции в организме (инсулинотерапия при сахарном диабете, под­держивающие дозы глюкокортикоидов при индуцированной атрофии коры над­почечников).
  • Стимуляция функции периферических желез — применение препаратов троп­ных гормонов передней доли гипофиза (кортикотропин при атрофии коры над­почечников); применение блокаторов специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы, что приводит к активации выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза (кломифен при ановуляторном бесплодии).
  • Подавление функции периферических желез — угнетение синтеза гормона в самой железе (тиамазол при гипертиреозе); стимуляция специфических рецепто­ров гипоталамо-гипофизарной системы, что приводит к угнетению выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза (комбинированные противозачаточные средства для приема внутрь, даназол). В соответствии с химической структурой различают три группы гормонов:
  1. производные аминокислот — гормоны щитовидной железы;
  2. гормоны белкового и пептидного строения – гормоны гипоталамуса, гипо­физа, поджелудочной железы, паращитовидных желез, кальцитонин;
  3. гормоны стероидной структуры – гормоны коры надпочечников, половые гормоны.

Аналогичным образом классифицируются препараты указанных гормонов.

Первичной «мишенью» для действия гормонов являются специфические ре­цепторы. Локализация рецепторов для разных гормонов неодинакова. Так, ре­цепторы к гормонам пептидной структуры обычно находятся на наружной по­верхности клеточной мембраны, рецепторы к гормонам стероидной структуры обычно имеют внутриклеточную локализацию (молекула гормона связывается с ними после проникновения в цитоплазму клетки). Системы вторичного сопря­жения возбуждение—эффект изучены недостаточно. Для некоторых групп гор­монов показано активирующее воздействие на аденилатциклазу. К примеру, ме­ханизм действия тропных гормонов передней доли гипофиза можно представить следующим образом. Стимуляция специфических мембранных рецепторов при­водит к активации G-белков, это увеличивает активность аденилатциклазы, в результате чего в клетках желез-мишеней накапливается циклический аденозин-монофосфат. Накопление цАМФ активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, вследствие чего изменяется течение различных интрацеллюлярных процессов: движение ионов, синтез веществ (в том числе гормонов), проницаемость мемб­ран, секреция, пролиферация и пр. Аналогично действуют паратгормон, кальци­тонин, глюкагон, меланоцитстимулирующие гормоны. Трийодтиронин (в высо­ких дозах) также приводит к увеличению в клетках концентрации цАМФ, но не за счет активации аденилатциклазы, а за счет угнетения фосфодиэстеразы. Ина­че действуют глюкокортикостероиды. Эти гормоны легко преодолевают гистогематические барьеры, в том числе клеточные мембраны тканей-мишеней. Попадая в цитоплазму соответствующих тканей, они связываются с цитоплазматическими рецепторами. Рецепторы активируются, что проявляется в возникновении «активных центров», тропных к ДНК. Далее димер стероид-рецептор проникает в ядро и, связываясь с ДНК, регулирует транскрипцию, вызывая репрессию или индукцию определенных генов.

Более детальные аспекты механизмов действия гормонов постоянно изучают­ся и уточняются.

31.1. ГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА БЕЛКОВО-ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ

31.1.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза

Гипоталамус и гипофиз можно рассматривать как центральные звенья регуля­ции функционирования эндокринной системы. Гипофиз состоит из трех долей: передней, средней и задней. Передняя и средняя иногда объединяются термином «аденогипофиз», а задняя обозначается как «нейрогипофиз». Передняя доля ги­пофиза содержит железистые (так называемые «трофные») клетки, продуцирую­щие «тропные» гормоны, которые регулируют функции периферических эндокринных желез или непосредственно периферических тканей. Продукция трой­ных гормонов контролируется гипоталамусом, вырабатывающим рилизинг-гормоны (факторы), а в ряде случаев – угнетающие гормоны (факторы). Инкретор­ная активность гипоталамуса и передней доли гипофиза регулируется по принципу обратной связи: снижение в системном кровотоке концентрации гормонов пери­ферических желез стимулирует секрецию рилизинг-гормонов и тропных гормо­нов (et vice versa).

31.1.1.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза

Серморелин — синтетический аналог эндогенного рилизинг-фактора гор­мона роста человека. Имеет полипептидную структуру (40—44 аминокислотных остатков). Стимулирует продукцию и секрецию гормона роста соматотрофными клетками передней доли гипофиза.

Показания к применению – в диагностических целях, при подозрении на не­достаточность гормона роста у малорослых детей. Вводится внутривенно с пред­варительным (за 15 и 1 мин до введения) и последующим (через 15, 30, 45, 60 и 9Ю мин после введения) забором венозной крови для определения концентрации гормона роста. Если в диагностических пробах уровень гормона роста составляет 7 нг/мл и менее, причиной низкорослости можно считать недостаточность гор­мона роста. Кроме внутривенного возможны подкожный и интраназальный спо­собы введения.

rv Побочные эффекты редки. Могут быть ощущение жара и чувство прилива кро­ви к голове. Возможна болезненность на месте инъекции. •

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, беременность, период грудного вскармливания.

