ПОДАГРА

Ревматические болезни. Учебное пособие Ребров А.П., Скрябина Е.Н., Александрова О.Л., Никитина Н.М. — 2008

Подагра — системное тофусное заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, характеризующееся повышением содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемией), отложением уратов в суставных и/или околосуставных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением.

Эпидемиология подагры

Распространенность подагрического артрита в популяции составляет 5—50 на 1000 мужчин и 1—9 на 1000 женщин.

О гиперурикемии можно говорить в тех случаях, когда концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 7 мг % (0,42 ммоль/л) у мужчин и более 6 мг% (0,36 ммоль/л) у женщин. Содержание мочевой кислоты в суточном количестве мочи в норме составляет 1,19-2,98 ммоль/л. Выявление гиперурикемии недостаточно для установления диагноза, так как только 10% лиц с гиперурикемией страдают подагрой.

Пик заболеваемости приходится на возраст: 40—50 лет у мужчин и старше 60 лет у женщин. Соотношение среди пациентов мужчин и женщин составляет 7:1.

Этиология подагры

Подагра возникает вследствие различных по происхождению нарушений метаболизма мочевой кислоты (синтеза и/или выведения), приводящих к стойкому повышению её уровня в крови – гиперурикемии.

Европейская лига по борьбе с ревматизмом рекомендует считать гиперурикемией уровень мочевой кислоты выше 360 мкмоль/л. Выделяют первичную и вторичную подагру.

• Первичная подагра — самостоятельное заболевание, обусловленное генетическими дефектами синтеза (в 10 % случаев) или выведения (в 90% случаев) мочевой кислоты.
• Вторичная подагра — симптом другого заболевания, сопровождающегося нарушением метаболизма мочевой кислоты. Наиболее частое развитие первичной подагры в зрелом возрасте, как правило, связано с усилением гиперурикемии за счет приобретаемых во взрослой жизни факторов.

Причины вторичной гиперурикемии и подагры:

1) увеличение образования уратов:

• избыточное потребление пищи, богатой пуринами, алкоголя, фруктозы;
• гематологические: миелопролиферативные и лимфопролиферативные синдромы, полицитемия;
• лекарственные средства: этанол, цитотоксические, витамин В_12;
• другие: ожирение, псориаз, гипертриглицеридемия.

2) снижение почечной экскреции уратов:

• лекарственные средства: циклоспорин, инсулин, тиазидные и петлевые диуретики, этамбутол, пиразинамид, аспирин (в низких дозах, леводопа, никотиновая кислота;
• алкоголь;
• почечные: гипертензия, поликистоз почек, ХПН любой этиологии;
• метаболические – эндокринные: ацидоз, кетоз, гипертиреоз, гипотиреоз, гиперпаратиреоз;
• другие: ожирение, саркоидоз, токсикоз беременных, дегидратация.

Патогенез подагры

Основные этапы патогенеза:

1. Стимуляция под влиянием уратных кристаллов синтеза провоспалительных медиаторов (циклооксигеназные и липоксигеназные метаболиты арахидоновой кислоты, фосфолипаза А2, ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО, ИЛ-6, анафилатоксины, кинины и др.) фагоцитами, синовиальными клетками и другими компонентами сус­тава.
2. Адгезия нейтрофилов к эндотелию и поступление нейтрофилов в полость суставов.
3. Поступление провоспалительных медиаторов в кровяное русло.
4. Развитие системных проявлений, характерных для острого подагрического артрита.

Хотя увеличение уровня мочевой кислоты является фактором риска подагры, у многих больных с выраженной гиперурикемией подагра не развивается. Причины, самоограничивающие развитие острого подагрического артрита, до конца неясны, но, вероятнее всего, свя­заны с синтезом «антивоспалительных» медиаторов (рецепторный антагонист ИЛ-1, трансформирующий фактор роста и др.).

Клиническое течение подагры

Основные клинические проявления подагры:

• рецидивирующие атаки острого артрита;
• накопление кристаллов уратов в тканях с образованием тофусов;
• нефролитиаз;
• подагрическая нефропатия.

В развитии подагры выделяют четыре стадии:

• острый подагрический артрит,
• межприступная («интервальная») по­дагра,
• хронический подагрический артрит,
• хроническая тофусная подагра.

ПОДАГРИЧЕСКИЙ АРТРИТ

Подагрический артрит – самое болезненное ревматическое поражение суставов. Обычно развивается через несколько лет бессимптомной гиперурикемии, в ночное время или в ранние утренние часы, сразу после подъема с постели.

