Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

31.1. Гормональные средства белково-пептидной структуры

• Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза
• Препараты гормонов эпифиза
• Препарат гормона паращитовидных желез. Препараты гормона С-клеток щитовидной железы (кальцитонин)
• Препараты гормонов щитовидной железы (тиреоидные гормоны). Антитиреоидные средства
• Препараты гормонов поджелудочной железы. Синтетические противодиабетические средства

31.2 Гормональные средства стероидной структуры

• Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетических заменителей и антагонистов
• Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
  • Препараты женских половых гормонов
    • Эстрогенные и антиэстрогенные препараты
    • Гестагенные и антигестагенные препараты
    • Противозачаточные (контрацептивные) средства
  • Препараты мужских половых гормонов (андрогены) и антиандрогенные средства
  • Анаболические стероиды

Глава 31. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ, ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ И АНТАГОНИСТОВ

Гормоны играют ключевую роль в процессах обмена веществ. Термин «гормон» предложен Bayliss и Starling для обозначения секрета так называемых эндокрин­ных желез (желез внутренней секреции). Железы внутренней секреции не имеют выводных протоков и выделяют (инкретируют) гормоны непосредственно в сис­темный кровоток. Достигая с током крови тканей-мишеней, гормоны оказывают стимулирующее влияние на специфические рецепторы, в результате чего в тка­нях-мишенях происходят те или иные метаболические изменения. Система эн­докринных желез представлена периферическими железами (щитовидная, паращитовидная, яичники, тестикулы, корковое вещество надпочечников, б-клетки островкового аппарата поджелудочной железы), гипофизом и гипоталамусом, причем гипоталамус и передняя доля гипофиза регулируют функционирование (пролиферацию и инкрецию) большинства периферических эндокринных желез. Схематично это выглядит следующим образом: гипоталамус продуцирует рилизинг-гормон (рилизинг-фактор, либерин), стимулирующий функцию соответству­ющих трофных клеток передней доли гипофиза (аденогипофиза), которые, в свою очередь, продуцируют соответствующий тропный гормон. Тропный гормон пе­редней доли гипофиза выделяется в кровь и достигает соответствующей перифе­рической железы, стимулируя ее инкреторную активность. Гормоны перифери­ческой железы, в свою очередь, выделяются в системный кровоток, достигают тканей-мишеней и, стимулируя специфические рецепторы, вызывают соответ­ствующие изменения в них. Кроме того, гормоны периферических желез, стиму­лируя специфические рецепторы гипоталамуса и гипофиза, тормозят продукцию соответствующих рилизинг-гормонов гипоталамуса и тропных гормонов адено­гипофиза. Такой способ регуляции называется «обратной отрицательной связью» и имеет существенное значение в функционировании эндокринной системы. С целью коррекции эндокринных расстройств применяют препараты естественных гормонов, их синтетические аналоги, заменители (вещества с гормоноподобным действием), антагонисты гормонов (блокаторы специфических рецепторов гор­монов, антигормоны). Общие принципы применения указанных групп средств следующие.

• Заместительная терапия — введение извне препарата гормона при недоста­точной его продукции в организме (инсулинотерапия при сахарном диабете, под­держивающие дозы глюкокортикоидов при индуцированной атрофии коры над­почечников).
• Стимуляция функции периферических желез — применение препаратов троп­ных гормонов передней доли гипофиза (кортикотропин при атрофии коры над­почечников); применение блокаторов специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы, что приводит к активации выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза (кломифен при ановуляторном бесплодии).
• Подавление функции периферических желез — угнетение синтеза гормона в самой железе (тиамазол при гипертиреозе); стимуляция специфических рецепто­ров гипоталамо-гипофизарной системы, что приводит к угнетению выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза (комбинированные противозачаточные средства для приема внутрь, даназол). В соответствии с химической структурой различают три группы гормонов:

1. производные аминокислот — гормоны щитовидной железы;
2. гормоны белкового и пептидного строения — гормоны гипоталамуса, гипо­физа, поджелудочной железы, паращитовидных желез, кальцитонин;
3. гормоны стероидной структуры — гормоны коры надпочечников, половые гормоны.

Аналогичным образом классифицируются препараты указанных гормонов.

Первичной «мишенью» для действия гормонов являются специфические ре­цепторы. Локализация рецепторов для разных гормонов неодинакова. Так, ре­цепторы к гормонам пептидной структуры обычно находятся на наружной по­верхности клеточной мембраны, рецепторы к гормонам стероидной структуры обычно имеют внутриклеточную локализацию (молекула гормона связывается с ними после проникновения в цитоплазму клетки). Системы вторичного сопря­жения возбуждение—эффект изучены недостаточно. Для некоторых групп гор­монов показано активирующее воздействие на аденилатциклазу. К примеру, ме­ханизм действия тропных гормонов передней доли гипофиза можно представить следующим образом. Стимуляция специфических мембранных рецепторов при­водит к активации G-белков, это увеличивает активность аденилатциклазы, в результате чего в клетках желез-мишеней накапливается циклический аденозин-монофосфат. Накопление цАМФ активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, вследствие чего изменяется течение различных интрацеллюлярных процессов: движение ионов, синтез веществ (в том числе гормонов), проницаемость мемб­ран, секреция, пролиферация и пр. Аналогично действуют паратгормон, кальци­тонин, глюкагон, меланоцитстимулирующие гормоны. Трийодтиронин (в высо­ких дозах) также приводит к увеличению в клетках концентрации цАМФ, но не за счет активации аденилатциклазы, а за счет угнетения фосфодиэстеразы. Ина­че действуют глюкокортикостероиды. Эти гормоны легко преодолевают гистогематические барьеры, в том числе клеточные мембраны тканей-мишеней. Попадая в цитоплазму соответствующих тканей, они связываются с цитоплазматическими рецепторами. Рецепторы активируются, что проявляется в возникновении «активных центров», тропных к ДНК. Далее димер стероид-рецептор проникает в ядро и, связываясь с ДНК, регулирует транскрипцию, вызывая репрессию или индукцию определенных генов.