Протирелин (Рифатироин) – синтетический аналог тиротропин-рилизинг-гормона. Имеет трипептидную структуру (5-оксо-Ь-пролил-Ь-гистидил-Ь-про-линамид). Стимулирует продукцию и секрецию тиреотропного гормона и про-лактина передней долей гипофиза. Пик стимулированной концентрации ТТГ отмечается (после внутривенного введения) через 20-30 мин и возвращается к исходному уровню через 2—3 ч.

Показания к применению: дифференциальная диагностика дисфункций щи­товидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз), гипертиреоз. Вывод о характере поражения делается на основании изменения уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы в плазме крови до и через 30 мин после внутривен­ного введения протирелина.

Побочные эффекты: головная боль, колебания артериального давления, тре­вожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покрас­нение и болезненность на месте инъекции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, предрасположенность к бронхообструктивному синдрому.

Соматостатин (Стиламин) — синтетический циклический тетрадекапептидный аналог соматостатина. Естественный соматостатин может продуциро­ваться в гипоталамусе и оказывать гормональное действие, угнетая продукцию гормона роста передней долей гипофиза. Кроме того, соматостатин может синтезироваться D-клетками в периферических тканях (слизистая оболочка же­лудка, поджелудочная железа и др.), где выполняет функции паракринного инги­битора секреции. Труднообъяснимым, но ценным свойством соматостатина является его способность значительно снижать кровоток в чревных артериях и уменьшать объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного артериального давления. Последнее свойство и определя­ет основную сферу применения этого препарата в клинической практике – для остановки кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода (а также — для профилактики послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желч­ных протоков). Использование соматостатина по другим показаниям лимитиро­вано короткой продолжительностью действия этого препарата (t1/2 от 2—3 до 3-6 мин по разным данным). Невысокая продолжительность действия обусловлена тем, что препарат легко деградирует под действием эндопептидаз и аминопептидаз плазмы крови. Применяется внутривенно капельно. Может вызвать голово­кружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту.

Октреотид (Сандостатин) — синтетический октапептидный аналог сома­тостатина. В отличие от соматостатина, действующего непродолжительно, окт­реотид имеет t1/2 около 100 мин и действует продолжительно, в среднем около 12ч. Вводится парентерально (внутривенно и подкожно). Основные свойства октреотида соответствуют таковым у соматостатина, а значительно большая продолжи­тельность действия позволяют расширить сферу применения этого препаратам

Показания к применению: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиметиков и невозможности хирургического лечения; язвенная болезнь, гастриномы, глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи со способ­ностью октреотида подавлять экскреторную активность железистой ткани). При­меняется также для остановки и профилактики кровотечений из варикознорасширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностью снижать кровоток в чревных артериях).

Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рво­та, понос, нарушение функции печени, при длительном использовании может вызвать образование и рост желчных камней.

Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, беременность, пери­од грудного вскармливания.

Аналогично, но еще более продолжительно действует ланреотид. Его t1/2 составляет 2,7-7,7 сут. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10-14 сут.

Выделение некоторых тропных гормонов передней доли гипофиза может ре­гулировать дофамин. Гормоном (в строгом смысле слова) он не является, но иг­рает существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (пролактина), гормона роста (соматотропного гормона). Такое действие дофамина связано с его способностью стимулировать дофаминовые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе. Для коррекции эндокринных расстройств применя­ют не дофамин (он действует непродолжительно и не проникает через гематоэнцефалический барьер), а другие дофаминомиметические средства.

Бромокриптин — дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинаптические дофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина и гор­мона роста (кроме того, обладает противопаркинсонической активностью).

Показания к применению: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея, а также для прекращения физиологической лактации.

Побочные эффекты: тошнота и рвота (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов триггер-зоны рвотного центра), психотические реакции – бред, галлюцинации (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов коры больших полушарий), дискинезии (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов эк­страпирамидной системы), нарушения периферического кровообращения – ортостатическая гипотензия, спазм периферических артерий и связанные с ним су­дороги икроножных мышц, сухость во рту, запоры.

Противопоказания: тяжелые формы артериальных гипертензий, окклюзионные заболевания сосудов, хорея Гентингтона.

Аналогично бромокриптину действует дофаминомиметическое средство к а -берголин (Достинекс). Этот препарат отличается от бромокриптина тем, что является селективным агонистом Д2-рецепторов и, таким образом, в терапевти­ческих дозах угнетает только инкреторную активность лактотрофных клеток пе­редней доли гипофиза. При увеличении дозы могут проявляться другие эффекты стимуляции центральных Д2-рецепторов. Продолжительность гипопрол актинемического действия каберголина выше, чем у бромокриптина и составляет 7-28 дней. Применяется по тем же показаниям, что и бромокриптин.