Развитие острого подагрического артрита часто провоцируют:

• небольшая травма сустава, приводящая к внутрисуставному отеку. В состоянии покоя происходит ин­тенсивный отток жидкости из сустава, что приводит к быстрому локальному увеличению концентрации мочевой кислоты;
• прием алкоголя, особенно пива (оно содержит много гуанозина – предшественника мочевой кислоты), погрешности в диете;
• лечение некоторыми ЛС (тиазидные диуретики, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, аллопуринол);
• хирургические вмешательства;
• локальное воспаление (например, при остеоартрозе).

Приступ характеризуется быстрым нарастанием чрезвычайно интенсивных болей, как правило, в одном суставе, сочетающихся с припухлостью сустава и покраснением кожи. Интенсивные боли делают невозможными движения в воспаленном суставе, усилению болей способствует даже легкое прикосновение.

Длительность атаки варьирует от 1—2 (в легких случаях) до 7—10 дней.

У лиц пожилого возраста приступы про­текают менее остро, чем у молодых, нередко по типу олиго-полиартрита.

У мужчин преимущественно поражаются суставы стопы, особенно большого пальца (артрит большого пальца в 50% случаев является первым проявлением подагры; в целом развивается более чем у 80% пациентов).

У женщин в начале заболевания чаще развивается олиго-полиартрит (по-видимому, он связан с возрастными особенностями, поскольку у женщин подагра развива­ется в более пожилом возрасте), чаще поражаются суставы кистей.

Наряду с артритом у многих пациентов наблюдаются системные проявления (лихорадка и лейкоцитоз), симулирующие развитие инфекционной патологии.

Характерная особенность острого подагрического артрита — полное спонтанное выздоровление и отсутствие симптомов между приступами до развития хронического подагрического артрита. Наличие болей в суставах в этот период обычно связано с сопутствующими заболеваниями суставов, наиболее часто — с остеоартрозом.

Максимальная длительность периода острого подагрического артрита – 3 недели.

В том случае, если артрит сохраняется более 3 недель, но его продолжительность не превышает 12 недель, можно говорить о наличии у больного затяжного подагрического артрита.

Отсутствие купирования симптомов в течение периода, превышающего 12 недель, свидетельствует о формировании хронического подагрического артрита.

«ИНТЕРВАЛЬНАЯ» (МЕЖПРИСТУПНАЯ) ПОДАГРА И РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ ПОДАГРИЧЕСКИЙ АРТРИТ

В отсутствие лечения подагры наблюдается учащение атак, более затяжное их течение, вовлечение в процесс новых суставов (повторный приступ обычно развивается в течение первого года у 60%, двух лет — у 78% пациентов). Характерно сокращение продолжительности бессимптомного периода. Приступы становятся более тяжелыми, иногда имеют полиартикулярный мигрирующий характер, часто сочетаются с более выраженными системными проявлениями.Отмечается воспаление периартикулярных тканей (связки, суставные сумки). Нередко наблюдается образование единичных тофусов в тканях, обусловленных скоплением кристаллов уратов.

ХРОНИЧЕСКАЯ ТОФУСНАЯ ПОДАГРА

Хроническая тофусная подагра характеризуется развитием тофусов, часто множественных, хронического артрита, поражения почек, мочекаменной болезни. При отсутствии специфического лечения тофусы развиваются у 50% больных и являются поздним признаком болезни, появляясь в среднем через 11,6 лет после первой «атаки» болезни.

В редких случаях появление тофусов наблюдается до или во время развития подагрического артрита (при некоторых формах ювенильной подагры; у женщин пожилого возраста с нарушением функции почек, принимающих диуретики; при миелопролиферативных заболеваниях).

Тофусы обычно безболезненны, локализуются, как правило, подкожно или внутрикожно в области пальцев кистей и стоп, коленных суставов, на локтях и в ушных раковинах, но могут образовываться прак­тически на любых участках тела и во внутренних органах, приводя к нарушению их функций. У женщин в постменопаузе тофусы нередко располагаются в области узелков Гебердена. Иногда наблюдается изъязвление кожи над тофусами со спонтанным выделением содержимого в виде пастообразной белой массы.

Появление видимых подкожных тофусов, как правило, коррелирует с образованием их в различных органах и тканях, а также с уровнем гиперурикемии.