Более детальные аспекты механизмов действия гормонов постоянно изучают­ся и уточняются.

31.1. ГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА БЕЛКОВО-ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ

31.1.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза

Гипоталамус и гипофиз можно рассматривать как центральные звенья регуля­ции функционирования эндокринной системы. Гипофиз состоит из трех долей: передней, средней и задней. Передняя и средняя иногда объединяются термином «аденогипофиз», а задняя обозначается как «нейрогипофиз». Передняя доля ги­пофиза содержит железистые (так называемые «трофные») клетки, продуцирую­щие «тропные» гормоны, которые регулируют функции периферических эндокринных желез или непосредственно периферических тканей. Продукция трой­ных гормонов контролируется гипоталамусом, вырабатывающим рилизинг-гормоны (факторы), а в ряде случаев — угнетающие гормоны (факторы). Инкретор­ная активность гипоталамуса и передней доли гипофиза регулируется по принципу обратной связи: снижение в системном кровотоке концентрации гормонов пери­ферических желез стимулирует секрецию рилизинг-гормонов и тропных гормо­нов (et vice versa).

31.1.1.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза

Серморелин — синтетический аналог эндогенного рилизинг-фактора гор­мона роста человека. Имеет полипептидную структуру (40—44 аминокислотных остатков). Стимулирует продукцию и секрецию гормона роста соматотрофными клетками передней доли гипофиза.

Показания к применению — в диагностических целях, при подозрении на не­достаточность гормона роста у малорослых детей. Вводится внутривенно с пред­варительным (за 15 и 1 мин до введения) и последующим (через 15, 30, 45, 60 и 9Ю мин после введения) забором венозной крови для определения концентрации гормона роста. Если в диагностических пробах уровень гормона роста составляет 7 нг/мл и менее, причиной низкорослости можно считать недостаточность гор­мона роста. Кроме внутривенного возможны подкожный и интраназальный спо­собы введения.

_rv Побочные эффекты редки. Могут быть ощущение жара и чувство прилива кро­ви к голове. Возможна болезненность на месте инъекции. •

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, беременность, период грудного вскармливания.

Протирелин (Рифатироин) — синтетический аналог тиротропин-рилизинг-гормона. Имеет трипептидную структуру (5-оксо-Ь-пролил-Ь-гистидил-Ь-про-линамид). Стимулирует продукцию и секрецию тиреотропного гормона и про-лактина передней долей гипофиза. Пик стимулированной концентрации ТТГ отмечается (после внутривенного введения) через 20-30 мин и возвращается к исходному уровню через 2—3 ч.

Показания к применению: дифференциальная диагностика дисфункций щи­товидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз), гипертиреоз. Вывод о характере поражения делается на основании изменения уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы в плазме крови до и через 30 мин после внутривен­ного введения протирелина.

Побочные эффекты: головная боль, колебания артериального давления, тре­вожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покрас­нение и болезненность на месте инъекции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, предрасположенность к бронхообструктивному синдрому.

Соматостатин (Стиламин) — синтетический циклический тетрадекапептидный аналог соматостатина. Естественный соматостатин может продуциро­ваться в гипоталамусе и оказывать гормональное действие, угнетая продукцию гормона роста передней долей гипофиза. Кроме того, соматостатин может синтезироваться D-клетками в периферических тканях (слизистая оболочка же­лудка, поджелудочная железа и др.), где выполняет функции паракринного инги­битора секреции. Труднообъяснимым, но ценным свойством соматостатина является его способность значительно снижать кровоток в чревных артериях и уменьшать объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного артериального давления. Последнее свойство и определя­ет основную сферу применения этого препарата в клинической практике — для остановки кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода (а также — для профилактики послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желч­ных протоков). Использование соматостатина по другим показаниям лимитиро­вано короткой продолжительностью действия этого препарата (t_1/2 от 2—3 до 3-6 мин по разным данным). Невысокая продолжительность действия обусловлена тем, что препарат легко деградирует под действием эндопептидаз и аминопептидаз плазмы крови. Применяется внутривенно капельно. Может вызвать голово­кружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту.

Октреотид (Сандостатин) — синтетический октапептидный аналог сома­тостатина. В отличие от соматостатина, действующего непродолжительно, окт­реотид имеет t_1/2 около 100 мин и действует продолжительно, в среднем около 12ч. Вводится парентерально (внутривенно и подкожно). Основные свойства октреотида соответствуют таковым у соматостатина, а значительно большая продолжи­тельность действия позволяют расширить сферу применения этого препаратам

Показания к применению: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиметиков и невозможности хирургического лечения; язвенная болезнь, гастриномы, глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи со способ­ностью октреотида подавлять экскреторную активность железистой ткани). При­меняется также для остановки и профилактики кровотечений из варикознорасширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностью снижать кровоток в чревных артериях).

Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рво­та, понос, нарушение функции печени, при длительном использовании может вызвать образование и рост желчных камней.

Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, беременность, пери­од грудного вскармливания.

Аналогично, но еще более продолжительно действует ланреотид. Его t_1/2 составляет 2,7-7,7 сут. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10-14 сут.