Гонадорелин и другие препараты гонадотропин-рилизинг-гормона пред­ставляют собой синтетические полипептидные аналоги естественного ГТ-РГ. Они стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотрофных клеток пере­дней доли гипофиза, в результате чего в них накапливаются диацилглицерол и инозитолфосфат, что приводит к увеличению продукции и выделения этими клет­ками гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующе-го). Это, в свою очередь, приводит к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Однако такое дей­ствие проявляется при однократном или прерывистом («пульсирующем») введе­нии препарата. Если же в течение длительного времени в плазме крови поддер­живается постоянная концентрация препарата, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим, что связано с десенситизацией гипофизарных рецеп­торов к ГТ-РГ. Примерно к 14-му дню от начала применения препарата снижает­ся продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза, что приводит к уменьшению в периферической крови концентрации половых гормонов до посткастрационного (постменопаузного) уровня. Это, в свою очередь, тормозит пролиферацию гормонально-зависимых тканей. Обеспечить постоянную концентрацию пре­парата в плазме крови позволяют специальные системы доставки лекарствен­ных веществ:

бусерелин (Бусерелина ацетат) выпускается в виде капель в нос (t1/2 3 ч) и в виде имплантанта (Супрефакт-депо), биотрансформирующегося более 2 мес;

трипторелин (Декапептил депо) выпускается в виде микрокапсул для при­готовления суспензии для инъекций (t1/2 7,6 ч);

госерелин (Золадекс) в капсуле-депо для подкожного введения (t1/2 2—4 ч).

Имплантант (Супрефакт-депо) вводят под кожу живота один раз в 2 мес, кап­сулу-депо (Золадекс) вводят под кожу живота один раз в 28 сут, суспензию мик­рокапсул (Декапептил-депо) вводят подкожно или внутримышечно один раз в 28 сут. Капли в нос применяют 3 раза в сутки с интервалом 6—8 ч.

Показания к применению: эндометриоз, миома матки, бесплодие (при прове­дении программы экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной железы.

Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, неста­бильность АД.

Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Подавить продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гор­монов гипофиза можно действуя на обратную отрицательную связь. Инкреция указанных гормонов снижается при стимуляции эстрогеновых и гестагеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью применяется пре­парат даназол (Дановал, Данол).

Дан аз о л (Дановал, Данол) — синтетический препарат стероидной структу­ры, производное 17а-этинил-тестостерона. По фармакологическим свойствам яв­ляется частичным агонистом гестагеновых (а также андрогеновых и кортикостероидных) рецепторов. Собственно гестагеновая активность низкая, в связи с чем этот препарат не вызывает периферических гестагеновых эффектов. В то же вре­мя, проникая через гематоэнцефалический барьер, он стимулирует гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, в связи с чем подавляет инкрецию ГТ-РГ и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (ФСГ и ЛГ). Это, в свою оче­редь, приводит к подавлению выделения половых гормонов и снижению проли­ферации гормонозависимых тканей. Применяется внутрь (t1/2 1,5 ч).

Показания к применению: эндометриоз и обусловленное им бесплодие, пер­вичная меноррагия, макромастия, гинекомастия, мастопатия, предупреждение обострений при наследственном ангионевротическом отеке.

Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушение функций пе­чени, нервозность, приливы, головокружения, головная боль.

Противопоказания: порфирия, беременность, период грудного вскармливания.

Активировать продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза можно путем блокады эстрогеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью используют антиэстрогенные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер.

Кломифен (Клостильбегит, Кломид) – синтетическое антиэстрогенное средство. Блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной сис­теме и периферических тканях. В связи с этим в малых дозах оказывает стимули­рующее влияние на инкрецию гонадотропинов, в высоких – антиэстрогенное действие на яичники. Применяется внутрь (t]/2 5—7 дней).

Показания к применению: ановуляторное бесплодие (для стимуляции овуля­ции), аменорея, олигоспермия и задержка полового развития улиц мужского пола.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, расстройства зрения и менструально-овариального цикла.

Противопоказания: киста яичника, опухоль гипофиза, беременность, тяжелая печеночная недостаточность, гиперчувствительность к препарату.

Препараты гормонов передней доли гипофиза

Препараты гонадотропных гормонов гипофиза представлены:

1) препаратами естественных человеческих гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ);

2) рекомбинантными препаратами с фолликулостимулирующей активностью.
К первой из указанных групп относятся препараты гонадотропинов, получае­
мые из мочи беременных женщин или женщин в постменопаузном периоде.

Гонадотропин хорионический (Прегнил, Профази, Хорагон). Дей­ствующее начало (естественный человеческий хорионический гонадотропин) получают из мочи беременных женщин. Он способствует овуляции, стимулирует образование и выделение прогестерона и эстрогенов. У мужчин стимулирует раз­витие интерстициальных клеток Лейдига и выделение тестостерона.

Показания к применению: у женщин — ановуляторное бесплодие, привычное невынашивание беременности, угрожающий самопроизвольный выкидыш; у муж­чин – азооспермия, гипогонадизм гипоталамо-гипофизарного происхождения.

Побочные эффекты: головные боли, раздражительность, депрессия, кожные высыпания, у мужчин — задержка жидкости в организме.

Противопоказания: опухоль гипофиза, гормонозависимые злокачественные опухоли.

Гонадотропин менопаузный (Меногон, Хумегон) получают из мочи женщин в постменопаузном периоде. Препарат содержит равные количества (по 75 ME) естественного человеческого гипофизарного ФСГ и ЛГ. У женщин препа­рат индуцирует созревание фолликула, у мужчин индуцирует сперматогенез.

Показания к применению: у женщин — ановуляторное бесплодие, у мужчин — нарушения сперматогенеза.

Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников у женщин (диском­форт внизу живота), кисты яичников.

Противопоказания: опухоли гипофиза, яичников, яичек.