Поражение почек протекает в виде мочекаменной болезни и хронической уратной нефропатии («подагрической почки»), для которой характерно отложение кристаллов мочевой кислоты в интерстициальной ткани почек. Камни обычно рентгеноконтрастны и состоят не только из уратов, но и оксалата и фосфата кальция.

У 20—40% пациентов наблюдаются протеинурия и «мягкая» артери­альная гипертензия, реже нефросклероз, тяжелая артериальная гипертензия, нару­шение функции почек.

У больных лимфопролиферативными заболеваниями выраженное увеличение уровня уратов на фоне противоопухолевой терапии может приводить к преципитации мочевой кислоты в почечных канальцах и развитию острой почечной недостаточности.

Для больных подагрой характерно развитие метаболического синдрома, сопровождающегося появлением артериальной гипертензии, сахарного диабета, атеросклеротического поражения сосудов, гипертриглицеридемии.

При хроническом артрите обычно развивается деструкция сустава, обуславливающая значительную его деформацию и нарушение функции.

Диагностика подагры

Определение уровня уратов в сыворотке крови в период острой подагрической атаки имеет ограниченное диагностическое значение. В различные периоды этот уровень повышен у подавляющего большинства больных, однако нормальный уровень уратов не исключает диагноз подагры.

В синовиальной жидкости в период острого приступа подагрического артрита выявляется увеличение количества лейкоцитов до 10 000—20 000 клеток/мм³, преимущественно нейтрофилов.

Наиболее важный метод диагностики подагры — поляризационная микроскопия синовиальной жидкости и других тканей (например, тофусов), позволяющая обнаружить кристаллы уратов (иглообразной формы с размерами 3—30 мкм и характерными оптическими свойствами).

Выдвижение на первое место в диагностике подагры наличия кристаллов моноурата натрия обосновано выявлением их не только во время артрита, но и после его разрешения, что свидетельствует о длительном депонировании кристаллов в суставе.

Рентгенологическая диагностика основана на выявлении типичных для подагры внутрикостных кистовидных образований различных размеров с четкими контурами, краевых эрозий, обусловленных тофусами («симптом пробойника»). В поздних стадиях развивается деструкция не только хряща, субхондральной кости, но и всего эпифиза и даже части диафиза с наиболее выраженными поражениями суставов стоп и кистей.

В 1999 г. ВОЗ были рекомендованы классификационные критерии диагноза подагры (S. L. Wallace et al., 1977), направленные на раннее выявление болезни:

1. Наличие характерных кристаллических уратов в синовиальной жидкости.
2. Подтвержденный тофус (с помощью химического анализа или поляриза­ционной микроскопии).
3. Наличие любых 6 из 12 ниже перечисленных признаков:
   • более одной атаки острого артрита в анамнезе;
   • максимальное развитие воспаления сустава в первый день болезни;
   • моноартрит;
   • гиперемия кожи над пораженным суставом;
   • боль и припухание в первом плюснефаланговом суставе;
   • асимметричное поражение первого плюснефалангового сустава;
   • одностороннее поражение суставов стопы;
   • асимметричный отек суставов;
   • подозрение на тофусы;
   • гиперурикемия;
   • субкортикальные кисты без эрозий при рентгенографическом исследовании;
   • отрицательные результаты при посеве синовиальной жидкости.

Классификация подагры

Вплоть до настоящего времени не существует единой классификации подагры, в связи с чем имеются значительные трудности в одинаковой трактовке сформулированных в диагнозе проявлений болезни. Институтом ревматологии РАМН предложена классификация подагрического артрита, учитывающая течение заболевания, период, вариант артрита, форму в зависимости от наличия тофусов. Сформулированный согласно данной классификации диагноз позволяет сделать вывод о тяжести течения заболевания, наличии возможных осложнений, выбрать правильную тактику лечения. Рентгенологическая стадия подагрического артрита не указывается в связи с отсутствием общепринятых критериев, разработанных для подагры.

По течению выделяют

• -Рецидивирующее течение характеризуется повторяющимися атаками острого или затяжного артрита с наличием четко очерченных межприступных периодов между ними за прошедший год
• — Хроническое течение характеризуется наличием хронического артрита, протекающего без межприступного периода или с небольшой его продолжительностью относительно времени артрита

По периоду болезни

• — Артрит (острый, затяжной или хронический)
• — Межприступный период (период без клинических проявлений воспаления суставов)

Варианты подагрического артрита

• Острый – воспаление суставов продолжительностью не более 3х недель
• Затяжной – воспаление суставов продолжительностью от 3х до 12 недель
• — Хронический – воспаление суставов продолжительностью более 12 недель

Формы подагры по наличию тофусов

• — Бестофусная форма характеризуется отсутствием тофусов различных локализаций (подкожных, внутрикостных и других)
• — Тофусная форма сопровождается наличием тофусов различных локализаций ( подкожных, и/или внутрикостных, и других)

Предполагаемая формулировка диагноза

Течение подагры. Вариант артрита (при его наличии) или межприступный период при отсутствии артрита. Форма.