Выделение некоторых тропных гормонов передней доли гипофиза может ре­гулировать дофамин. Гормоном (в строгом смысле слова) он не является, но иг­рает существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (пролактина), гормона роста (соматотропного гормона). Такое действие дофамина связано с его способностью стимулировать дофаминовые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе. Для коррекции эндокринных расстройств применя­ют не дофамин (он действует непродолжительно и не проникает через гематоэнцефалический барьер), а другие дофаминомиметические средства.

Бромокриптин — дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинаптические дофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина и гор­мона роста (кроме того, обладает противопаркинсонической активностью).

Показания к применению: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея, а также для прекращения физиологической лактации.

Побочные эффекты: тошнота и рвота (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов триггер-зоны рвотного центра), психотические реакции — бред, галлюцинации (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов коры больших полушарий), дискинезии (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов эк­страпирамидной системы), нарушения периферического кровообращения — ортостатическая гипотензия, спазм периферических артерий и связанные с ним су­дороги икроножных мышц, сухость во рту, запоры.

Противопоказания: тяжелые формы артериальных гипертензий, окклюзионные заболевания сосудов, хорея Гентингтона.

Аналогично бромокриптину действует дофаминомиметическое средство к а -берголин (Достинекс). Этот препарат отличается от бромокриптина тем, что является селективным агонистом Д₂-рецепторов и, таким образом, в терапевти­ческих дозах угнетает только инкреторную активность лактотрофных клеток пе­редней доли гипофиза. При увеличении дозы могут проявляться другие эффекты стимуляции центральных Д₂-рецепторов. Продолжительность гипопрол актинемического действия каберголина выше, чем у бромокриптина и составляет 7-28 дней. Применяется по тем же показаниям, что и бромокриптин.

Гонадорелин и другие препараты гонадотропин-рилизинг-гормона пред­ставляют собой синтетические полипептидные аналоги естественного ГТ-РГ. Они стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотрофных клеток пере­дней доли гипофиза, в результате чего в них накапливаются диацилглицерол и инозитолфосфат, что приводит к увеличению продукции и выделения этими клет­ками гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующе-го). Это, в свою очередь, приводит к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Однако такое дей­ствие проявляется при однократном или прерывистом («пульсирующем») введе­нии препарата. Если же в течение длительного времени в плазме крови поддер­живается постоянная концентрация препарата, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим, что связано с десенситизацией гипофизарных рецеп­торов к ГТ-РГ. Примерно к 14-му дню от начала применения препарата снижает­ся продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза, что приводит к уменьшению в периферической крови концентрации половых гормонов до посткастрационного (постменопаузного) уровня. Это, в свою очередь, тормозит пролиферацию гормонально-зависимых тканей. Обеспечить постоянную концентрацию пре­парата в плазме крови позволяют специальные системы доставки лекарствен­ных веществ:

бусерелин (Бусерелина ацетат) выпускается в виде капель в нос (t_1/2 3 ч) и в виде имплантанта (Супрефакт-депо), биотрансформирующегося более 2 мес;

трипторелин (Декапептил депо) выпускается в виде микрокапсул для при­готовления суспензии для инъекций (t_1/2 7,6 ч);

госерелин (Золадекс) в капсуле-депо для подкожного введения (t_1/2 2—4 ч).

Имплантант (Супрефакт-депо) вводят под кожу живота один раз в 2 мес, кап­сулу-депо (Золадекс) вводят под кожу живота один раз в 28 сут, суспензию мик­рокапсул (Декапептил-депо) вводят подкожно или внутримышечно один раз в 28 сут. Капли в нос применяют 3 раза в сутки с интервалом 6—8 ч.

Показания к применению: эндометриоз, миома матки, бесплодие (при прове­дении программы экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной железы.

Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, неста­бильность АД.

Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Подавить продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гор­монов гипофиза можно действуя на обратную отрицательную связь. Инкреция указанных гормонов снижается при стимуляции эстрогеновых и гестагеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью применяется пре­парат даназол (Дановал, Данол).

Дан аз о л (Дановал, Данол) — синтетический препарат стероидной структу­ры, производное 17а-этинил-тестостерона. По фармакологическим свойствам яв­ляется частичным агонистом гестагеновых (а также андрогеновых и кортикостероидных) рецепторов. Собственно гестагеновая активность низкая, в связи с чем этот препарат не вызывает периферических гестагеновых эффектов. В то же вре­мя, проникая через гематоэнцефалический барьер, он стимулирует гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, в связи с чем подавляет инкрецию ГТ-РГ и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (ФСГ и ЛГ). Это, в свою оче­редь, приводит к подавлению выделения половых гормонов и снижению проли­ферации гормонозависимых тканей. Применяется внутрь (t_1/2 1,5 ч).

Показания к применению: эндометриоз и обусловленное им бесплодие, пер­вичная меноррагия, макромастия, гинекомастия, мастопатия, предупреждение обострений при наследственном ангионевротическом отеке.

Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушение функций пе­чени, нервозность, приливы, головокружения, головная боль.

Противопоказания: порфирия, беременность, период грудного вскармливания.

Активировать продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза можно путем блокады эстрогеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью используют антиэстрогенные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер.

Кломифен (Клостильбегит, Кломид) — синтетическое антиэстрогенное средство. Блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной сис­теме и периферических тканях. В связи с этим в малых дозах оказывает стимули­рующее влияние на инкрецию гонадотропинов, в высоких — антиэстрогенное действие на яичники. Применяется внутрь (t_]/2 5—7 дней).

Показания к применению: ановуляторное бесплодие (для стимуляции овуля­ции), аменорея, олигоспермия и задержка полового развития улиц мужского пола.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, расстройства зрения и менструально-овариального цикла.