Фоллитропин-бета (Пурегон) рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Повышает уровень половых гормонов в крови. У женщин стимулирует созревание фолликулов в яичниках (действуя активнее, чем гона­дотропин менопаузный) и пролиферацию эндометрия.

Показания к применению: ановуляторное бесплодие, индукция суперовуля­ции.

Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников, кисты яичников, многоплодная беременность, внематочная беременность.

Противопоказания: опухоли яичников, матки, молочных желез, гипофиза, пбликистоз яичников, доброкачественные опухоли матки.

Кортикотропин — препарат естественного АКТГ, получаемый из гипо­физа крупного рогатого скота. Полипептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Стимулируя специфические рецепторы в коре надпочечников, усили­вает продукцию глюкокортикостероидов. Вводится парентерально (чаще внут­римышечно), продолжительность действия 6—8 ч. Применяется при вторичной медикаментозной атрофии коры надпочечников (после длительного применения препаратов глюкокортикостероидов). Побочные эффекты связаны с усилением выделения ГКС и проявляются гипертензией, задержкой жидкости в организме, гипергликемией и катаболическим действием на белковый обмен. Кроме того, введение кортикотропина может приводить к усилению выработки антител. В связи с последним обстоятельством более предпочтительным является примене­ние синтетического аналога кортикотропина.

Тетракозактид (Синактен-депо) – синтетический полипептидный ана­лог АКТГ, состоящий из 24 аминокислотных остатков. Их последовательность повторяет N-концевую часть молекулы адренокортикотропного гормона и пол­ностью сохраняет все его свойства. В отличие от кортикотропина, тетракозактид действует более продолжительно (его можно применять 1 раз в сутки) и реже вызывает аллергические реакции. Показания к применению тетракозактида несколько шире, чем у кортикотропина. Его можно использовать не только для профилактики осложнений после длительного применения ГКС, но и в комп­лексной терапии коллагенозов, бронхиальной астмы, дерматозов и неспеци­фического язвенного колита. Лечение препаратами АКТГ проводится курса­ми, поскольку при длительном непрерывном введении возможно «истощение» надпочечников.

Противопоказания к применению обоих препаратов АКТГ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сердечная недостаточность, тяжелые фор­мы гипертонической болезни и сахарного диабета.

Соматропин (Сайзен, Хуматроп) — аналог человеческого гормона роста, полученный генно-инженерным способом. Содержит ту же последовательность аминокислот, что и естественный соматотропин. Действуя на периферические тка­ни, стимулирует образование «соматомединов» – инсулиноподобных факторов роста. При этом инсулиноподобный фактор роста (ИПФР-1), образующийся в печени, считается основополагающим фактором анаболического действия гор­мона роста. Выделяясь из печени, инсулиноподобный фактор роста стимулирует специфические рецепторы в периферических тканях. Это приводит: 1) к актива­ции митогенактивной протеинкиназы и усилению тканевого роста; 2) к актива­ции некоторых видов промежуточного обмена.

В результате такого действия усиливается синтез белка, увеличивается рост костной и мышечной ткани, уменьшается выделение с мочой азотистых продук­тов, задерживается фосфор, кальций и натрий.

Показания к применению: карликовый рост (синдром Тернера).

Побочные эффекты: отеки, слабость, головная боль, гипергликемия.

Противопоказания: злокачественные новообразования.

Препараты тиреотропного гормона (тиротропин) и лактотропного гормона (лактин) широкого применения в медицинской практике не нашли.

Препараты задней доли гипофиза

Задняя доля гипофиза, называемая нейрогипофизом, состоит в основном из окончаний нейронов, тела которых залегают в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Аксоны этих нейронов спускаются через ножку гипофиза в его заднюю долю (образуя гипоталамо-гипофизарный тракт) и закан­чиваются сильно утолщенными терминалями, тесно контактирующими с ка­пиллярами, в просвет которых и выделяют два основных гормона: окситоцин и вазопрессин.

Окситоцин — синтетический октапептидный аналог эндогенного окситоцина. Состоит из пентапептидного цикла (цикл замкнут дисульфидным мости­ком между двумя группами цистеина) и боковой цепи из трех аминокислотных остатков. Препарат стимулирует специфические рецепторы матки, в связи с чем повышает тонус и сократительную активность миометрия. Плотность рецепто­ров в миометрии увеличивается с увеличением срока беременности и соответ­ственно этому возрастает утеротонизирующее действие препарата, достигая мак­симума непосредственно перед родами, в период родов и сразу после родов. Действуя на миоэпителиальные клетки молочных желез, окситоцин усиливает сокращение гладкомышечных элементов альвеол, что приводит к облегчению выделения молока. Кроме того, окситоцин обладает слабым вазопрессиноподобным антидиуретическим действием (см. ниже). Препарат вводят внутримышеч­но или внутривенно, t 3-5 мин.

Показания к применению: для стимуляции родов (поскольку окситоцин не расслабляет шейку матки, применять его можно либо при полном раскрытии шейки, либо в комбинации с препаратами, снижающими тонус шейки матки); для остановки послеродовых кровотечений, связанных с атонией матки и ее не­достаточной инволюцией; для облегчения отделения грудного молока в раннем послеродовом периоде.

Побочные эффекты: тахикардия, гипотензия, возможна задержка воды в орга­низме (при длительной инфузии).