Например:

1. Подагра, рецидивирующее течение, бестофусная форма. Острый артрит.
2. Подагра, рецидивирующее течение, тофусная форма. Межприступный период.
3. Подагра, рецидивирующее течение, тофусная форма. Затяжной артрит. Нефролитиаз.
4. Подагра, хроническое течение, бестофусная форма. Межприступный период.
5. Подагра, хроническое течение, тофусная форма. Хронический артрит. Подагрическая нефропатия. Хроническая болезнь почек Ш ст.

Общие принципы фармакотерапии подагры

Эффективность лечения во многом зависит от информированности пациентов о том, что для купирования острого приступа и лечения хронической подагры используются разные по механизму действия лекарственные средства.

Цели лечения:

• быстрое и безопасное купирование острого подагрического артрита;
• предупреждение рецидивов;
• предотвращение перехода болезни в хроническую стадию, сопровождающуюся образованием тофусов, поражением почек, деструкцией суставов.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ПРИСТУПА

Для лечения острого приступа подагры используют НПВП, ГКС (локально и системно), колхицин.

НПВП применяются в полных терапевтических дозах. Согласно рекомендациям института ревматологии РАМН препаратом выбора для купирования острого подагрического артрита является нимесулид по 100 мг от 2 до 4 раз в сутки. Кроме того, может назначаться диклофенак 200 — 400 мг/сут.

Колхицин, одно из древнейших средств для купирования острого подагрического артрита, в настоящее время в России не применяется. Это обусловлено медленным развитием лечебного эффекта и высокой частотой осложнений (диарея, миелосупрессия, почечная и сердечная недостаточность, ДВС синдром, гипокальциемия, судороги).

ГКС назначаются при невозможности использования НПВП из-за непереносимости препаратов или наличия почечной недостаточности и язвенного поражения ЖКТ.

Наиболее эффективно введение ГКС внутрисуставно с предварительным промыванием сустава. В мелкие суставы вводится 5–20 мг, в средние (локтевой, лучезапястный) – 10- 40 мг, в крупные суставы (коленный, голеностопный, плечевой) – 40 – 80 мг препарата.

В последние годы все чаще используются ГКС системного действия для купирования острого приступа.

Наиболее эффективно назначение метилпреднизолона в виде пульс – терапии. В первый день внутривенно капельно вводится 500 (или 250) мг препарата, во 2 и 3 день – по 250 мг.

Возможно также назначение триамцинолон ацетонида в/м 40 мг, при необходимости повторное введение через 24 ч или преднизолона внутрь 0,5 мг/кг в первые сутки, с последующим снижением дозы по 5 мг в каждые последующие сутки;

Из методов физиотерапии для купирования приступа применяются ультрафиолетовое облучение крови, электрическое поле УВЧ, импульсные токи по методике электросна.

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОДАГРЫ

Безусловными показаниями для начала патогенетической, т. е. собственно противоподагрической терапии, направленной на нормализацию уровня мочевой кислоты, являются частые (3-4 раза в год) приступы острого подагрического артрита, хроническая подагра и нефролитиаз.

Она основана на комбинации немедикаментозных (снижение массы тела, диета, отказ от приема алкоголя, диуретической терапии) и медикаментозных методов лечения (антигиперурикемического лекарственного средства – аллопуринола и в ряде случаев урикозурических лекарственных средств).

Диетические рекомендации заключаются:

• в ограничении мясных и рыбных продуктов, бобовых, копченостей и консервов, острых приправ, специй (кроме уксуса и лаврового листа), некоторых овощей (шпинат, щавель, сельдерей, цветная капуста, редис), шоколада, крепкого кофе и чая, спиртных напитков (особенно пива и вина);
• в соблюдении режима питания (дробно, до 5 раз в сутки); 1 раз в неделю– разгрузочный день с употреблением овощей, фруктов (особенно, цитрусовых), молочных продуктов;
• в некотором увеличении объема выпиваемой жидкости (до 2-3 литров в день)

Кроме того, рекомендуется регулярное посещение бани или сауны, что способствует внепочечному выведению мочевой кислоты, контроль за подержанием нормальной массы тела и артериальным давлением (в лечении артериальной гипертензии, по возможности, не должны использоваться диуретики, особенно тиазидового ряда).