Противопоказания: киста яичника, опухоль гипофиза, беременность, тяжелая печеночная недостаточность, гиперчувствительность к препарату.

Препараты гормонов передней доли гипофиза

Препараты гонадотропных гормонов гипофиза представлены:

1) препаратами естественных человеческих гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ);

2) рекомбинантными препаратами с фолликулостимулирующей активностью.
К первой из указанных групп относятся препараты гонадотропинов, получае­
мые из мочи беременных женщин или женщин в постменопаузном периоде.

Гонадотропин хорионический (Прегнил, Профази, Хорагон). Дей­ствующее начало (естественный человеческий хорионический гонадотропин) получают из мочи беременных женщин. Он способствует овуляции, стимулирует образование и выделение прогестерона и эстрогенов. У мужчин стимулирует раз­витие интерстициальных клеток Лейдига и выделение тестостерона.

Показания к применению: у женщин — ановуляторное бесплодие, привычное невынашивание беременности, угрожающий самопроизвольный выкидыш; у муж­чин — азооспермия, гипогонадизм гипоталамо-гипофизарного происхождения.

Побочные эффекты: головные боли, раздражительность, депрессия, кожные высыпания, у мужчин — задержка жидкости в организме.

Противопоказания: опухоль гипофиза, гормонозависимые злокачественные опухоли.

Гонадотропин менопаузный (Меногон, Хумегон) получают из мочи женщин в постменопаузном периоде. Препарат содержит равные количества (по 75 ME) естественного человеческого гипофизарного ФСГ и ЛГ. У женщин препа­рат индуцирует созревание фолликула, у мужчин индуцирует сперматогенез.

Показания к применению: у женщин — ановуляторное бесплодие, у мужчин — нарушения сперматогенеза.

Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников у женщин (диском­форт внизу живота), кисты яичников.

Противопоказания: опухоли гипофиза, яичников, яичек.

Фоллитропин-бета (Пурегон) рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Повышает уровень половых гормонов в крови. У женщин стимулирует созревание фолликулов в яичниках (действуя активнее, чем гона­дотропин менопаузный) и пролиферацию эндометрия.

Показания к применению: ановуляторное бесплодие, индукция суперовуля­ции.

Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников, кисты яичников, многоплодная беременность, внематочная беременность.

Противопоказания: опухоли яичников, матки, молочных желез, гипофиза, пбликистоз яичников, доброкачественные опухоли матки.

Кортикотропин — препарат естественного АКТГ, получаемый из гипо­физа крупного рогатого скота. Полипептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Стимулируя специфические рецепторы в коре надпочечников, усили­вает продукцию глюкокортикостероидов. Вводится парентерально (чаще внут­римышечно), продолжительность действия 6—8 ч. Применяется при вторичной медикаментозной атрофии коры надпочечников (после длительного применения препаратов глюкокортикостероидов). Побочные эффекты связаны с усилением выделения ГКС и проявляются гипертензией, задержкой жидкости в организме, гипергликемией и катаболическим действием на белковый обмен. Кроме того, введение кортикотропина может приводить к усилению выработки антител. В связи с последним обстоятельством более предпочтительным является примене­ние синтетического аналога кортикотропина.

Тетракозактид (Синактен-депо) — синтетический полипептидный ана­лог АКТГ, состоящий из 24 аминокислотных остатков. Их последовательность повторяет N-концевую часть молекулы адренокортикотропного гормона и пол­ностью сохраняет все его свойства. В отличие от кортикотропина, тетракозактид действует более продолжительно (его можно применять 1 раз в сутки) и реже вызывает аллергические реакции. Показания к применению тетракозактида несколько шире, чем у кортикотропина. Его можно использовать не только для профилактики осложнений после длительного применения ГКС, но и в комп­лексной терапии коллагенозов, бронхиальной астмы, дерматозов и неспеци­фического язвенного колита. Лечение препаратами АКТГ проводится курса­ми, поскольку при длительном непрерывном введении возможно «истощение» надпочечников.

Противопоказания к применению обоих препаратов АКТГ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сердечная недостаточность, тяжелые фор­мы гипертонической болезни и сахарного диабета.

Соматропин (Сайзен, Хуматроп) — аналог человеческого гормона роста, полученный генно-инженерным способом. Содержит ту же последовательность аминокислот, что и естественный соматотропин. Действуя на периферические тка­ни, стимулирует образование «соматомединов» — инсулиноподобных факторов роста. При этом инсулиноподобный фактор роста (ИПФР-1), образующийся в печени, считается основополагающим фактором анаболического действия гор­мона роста. Выделяясь из печени, инсулиноподобный фактор роста стимулирует специфические рецепторы в периферических тканях. Это приводит: 1) к актива­ции митогенактивной протеинкиназы и усилению тканевого роста; 2) к актива­ции некоторых видов промежуточного обмена.

В результате такого действия усиливается синтез белка, увеличивается рост костной и мышечной ткани, уменьшается выделение с мочой азотистых продук­тов, задерживается фосфор, кальций и натрий.

Показания к применению: карликовый рост (синдром Тернера).

Побочные эффекты: отеки, слабость, головная боль, гипергликемия.

Противопоказания: злокачественные новообразования.

Препараты тиреотропного гормона (тиротропин) и лактотропного гормона (лактин) широкого применения в медицинской практике не нашли.

Препараты задней доли гипофиза

Задняя доля гипофиза, называемая нейрогипофизом, состоит в основном из окончаний нейронов, тела которых залегают в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Аксоны этих нейронов спускаются через ножку гипофиза в его заднюю долю (образуя гипоталамо-гипофизарный тракт) и закан­чиваются сильно утолщенными терминалями, тесно контактирующими с ка­пиллярами, в просвет которых и выделяют два основных гормона: окситоцин и вазопрессин.