Противопоказания: преждевременные роды, несоответствие головки плода размерам таза роженицы, повышение АД.

Демокситоцин (Сандопарт) — синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином в положении 1. От окситоцина отличается устойчиво­стью к пептидазам, в связи с чем может применяться трансбуккально и внутрь. tI/2 3-5 мин. В отличие от окситоцина не обладает вазопрессиноподобным дей­ствием, что позволяет применять его при гипертензии. Показания и противопо­казания сходны с таковыми у окситоцина.

Десмопрессин (Адиуретин СД) – синтетический пептидный аналог вазопрессина. Действие препарата связано со стимуляцией специфических рецеп­торов. V2-рецепторы находятся в дистальной части нефрона. Они связаны с аденилатциклазой и при их стимуляции в клетках эпителия происходит активация синтеза «водных пор», а также увеличивается встраивание «водных пор» в люминальные мембраны эпителиоцитов. В результате усиливается реабсорбция воды и проявляется антидиуретическое действие вазопрессина. V1-рецепторы находят­ся в артериальных сосудах. Они связаны с фосфолипазой-С. При их стимуляции в ангиомиоцитах накапливается 1Р3 (инозитолтрифосфат) и увеличивается содер­жание Са2+, что приводит к повышению тонуса сосудов и артериального давле­ния. Кроме того, препарат увеличивает агрегацию тромбоцитов и повышает ак­тивность VIII фактора свертываемости крови (стимуляция соответственно V1- и V2-рецепторов). Антидиуретический эффект развивается при парентеральном применении (подкожном, внутривенном, внутримышечном, закапывании в нос) и продолжается 8-20 ч, несмотря на то, что t составляет лишь 75 мин.

Показания к применению: несахарный диабет, острая полиурия (закапывание в нос), гемофилия А и болезнь Виллебранда (внутривенно).

Побочные эффекты: гипертензия, головная боль, тошнота, боли в животе, свя­занные со спазмом кишечника.

Противопоказания: задержка жидкости в организме, анурия, недостаточность кровообращения, нуждающаяся в терапии диуретиками.

Несмотря на производство синтетических препаратов гормонов задней доли гипофиза, до сих пор не утеряли значение препараты, получаемые из естествен­ного сырья.

Препарат лиофилизированного порошка задней доли гипофиза, содержащий вазопрессин, называется адиурекрин. Выпускается в виде капель в нос, при­меняется при несахарном мочеизнурении и ночном недержании мочи. Эффект наступает через 15—20 мин после закапывания и сохраняется до 6 ч. Разовая доза 2-3 капли (4-6 ЕД), суточная доза не должна превышать 10 капель (20 ЕД).

Препараты, получаемые из задней доли гипофиза убойного скота (крупного рогатого и свиней) и содержащие окситоцин и вазопрессин, называются гифjтоцин и питуитрин. Гифотоцин отличается от питуитрина большей степе­нью очистки и меньшим содержанием вазопрессина. Применяют как средства, стимулирующие миометрий (для стимуляции родов, ускорения инволюции мат­ки и остановки кровотечений послеродового периода).

Препараты средней доли гипофиза

Средняя доля гипофиза находится под контролем гипоталамических факто­ров и продуцирует меланоцитстимулирующие гормоны, стимулирующие пигмен­тные клетки сетчатки.

Интермедии — препарат естественного меланофорного гормона, получае­мый из гипофиза рогатого скота и свиней. Выпускается в виде порошка во фла­конах для приготовления раствора для закапывания в конъюнктивальный мешок. Применяют при гемералопии, дегенеративных изменениях сетчатки, пигментном

ретините в виде 5% раствора (по 3 капли в конъюнктивальный мешок каждого глаза). Продолжительность курса — несколько месяцев.

31.1.2. Препараты гормонов эпифиза

Эпифиз (шишковидная железа) играет ключевую роль в механизмах циркадианных (околосуточных) ритмов. Гормоном эпифиза является мелатонин. Он об­разуется в шишковидной железе из серотонина путем ацетилирования и О-метилирования. Инкреция мелатонина зависит от времени суток. Выделение гормона регулируется импульсацией от сетчатки. Афферентация поступает по адренергическим волокнам в супрасхиазматическое ядро гипоталамуса, которое, возбуж­даясь, подавляет инкрецию мелатонина при помощи нисходящих адренергических влияний. Таким образом, продукция и выделение мелатонина в светлое время суток снижается, а в темное увеличивается. Рецепторы к мелатонину сопряже­ны с G-белками. Максимальная концентрация их обнаруживается в централь­ной нервной системе, где они, вероятно, играют роль в регуляции временной адаптации.

Мелатонин (Мелаксен) — синтетический аналог естественного мелатони­на (1Ч-ацетил-5-метокситриптамин). Нормализует циркадные ритмы, ускоряет адаптацию к быстрой смене часовых поясов, нормализует психоэмоциональный статус при десинхронозах, регулирует нейроэндокринные функции, проявляет им­муностимулирующие и антиоксидантные свойства. Наиболее выраженным явля­ется снотворное действие при бессонницах, связанных со сменой часовых по­ясов. Это проявляется ускорением засыпания, уменьшением количества ночных пробуждений, возрастанием эффективности сна при одновременном увеличении количества и эмоциональной насыщенности сновидений. Не оказывает «после­действия» и нормализует самочувствие после утреннего пробуждения. Кроме того, препятствует развитию депрессий в ответ на сезонное укорочение светового дня, нормализуя настроение, эмоциональную и интеллектуальномнестическую сфе­ру. Применяется внутрь, за 30—40 мин до сна.