Терапию лекарственными препаратами следует начинать только после полного купирования приступа острого артрита и для профилактики обострений в течение первых нескольких месяцев после окончания приступа её необходимо сочетать с приемом небольших доз колхицина или НПВП.

При первичной подагре противоподагрические средства обычно назначаются для пожизненного ежедневного приема, их отмена приводит к быстрому (в течение 1- 3 недель) повышению уровня мочевой кислоты в крови и возобновлению клинических проявлений.

АЛЛОПУРИНОЛ – ингибитор ксантиноксидазы, подавляет синтез мочевой кислоты, являясь эффективным средством как при её гиперпродукции, так и при её гипоэкскреции. Он абсолютно показан при стойком увеличении уровня мочевой кислоты более 0,6 ммоль/л, а также, в отличие от урикозурических средств, при почечной недостаточности, нефролитиазе, гиперурикозурии. На фоне лечения аллопуринолом сывороточный уровень мочевой кислоты начинает снижаться уже в течение первых 2 дней, стабильный максимальный эффект развивается через 2 недели.

Нельзя начинать антигиперурикемическую терапию во время острой атаки артрита – необходимо вначале максимально купировать воспалительные явления в суставах. Если приступ развился на фоне приема антигиперурикемических препаратов, лечение необходимо продолжить с дополнительным назначением адекватной противовоспалительной терапии.

Целевой уровень мочевой кислоты крови – 360 мкмоль/л.

Для того чтобы избежать резкого сни­жения уровня мочевой кислоты, которое может спровоцировать острый приступ подагры, лечение следует начинать с небольшой дозы аллопуринола – 50–100 мг/сут с титрованием до нормоурикемии.

Отражением правильного выбора дозы препарата является скорость снижения уровня гиперурикемии – не более 0,04 мкмоль/л или 10% от исходного значения в течение одного месяца терапии. По мнению многих авторов, правилен подход: «чем медленнее, тем лучше». На фоне проводимой терапии необходим мониторинг уровня азотемии: 1 раз в 3 недели в начале терапии и каждые 6 недель в последующем.

Обычная доза аллопуринола — 200–300 мг/сут., при необходимости — 600 мг/сут. и более. Пожилым пациентам со сниженной клубочковой фильтрацией (менее 50 мл/мин), с очень частыми атаками артрита следует назначать аллопуринол в дозе не более 100 мг/сут. При подборе дозы следует учитывать скорость клубочковой фильтрации: при скорости менее 30 мл/мин обычно назначаются низкие дозы препарата.

Рассасывание подкожных тофусов наблюдается не ранее чем через 6-12 месяцев непрерывной терапии аллопуринолом.

Урикозурические лекарственные средства.

В настоящее время использование урикозурических препаратов (СУЛЬФИНПИРАЗОН) ограничено в связи с их отсутствием на Российском рынке.

Учитывая частое сочетание подагры с другими проявлениями метаболического синдрома, необходима их коррекция. При выборе препаратов необходимо обращать внимание на их влияние на обмен мочевой кислоты. Для лечения гипертензии препаратами выбора являются антагонисты ангиотензиновых ре­цепторов II типа, в частности, лозартан, обладающий определенным урикозурическим эф­фектом. Диретики больным с подагрой назначают только по жизненным показаниям.

Гиполипидемическим препаратом с положительным действием на уровень мочевой кислоты является фенофибрат.

Больным с подагрой и нефролитиазом рекомендуют назначать курсами цитрат – гидрокарбонат-калий-натриевую смесь (блемарен), особенно в начале антигиперурикемической терапии урикозурическими препаратами для снижения кислотности мочи и риска камнеобразования.

Физиотерапевтические методы лечения: ультразвук, фонофорез с гидрокортизоном, грязевые и парафиновые аппликации, радоновые и сульфидные ванны.

Оценка эффективности терапии

Эффективность антигиперурикемической терапии определяется нормализацией уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, уменьшением частоты приступов подагры и потребности в НПВП, рассасыванием тофусов, отсутствием прогрессирования уролитиаза.

Прогноз при подагре

В целом при подагрическом артрите он благоприятный. Однако в 20—50% случаев развивается уролитиаз, а причиной смерти 18–25% больных подагрой является почечная недостаточность.