Окситоцин — синтетический октапептидный аналог эндогенного окситоцина. Состоит из пентапептидного цикла (цикл замкнут дисульфидным мости­ком между двумя группами цистеина) и боковой цепи из трех аминокислотных остатков. Препарат стимулирует специфические рецепторы матки, в связи с чем повышает тонус и сократительную активность миометрия. Плотность рецепто­ров в миометрии увеличивается с увеличением срока беременности и соответ­ственно этому возрастает утеротонизирующее действие препарата, достигая мак­симума непосредственно перед родами, в период родов и сразу после родов. Действуя на миоэпителиальные клетки молочных желез, окситоцин усиливает сокращение гладкомышечных элементов альвеол, что приводит к облегчению выделения молока. Кроме того, окситоцин обладает слабым вазопрессиноподобным антидиуретическим действием (см. ниже). Препарат вводят внутримышеч­но или внутривенно, t 3-5 мин.

Показания к применению: для стимуляции родов (поскольку окситоцин не расслабляет шейку матки, применять его можно либо при полном раскрытии шейки, либо в комбинации с препаратами, снижающими тонус шейки матки); для остановки послеродовых кровотечений, связанных с атонией матки и ее не­достаточной инволюцией; для облегчения отделения грудного молока в раннем послеродовом периоде.

Побочные эффекты: тахикардия, гипотензия, возможна задержка воды в орга­низме (при длительной инфузии).

Противопоказания: преждевременные роды, несоответствие головки плода размерам таза роженицы, повышение АД.

Демокситоцин (Сандопарт) — синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином в положении 1. От окситоцина отличается устойчиво­стью к пептидазам, в связи с чем может применяться трансбуккально и внутрь. t_I/2 3-5 мин. В отличие от окситоцина не обладает вазопрессиноподобным дей­ствием, что позволяет применять его при гипертензии. Показания и противопо­казания сходны с таковыми у окситоцина.

Десмопрессин (Адиуретин СД) — синтетический пептидный аналог вазопрессина. Действие препарата связано со стимуляцией специфических рецеп­торов. V₂-рецепторы находятся в дистальной части нефрона. Они связаны с аденилатциклазой и при их стимуляции в клетках эпителия происходит активация синтеза «водных пор», а также увеличивается встраивание «водных пор» в люминальные мембраны эпителиоцитов. В результате усиливается реабсорбция воды и проявляется антидиуретическое действие вазопрессина. V1-рецепторы находят­ся в артериальных сосудах. Они связаны с фосфолипазой-С. При их стимуляции в ангиомиоцитах накапливается 1Р₃ (инозитолтрифосфат) и увеличивается содер­жание Са²⁺, что приводит к повышению тонуса сосудов и артериального давле­ния. Кроме того, препарат увеличивает агрегацию тромбоцитов и повышает ак­тивность VIII фактора свертываемости крови (стимуляция соответственно V1- и V₂-рецепторов). Антидиуретический эффект развивается при парентеральном применении (подкожном, внутривенном, внутримышечном, закапывании в нос) и продолжается 8-20 ч, несмотря на то, что t составляет лишь 75 мин.

Показания к применению: несахарный диабет, острая полиурия (закапывание в нос), гемофилия А и болезнь Виллебранда (внутривенно).

Побочные эффекты: гипертензия, головная боль, тошнота, боли в животе, свя­занные со спазмом кишечника.

Противопоказания: задержка жидкости в организме, анурия, недостаточность кровообращения, нуждающаяся в терапии диуретиками.

Несмотря на производство синтетических препаратов гормонов задней доли гипофиза, до сих пор не утеряли значение препараты, получаемые из естествен­ного сырья.

Препарат лиофилизированного порошка задней доли гипофиза, содержащий вазопрессин, называется адиурекрин. Выпускается в виде капель в нос, при­меняется при несахарном мочеизнурении и ночном недержании мочи. Эффект наступает через 15—20 мин после закапывания и сохраняется до 6 ч. Разовая доза 2-3 капли (4-6 ЕД), суточная доза не должна превышать 10 капель (20 ЕД).

Препараты, получаемые из задней доли гипофиза убойного скота (крупного рогатого и свиней) и содержащие окситоцин и вазопрессин, называются гифjтоцин и питуитрин. Гифотоцин отличается от питуитрина большей степе­нью очистки и меньшим содержанием вазопрессина. Применяют как средства, стимулирующие миометрий (для стимуляции родов, ускорения инволюции мат­ки и остановки кровотечений послеродового периода).

Препараты средней доли гипофиза

Средняя доля гипофиза находится под контролем гипоталамических факто­ров и продуцирует меланоцитстимулирующие гормоны, стимулирующие пигмен­тные клетки сетчатки.

Интермедии — препарат естественного меланофорного гормона, получае­мый из гипофиза рогатого скота и свиней. Выпускается в виде порошка во фла­конах для приготовления раствора для закапывания в конъюнктивальный мешок. Применяют при гемералопии, дегенеративных изменениях сетчатки, пигментном

ретините в виде 5% раствора (по 3 капли в конъюнктивальный мешок каждого глаза). Продолжительность курса — несколько месяцев.