Показания к применению: в качестве снотворного средства, для нормализа­ции биологического ритма при смене часовых поясов.

Побочные эффекты: в первую неделю приема возможны отеки и сонливость по утрам.

Противопоказания: аутоиммунные заболевания, заболевания крови (лимфома, лейкемия), почечная недостаточность.

31.1.3. Препарат гормона паращитовидных желез
Препараты гормона С-клеток щитовидной железы (кальцитонин)

Паратгормон и кальцитонин регулируют обмен кальция, оказывая взаимно противоположное влияние на его концентрацию в плазме крови (паратгормон повышает, а кальцитонин снижает). Выделение обоих гормонов регулируется кон­центрацией ионов кальция в плазме крови.

Паращитовидные железы инкретируют паратгормон. Он представляет собой полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. На мембранах клеток паращитовидных желез имеется так называемый «кальциевый сенсор». В связи с этим уровень инкреции паратгормона усиливается при снижении концентрации ионизированного кальция в плазме крови. Выделяющийся паратгормон: 1) стимулирует активность остеокластов, что приводит к мобилизации кальция из «ко­стных депо», 2) снижает выведение кальция почками и 3) увеличивает всасыва­ние кальция из кишечника. В результате концентрация ионизированного каль­ция в плазме крови возрастает. Указанные эффекты паратгормон оказывает и сам по себе и за счет накопления в организме кальцитриола (концентрация кото­рого увеличивается под действием паратгормона). Кроме того, паратгормон усиливает выведение фосфатов, что приводит к уменьшению их концентрации в плазме крови.

Паратиреоидин — препарат естественного паратгормона, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Применяется внутримышеч­но или подкожно при спазмофилии и синдроме тетании, связанном с недоста­точностью паращитовидных желез. Действие препарата начинается через 4 ч и продолжается около суток. В связи с длительным латентным периодом, при тета­нии введению паратиреоидина должно предшествовать применение препаратов кальция. При длительном применении паратиреоидина возможно формирова­ние толерантности (привыкания), в связи с чем применение препарата следует прекращать сразу после устранения гипокальциемии. После отмены паратирео­идина назначают препараты витамина D и диету, богатую кальцием и бедную фосфором.

Кальцитонин продуцируется С-клетками фолликулов щитовидной железы. Он представляет собой полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков. Его инкреция усиливается при повышении кальция в плазме крови. Выделяясь, па­ратгормон снижает резорбцию кальция из костной ткани и реабсорбцию каль­ция (и фосфатов) в проксимальных извитых канальцах нефрона, что приводит к понижению концентрации ионов кальция в плазме крови. Терапевтически ценной является не столько способность гормона вызывать гипокальциемию, сколько способность подавлять декальцификацию костей. Паратгормон стиму­лирует специфические рецепторы остеокластов и снижает их активность. Таким образом, он препятствует развитию и прогрессированию остеопороза и дру­гих заболеваний, связанных с деструкцией костной ткани. Кроме того, отмечает­ся выраженное болеутоляющее действие, что, вероятно, связано с центральным действием кальцитонина. В медицинской практике применяются препараты естественного кальцитонина, получаемые из разного сырья, а также синтетичес­кие аналоги.

Кальцитрин – препарат кальцитонина из щитовидных желез свиней, вво­дят внутримышечно и подкожно.

Показания к применению: остеопороз, костная болезнь Педжета (деформиру­ющий остит), замедление срастания костей после переломов, боли в костях, свя­занные с остеолизом.

Побочные эффекты: приливы, головокружения, повышение АД.

Противопоказания: гипокальциемия, не следует назначать детям до 6 лет ввиду отсутствия опыта применения.

Миакальцик — препарат синтетического кальцитонина лосося. По срав­нению с кальцитонином млекопитающих, обладает более выраженным аффини­тетом к рецепторам. В связи с этим оказывает более выраженное и продолжи­тельное действие. Препарат выпускается в дозированном назальном аэрозоле, содержащем 14 доз (200 ME каждая). Эффект развивается в течение часа от мо­мента ингаляции. Т1/216-43 мин. Суточная доза (200 – 400 ME) может быть вве­дена одномоментно. Показания к применению, побочные эффекты и противо­показания такие же, как у кальцитрина.

31.1.4. Препараты гормонов щитовидной железы (тиреоидные гормоны). Антитиреоидные средства

Щитовидная железа принимает активное участие в обмене веществ и росте организма. К гормонам, выделяемым щитовидной железой, относятся тироксин, трийодтиронин и кальцитонин (см. выше). В дальнейшем термином «тиреоид­ные гормоны» будут обозначаться тироксин и трийодтиронин. Оба гормона пред­ставляют собой йодированные формы тирозина. Функциональным элементом щитовидной железы является фолликул, — полость, образованная единственным слоем эпителиальных клеток и заполненная коллоидом, содержащим тироглобу­лин. Тироглобулин представляет собой крупный гликопротеин, каждая молекула которого содержит около 115 остатков тирозина. Фолликулы окружены сетью капилляров, кровоток в которых интенсивнее, чем в других тканях. Йод захваты­вается эпителиальными клетками фолликулов из капиллярной сети. Этот про­цесс идет активным транспортом через базальную мембрану с последующим трансцитозом к люминальной мембране. В области люминальной (апикальной) мембраны йод окисляется при помощи фермента тиропероксидазы и выходит в просвет фолликула, где происходит йодирование тирозиновых остатков тироглобулина. Вначале тирозин йодируется в 3-м положении, образуя монойодтирозин. Затем некоторые молекулы монойодтирозина вторично йодируются в 5-м поло­жении и образуют дийодтирозин. Затем йодированные молекулы тирозина со­единяются в димеры, причем соединение дийодтирозина с монойодтирозином приводит к образованию трийодтиронина (Т3), а соединение двух молекул ди­йодтирозина приводит к образованию тироксина (тетрайодтиронина, Т4). Т3и Т4 являются окончательными гормонами щитовидной железы. В соединении с мо­лекулами тироглобулина они подвергаются эндоцитозу люминальными мембра­нами клеток эпителия фолликулов. В цитоплазме молекулы тироглобулина под­вергаются лизосомальной деградации, а Т3 и Т4 выделяются через базальные мембраны эпителиальных клеток в капиллярную сеть, окружающую фолликул.

Описанные процессы образования тиреоидных гормонов регулируются из гипоталамо-гипофизарной системы по цепочке ТТГ-РГ гипоталамуса, ТТГ пере­дней доли гипофиза, инкреция которых в свою очередь регулируется по принци­пу отрицательной обратной связи, причем Т3 более активно подавляет образование ТТГ-РГ и ТТГ, чем Т4.

Гормоны щитовидной железы играют основополагающую роль в регуляции обмена веществ, а также в регуляции процессов роста и развития.

Влияние тиреоидных гормонов на обмен веществ проявляется активацией практически всех видов субстратного обмена (углеводного, жирового и белково­го). При этом действие Т3 и Т4 может осуществляться разными механизмами: 1) путем прямой стимуляции некоторых ферментов углеводного обмена; 2) через посредство других гормонов: инсулина, глюкагона, глюкокортикоидов; 3) через посредство катехоламинов. В целом действие тиреоидных гормонов проявляется усилением основного обмена и повышением потребности тканей в кислороде, повышением температуры тела (особенно в ответ на охлаждение), усилением ра­боты сердца (повышение силы, частоты сердечных сокращений, увеличение сер­дечного выброса). Тканями-мишенями для тиреоидных гормонов являются серд­це, почки, печень и двигательные мышцы. Половые железы, мозг и селезенка не чувствительны к тиреоидным гормонам.

Особого внимания заслуживает стимулирующее действие тиреоидных гормо­нов на рост и развитие. Частично это связано с прямым влиянием Т3 и Т4 на ткани. Частично – с их способностью усиливать выделение и эффекты гормона рос­та. Кроме того, тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность тканей к паратгормону и кальцитонину, что способствует нормальному формированию ске­лета, развитию и нормализации функций мышечной и нервной ткани.

Механизм действия тиреоидных гормонов связан с их способностью стимули­ровать специфические рецепторы, находящиеся внутри клеток. После входа в цитоплазму тироксин превращается в трийодтиронин (и, следовательно, может рассматриваться как предшественник). Стимуляция специфических рецепторов приводит к активации транскрипции матричной РНК и, следовательно, к усиле­нию синтеза белка. Трийодтиронин в 3 – 5 раз активнее тироксина.

Нарушения функции щитовидной железы могут проявляться ее гипофункци­ей (гипотиреоз) и гиперфункцией (гипертиреоз, тиреотоксикоз).

Гипофункция щитовидной железы проявляется у взрослых микседемой, у де­тей – кретинизмом. Гиперфункция — базедовой болезнью.

Увеличение размеров щитовидной железы можно обозначить как «зоб» (стру­ма). Зоб может продуцировать излишние количества тиреоидных гормонов (диф­фузный токсический зоб, узловой токсический зоб), тогда он протекает с клини­ческими признаками гипертиреоза. Кроме того, нередки случаи зоба, не сопровождающегося явлениями гипертиреоза. Это так называемый простой, нетоксический зоб. Наиболее частой причиной развития такого зоба является де­фицит йода в продуктах питания и развивается он по механизму обратной отри­цательной связи. Недостаток йода в периферической крови приводит к усилению продукции ТТГ-РГ гипоталамусом и тиреотропного гормона гипофизом. ТТГ ока­зывает стимулирующее действие на ткань железы, приводя к ее гипертрофии. Продукция же гормонов щитовидной железой не усиливается по причине дефи­цита йода и снижения интенсивности йодирования предшественников.

Медикаментозная коррекция расстройств щитовидной железы производится следующими группами препаратов:

1. Средства, используемые при гипотиреозе (средства заместительной терапии,
препараты гормонов щитовидной железы).

2. Средства, используемые при гипертиреозе (антитиреоидные средства).
Средства, применяемые при гипотиреозе

При гипотиреозе применяют препараты гормонов щитовидной железы, пре­параты нерадиоактивного неорганического йода, комбинированные препараты гормонов щитовидной железы и неорганического нерадиоактивного йода.