31.1.2. Препараты гормонов эпифиза

Эпифиз (шишковидная железа) играет ключевую роль в механизмах циркадианных (околосуточных) ритмов. Гормоном эпифиза является мелатонин. Он об­разуется в шишковидной железе из серотонина путем ацетилирования и О-метилирования. Инкреция мелатонина зависит от времени суток. Выделение гормона регулируется импульсацией от сетчатки. Афферентация поступает по адренергическим волокнам в супрасхиазматическое ядро гипоталамуса, которое, возбуж­даясь, подавляет инкрецию мелатонина при помощи нисходящих адренергических влияний. Таким образом, продукция и выделение мелатонина в светлое время суток снижается, а в темное увеличивается. Рецепторы к мелатонину сопряже­ны с G-белками. Максимальная концентрация их обнаруживается в централь­ной нервной системе, где они, вероятно, играют роль в регуляции временной адаптации.

Мелатонин (Мелаксен) — синтетический аналог естественного мелатони­на (1Ч-ацетил-5-метокситриптамин). Нормализует циркадные ритмы, ускоряет адаптацию к быстрой смене часовых поясов, нормализует психоэмоциональный статус при десинхронозах, регулирует нейроэндокринные функции, проявляет им­муностимулирующие и антиоксидантные свойства. Наиболее выраженным явля­ется снотворное действие при бессонницах, связанных со сменой часовых по­ясов. Это проявляется ускорением засыпания, уменьшением количества ночных пробуждений, возрастанием эффективности сна при одновременном увеличении количества и эмоциональной насыщенности сновидений. Не оказывает «после­действия» и нормализует самочувствие после утреннего пробуждения. Кроме того, препятствует развитию депрессий в ответ на сезонное укорочение светового дня, нормализуя настроение, эмоциональную и интеллектуальномнестическую сфе­ру. Применяется внутрь, за 30—40 мин до сна.

Показания к применению: в качестве снотворного средства, для нормализа­ции биологического ритма при смене часовых поясов.

Побочные эффекты: в первую неделю приема возможны отеки и сонливость по утрам.

Противопоказания: аутоиммунные заболевания, заболевания крови (лимфома, лейкемия), почечная недостаточность.

31.1.3. Препарат гормона паращитовидных желез
Препараты гормона С-клеток щитовидной железы (кальцитонин)

Паратгормон и кальцитонин регулируют обмен кальция, оказывая взаимно противоположное влияние на его концентрацию в плазме крови (паратгормон повышает, а кальцитонин снижает). Выделение обоих гормонов регулируется кон­центрацией ионов кальция в плазме крови.

Паращитовидные железы инкретируют паратгормон. Он представляет собой полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. На мембранах клеток паращитовидных желез имеется так называемый «кальциевый сенсор». В связи с этим уровень инкреции паратгормона усиливается при снижении концентрации ионизированного кальция в плазме крови. Выделяющийся паратгормон: 1) стимулирует активность остеокластов, что приводит к мобилизации кальция из «ко­стных депо», 2) снижает выведение кальция почками и 3) увеличивает всасыва­ние кальция из кишечника. В результате концентрация ионизированного каль­ция в плазме крови возрастает. Указанные эффекты паратгормон оказывает и сам по себе и за счет накопления в организме кальцитриола (концентрация кото­рого увеличивается под действием паратгормона). Кроме того, паратгормон усиливает выведение фосфатов, что приводит к уменьшению их концентрации в плазме крови.

Паратиреоидин — препарат естественного паратгормона, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Применяется внутримышеч­но или подкожно при спазмофилии и синдроме тетании, связанном с недоста­точностью паращитовидных желез. Действие препарата начинается через 4 ч и продолжается около суток. В связи с длительным латентным периодом, при тета­нии введению паратиреоидина должно предшествовать применение препаратов кальция. При длительном применении паратиреоидина возможно формирова­ние толерантности (привыкания), в связи с чем применение препарата следует прекращать сразу после устранения гипокальциемии. После отмены паратирео­идина назначают препараты витамина D и диету, богатую кальцием и бедную фосфором.

Кальцитонин продуцируется С-клетками фолликулов щитовидной железы. Он представляет собой полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков. Его инкреция усиливается при повышении кальция в плазме крови. Выделяясь, па­ратгормон снижает резорбцию кальция из костной ткани и реабсорбцию каль­ция (и фосфатов) в проксимальных извитых канальцах нефрона, что приводит к понижению концентрации ионов кальция в плазме крови. Терапевтически ценной является не столько способность гормона вызывать гипокальциемию, сколько способность подавлять декальцификацию костей. Паратгормон стиму­лирует специфические рецепторы остеокластов и снижает их активность. Таким образом, он препятствует развитию и прогрессированию остеопороза и дру­гих заболеваний, связанных с деструкцией костной ткани. Кроме того, отмечает­ся выраженное болеутоляющее действие, что, вероятно, связано с центральным действием кальцитонина. В медицинской практике применяются препараты естественного кальцитонина, получаемые из разного сырья, а также синтетичес­кие аналоги.

Кальцитрин — препарат кальцитонина из щитовидных желез свиней, вво­дят внутримышечно и подкожно.

Показания к применению: остеопороз, костная болезнь Педжета (деформиру­ющий остит), замедление срастания костей после переломов, боли в костях, свя­занные с остеолизом.

Побочные эффекты: приливы, головокружения, повышение АД.

Противопоказания: гипокальциемия, не следует назначать детям до 6 лет ввиду отсутствия опыта применения.

Миакальцик — препарат синтетического кальцитонина лосося. По срав­нению с кальцитонином млекопитающих, обладает более выраженным аффини­тетом к рецепторам. В связи с этим оказывает более выраженное и продолжи­тельное действие. Препарат выпускается в дозированном назальном аэрозоле, содержащем 14 доз (200 ME каждая). Эффект развивается в течение часа от мо­мента ингаляции. Т_1/216-43 мин. Суточная доза (200 — 400 ME) может быть вве­дена одномоментно. Показания к применению, побочные эффекты и противо­показания такие же, как у кальцитрина.

31.1.4. Препараты гормонов щитовидной железы (тиреоидные гормоны). Антитиреоидные средства

Щитовидная железа принимает активное участие в обмене веществ и росте организма. К гормонам, выделяемым щитовидной железой, относятся тироксин, трийодтиронин и кальцитонин (см. выше). В дальнейшем термином «тиреоид­ные гормоны» будут обозначаться тироксин и трийодтиронин. Оба гормона пред­ставляют собой йодированные формы тирозина. Функциональным элементом щитовидной железы является фолликул, — полость, образованная единственным слоем эпителиальных клеток и заполненная коллоидом, содержащим тироглобу­лин. Тироглобулин представляет собой крупный гликопротеин, каждая молекула которого содержит около 115 остатков тирозина. Фолликулы окружены сетью капилляров, кровоток в которых интенсивнее, чем в других тканях. Йод захваты­вается эпителиальными клетками фолликулов из капиллярной сети. Этот про­цесс идет активным транспортом через базальную мембрану с последующим трансцитозом к люминальной мембране. В области люминальной (апикальной) мембраны йод окисляется при помощи фермента тиропероксидазы и выходит в просвет фолликула, где происходит йодирование тирозиновых остатков тироглобулина. Вначале тирозин йодируется в 3-м положении, образуя монойодтирозин. Затем некоторые молекулы монойодтирозина вторично йодируются в 5-м поло­жении и образуют дийодтирозин. Затем йодированные молекулы тирозина со­единяются в димеры, причем соединение дийодтирозина с монойодтирозином приводит к образованию трийодтиронина (Т₃), а соединение двух молекул ди­йодтирозина приводит к образованию тироксина (тетрайодтиронина, Т₄). Т₃и Т₄ являются окончательными гормонами щитовидной железы. В соединении с мо­лекулами тироглобулина они подвергаются эндоцитозу люминальными мембра­нами клеток эпителия фолликулов. В цитоплазме молекулы тироглобулина под­вергаются лизосомальной деградации, а Т₃ и Т₄ выделяются через базальные мембраны эпителиальных клеток в капиллярную сеть, окружающую фолликул.

Описанные процессы образования тиреоидных гормонов регулируются из гипоталамо-гипофизарной системы по цепочке ТТГ-РГ гипоталамуса, ТТГ пере­дней доли гипофиза, инкреция которых в свою очередь регулируется по принци­пу отрицательной обратной связи, причем Т₃ более активно подавляет образование ТТГ-РГ и ТТГ, чем Т₄.

Гормоны щитовидной железы играют основополагающую роль в регуляции обмена веществ, а также в регуляции процессов роста и развития.

Влияние тиреоидных гормонов на обмен веществ проявляется активацией практически всех видов субстратного обмена (углеводного, жирового и белково­го). При этом действие Т₃ и Т₄ может осуществляться разными механизмами: 1) путем прямой стимуляции некоторых ферментов углеводного обмена; 2) через посредство других гормонов: инсулина, глюкагона, глюкокортикоидов; 3) через посредство катехоламинов. В целом действие тиреоидных гормонов проявляется усилением основного обмена и повышением потребности тканей в кислороде, повышением температуры тела (особенно в ответ на охлаждение), усилением ра­боты сердца (повышение силы, частоты сердечных сокращений, увеличение сер­дечного выброса). Тканями-мишенями для тиреоидных гормонов являются серд­це, почки, печень и двигательные мышцы. Половые железы, мозг и селезенка не чувствительны к тиреоидным гормонам.

Особого внимания заслуживает стимулирующее действие тиреоидных гормо­нов на рост и развитие. Частично это связано с прямым влиянием Т₃ и Т₄ на ткани. Частично — с их способностью усиливать выделение и эффекты гормона рос­та. Кроме того, тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность тканей к паратгормону и кальцитонину, что способствует нормальному формированию ске­лета, развитию и нормализации функций мышечной и нервной ткани.

Механизм действия тиреоидных гормонов связан с их способностью стимули­ровать специфические рецепторы, находящиеся внутри клеток. После входа в цитоплазму тироксин превращается в трийодтиронин (и, следовательно, может рассматриваться как предшественник). Стимуляция специфических рецепторов приводит к активации транскрипции матричной РНК и, следовательно, к усиле­нию синтеза белка. Трийодтиронин в 3 — 5 раз активнее тироксина.

Нарушения функции щитовидной железы могут проявляться ее гипофункци­ей (гипотиреоз) и гиперфункцией (гипертиреоз, тиреотоксикоз).

Гипофункция щитовидной железы проявляется у взрослых микседемой, у де­тей — кретинизмом. Гиперфункция — базедовой болезнью.

Увеличение размеров щитовидной железы можно обозначить как «зоб» (стру­ма). Зоб может продуцировать излишние количества тиреоидных гормонов (диф­фузный токсический зоб, узловой токсический зоб), тогда он протекает с клини­ческими признаками гипертиреоза. Кроме того, нередки случаи зоба, не сопровождающегося явлениями гипертиреоза. Это так называемый простой, нетоксический зоб. Наиболее частой причиной развития такого зоба является де­фицит йода в продуктах питания и развивается он по механизму обратной отри­цательной связи. Недостаток йода в периферической крови приводит к усилению продукции ТТГ-РГ гипоталамусом и тиреотропного гормона гипофизом. ТТГ ока­зывает стимулирующее действие на ткань железы, приводя к ее гипертрофии. Продукция же гормонов щитовидной железой не усиливается по причине дефи­цита йода и снижения интенсивности йодирования предшественников.

Медикаментозная коррекция расстройств щитовидной железы производится следующими группами препаратов:

1. Средства, используемые при гипотиреозе (средства заместительной терапии,
препараты гормонов щитовидной железы).

2. Средства, используемые при гипертиреозе (антитиреоидные средства).
Средства, применяемые при гипотиреозе

При гипотиреозе применяют препараты гормонов щитовидной железы, пре­параты нерадиоактивного неорганического йода, комбинированные препараты гормонов щитовидной железы и неорганического нерадиоактивного йода.

Лиотиронин (Трийодтиронина гидрохлорид) — синтетический аналог естественного трийодтиронина (Т₃). Восполняет дефицит гормонов щитовидной железы при ее гипофункции. После приема внутрь всасывается на 95% в течение 4 ч. Латентный период 4—8 ч, t_]/2 2,5 сут, максимальный терапевтический эффект наступает через 2-3 сут.

Показания к применению: первичный гипотиреоз, микседема, кретинизм, эндемический и спорадический зоб, цереброгипофизарные заболевания с гипотиреоидизмом, гипотиреоидное ожирение, рак щитовидной железы, диагности­ка гипотиреоза.

Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, стенокардия, сердечная недоста­точность, раздражительность, головная боль, аллергические реакции, подавле­ние выделения ТТГ (по принципу обратной отрицательной связи).

Противопоказания: тиреотоксикоз, сахарный диабет, кахексия, надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), стенокардия.

Левотироксин натрий является синтетическим аналогом тироксина (Т₄). Действует несколько слабее и медленнее, чем лиотиронин — лечебный эф­фект наступает через 3—4 сут и достигает максимума через 10-15 сут.

Комбинированный препарат, содержащий 40 мкг левотироксина и 10 мкг лиотиронина, называется тиреотом.

Тиреоидин — препарат, получаемый из высушенных и обезжиренных щи­товидных желез убойного скота. Препарат содержит левовращающие изомеры обо­их тиреоидных гормонов — тироксина и трийодтиронина. Препарат действует аналогично лиотиронину (см. стр. 404), но несколько (в 3—5 раз) слабее влияет на обмен веществ. Показания, побочные эффекты и противопоказания сходны с та­ковыми для лиотиронина.

Калия йодид (Йодид) — препарат неорганического нерадиоактивного йода. Действие препарата неодинаково в зависимости от применяемых доз и содержа­ния йода в организме. При недостатке йода препарат возмещает его дефицит в организме и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это свой­ство препарата может быть использовано при гипотиреозе. При нормальном со­держании йода в организме препарат создает его избыток и, по принципу обрат­ной отрицательной связи, угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом. Это свойство препарата может быть использовано для профилактики эндемического зоба. Кро­ме того, калия йодид, накапливаясь в щитовидной железе, защищает ее от дей­ствия радиации, препятствуя накоплению в ней радиоактивного йода. В качестве индивидуального препарата калия йодид используется главным образом для про­филактики развития зоба при недостаточности йода (100-200 мкг в сутки). При этом могут возникнуть побочные эффекты в виде аллергических реакций, тахи­кардии и бессонницы.

Для лечения гипотиреоза калия йодид обычно используется в комбинации с пре­паратами тиреоидных гормонов. Комбинированный препарат, содержащий 100 мкг левотироксина натрия и 130,8 мкг калия йодида, называется йодтирокс. Комбинированный препарат, содержащий 70 мкг левотироксина натрия, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг калия йодида (115 мкг йода), называется тиреокомб.

Средства, применяемые при гипертиреозе

Лечение гипертиреоза осуществляется хирургическими, фармакотерапевтическими методами и их комбинацией.

Фармакотерапевтическая коррекция осуществляется так называемыми «антитиреоидными» препаратами. Они могут быть представлены следующими группами:

1. Препараты, разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы.
2. Препараты, нарушающие захват йода железой.
3. Препараты, угнетающие синтез тиреоидных гормонов.
4. Препараты, угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом.

Препараты радиоактивного йода (¹³¹1) широко используются за рубежом, счи­таясь антитиреоидными средствами «первого ряда». Радиоактивный йод захва­тывается щитовидной железой и включается в тироглобулин (как и нерадиоак­тивный йод). Изотоп излучает у-лучи и б-частицы. При этом б-частицы оказывают цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов. Период полураспада радиоактивного изотопа йода 8 сут, при этом излучение регистрируется около 2 мес. После однократного применения антитиреоидное действие радиоактивного йода сохраняется 1-2 мес.

Калия перхлорат тормозит способность щитовидной железы захваты­вать и накапливать йод. Применяется внутрь, как правило, при легких и средних

формах токсического зоба. Курс лечения в среднем 12 мес. Препарат вызывает серьезные побочные эффекты: угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия), гепатотоксическое действие, струмогенный эффект (развитие зоба по принципу обратной отрицательной связи).

Тиамазол (Мерказолил, Метизол, Тирозол), блокируя пероксидазу, угнета­ет йодирование тирозина, в связи с чем уменьшается синтез трийодтиронина и тетрайодтиронина (тироксина). Применяется внутрь обычно при диффузном ток­сическом зобе. В терапевтических дозах хорошо переносим. Возможные побоч­ные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, увеличение размеров щитовидной железы (по принципу обратной отрицательной связи).

Угнетают продукцию ТТГ аденогипофизом препараты неорганического нера­диоактивного йода (см. выше), в связи, с чем могут использоваться для профи­лактики струмогенного действия калия перхлората и тиамазола.