Лиотиронин (Трийодтиронина гидрохлорид) — синтетический аналог естественного трийодтиронина (Т3). Восполняет дефицит гормонов щитовидной железы при ее гипофункции. После приема внутрь всасывается на 95% в течение 4 ч. Латентный период 4—8 ч, t]/2 2,5 сут, максимальный терапевтический эффект наступает через 2-3 сут.

Показания к применению: первичный гипотиреоз, микседема, кретинизм, эндемический и спорадический зоб, цереброгипофизарные заболевания с гипотиреоидизмом, гипотиреоидное ожирение, рак щитовидной железы, диагности­ка гипотиреоза.

Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, стенокардия, сердечная недоста­точность, раздражительность, головная боль, аллергические реакции, подавле­ние выделения ТТГ (по принципу обратной отрицательной связи).

Противопоказания: тиреотоксикоз, сахарный диабет, кахексия, надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), стенокардия.

Левотироксин натрий является синтетическим аналогом тироксина (Т4). Действует несколько слабее и медленнее, чем лиотиронин — лечебный эф­фект наступает через 3—4 сут и достигает максимума через 10-15 сут.

Комбинированный препарат, содержащий 40 мкг левотироксина и 10 мкг лиотиронина, называется тиреотом.

Тиреоидин – препарат, получаемый из высушенных и обезжиренных щи­товидных желез убойного скота. Препарат содержит левовращающие изомеры обо­их тиреоидных гормонов — тироксина и трийодтиронина. Препарат действует аналогично лиотиронину (см. стр. 404), но несколько (в 3—5 раз) слабее влияет на обмен веществ. Показания, побочные эффекты и противопоказания сходны с та­ковыми для лиотиронина.

Калия йодид (Йодид) — препарат неорганического нерадиоактивного йода. Действие препарата неодинаково в зависимости от применяемых доз и содержа­ния йода в организме. При недостатке йода препарат возмещает его дефицит в организме и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это свой­ство препарата может быть использовано при гипотиреозе. При нормальном со­держании йода в организме препарат создает его избыток и, по принципу обрат­ной отрицательной связи, угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом. Это свойство препарата может быть использовано для профилактики эндемического зоба. Кро­ме того, калия йодид, накапливаясь в щитовидной железе, защищает ее от дей­ствия радиации, препятствуя накоплению в ней радиоактивного йода. В качестве индивидуального препарата калия йодид используется главным образом для про­филактики развития зоба при недостаточности йода (100-200 мкг в сутки). При этом могут возникнуть побочные эффекты в виде аллергических реакций, тахи­кардии и бессонницы.

Для лечения гипотиреоза калия йодид обычно используется в комбинации с пре­паратами тиреоидных гормонов. Комбинированный препарат, содержащий 100 мкг левотироксина натрия и 130,8 мкг калия йодида, называется йодтирокс. Комбинированный препарат, содержащий 70 мкг левотироксина натрия, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг калия йодида (115 мкг йода), называется тиреокомб.

Средства, применяемые при гипертиреозе

Лечение гипертиреоза осуществляется хирургическими, фармакотерапевтическими методами и их комбинацией.

Фармакотерапевтическая коррекция осуществляется так называемыми «антитиреоидными» препаратами. Они могут быть представлены следующими группами:

  1. Препараты, разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы.
  2. Препараты, нарушающие захват йода железой.
  3. Препараты, угнетающие синтез тиреоидных гормонов.
  4. Препараты, угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом.

Препараты радиоактивного йода (1311) широко используются за рубежом, счи­таясь антитиреоидными средствами «первого ряда». Радиоактивный йод захва­тывается щитовидной железой и включается в тироглобулин (как и нерадиоак­тивный йод). Изотоп излучает у-лучи и б-частицы. При этом б-частицы оказывают цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов. Период полураспада радиоактивного изотопа йода 8 сут, при этом излучение регистрируется около 2 мес. После однократного применения антитиреоидное действие радиоактивного йода сохраняется 1-2 мес.

Калия перхлорат тормозит способность щитовидной железы захваты­вать и накапливать йод. Применяется внутрь, как правило, при легких и средних

формах токсического зоба. Курс лечения в среднем 12 мес. Препарат вызывает серьезные побочные эффекты: угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия), гепатотоксическое действие, струмогенный эффект (развитие зоба по принципу обратной отрицательной связи).

Тиамазол (Мерказолил, Метизол, Тирозол), блокируя пероксидазу, угнета­ет йодирование тирозина, в связи с чем уменьшается синтез трийодтиронина и тетрайодтиронина (тироксина). Применяется внутрь обычно при диффузном ток­сическом зобе. В терапевтических дозах хорошо переносим. Возможные побоч­ные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, увеличение размеров щитовидной железы (по принципу обратной отрицательной связи).

Угнетают продукцию ТТГ аденогипофизом препараты неорганического нера­диоактивного йода (см. выше), в связи, с чем могут использоваться для профи­лактики струмогенного действия калия перхлората и тиамазола.

 

Zdravcity RU
А Вам помог наш сайт? Мы будем рады если Вы оставите несколько хороших слов о нас.
Zdravcity RU
Категории
Рекомендации
Помощь проекту
Интересное
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru