Патофизиология диареи. Пассивный транспорт воды и электролитов

Глава 5. Патофизиология диареи

Транспорт воды и электролитов

Среднее потребление воды человеком составляет около 2 л/сут, тогда как че­рез двенадцатиперстную кишку в целом проходит от 8 до 10 л жидкости. В основ­ном вода, всасываемая в кишечнике, повторно поступает в желудочно-кишечный тракт со слюной, желудочным и кишечным соками, соком поджелудочной железы и желчью. Всасывание воды происходит преимущественно в тонкой кишке, и толь­ко 1-1.5 л доходят до толстой кишки (рис. 5-1). В толстой кишке, где скапливается и формируется стул, вода продолжает всасываться, и с калом ее выделение обычно составляет около 100 мл/сут. В толстой кишке в норме может всасываться до 4 л/сут, поэтому если объем жидкости, поступающей из тонкой кишки, превышает 4 л, то, несмотря на нормальную функцию толстой кишки, возникает диарея. Воз­можности тонкой кишки всасывать и секретировать воду гораздо большие, чем у толстой кишки. Это обусловлено наличием у тонкой кишки складок, ворсинок и микроворсинок (рис. 5-2), за счет которых значительно увеличивается площадь по­верхности ее слизистой оболочки. Нормальный объем секрета, выделяемого ки­шечником — около 1 л/сут, но может достигать 20 л и более. Различия между сек­реторной и всасывающей функциями толстой и тонкой кишки объясняют, почему диарея является в основном следствием дисфункции именно тонкой кишки.

Перемещение воды в просвет и из просвета желудочно-кишечного тракта про­исходит пассивно, по осмотическому градиенту, который создается активным транс­портом электролитов. Этот ионный транспорт контролирует абсорбцию и секре­цию воды. После попадания химуса в двенадцатиперстную кишку вода из плазмы крови поступает через слизистую оболочку в просвет кишки, создавая там изото­ничную среду, которая сохраняется на протяжении всего кишечника. В двенадца­типерстной кишке концентрации ионов Na⁺ и Сl^– равны их концентрациям в плаз­ме крови. В тощей кишке содержание Na⁺ снижается и в подвздошной доходит до 130 ммоль/л. В толстой кишке концентрация Na⁺ продолжает снижаться и дохо­дит до 30 ммоль/л в каловых массах за счет активного извлечения Na⁺ и снижения проницаемости слизистой оболочки, предотвращая, таким образом, диффузию Na⁺ и воды обратно в просвет толстой кишки.

Концентрация ионов калия в содержимом тонкой кишки составляет в среднем 5—10 ммоль/л. В толстой кишке концентрация К⁺ повышается до 80 ммоль/л из-за активной секреции ионов калия и отрицательного электрического потенциала в просвете кишки, способствующего также и пассивной секреции К⁺. При секретор­ной диарее увеличивается потеря калия с калом, поэтому необходимо следить за его уровнем в крови, так как потеря может привести к гипокалиемии и нарушени­ям сердечного ритма. Хлор является основным анионом в тонкой кишке. В связи с активным всасыванием Cl^– его концентрация уменьшается в дистальном направ­лении и составляет 60-70 ммоль/л в илеоцекальном клапане. В результате ионообмена хлор/бикарбонаты концентрация НСО₃^– повышается по мере продвиже­ния химуса к дистальным отделам тонкой кишки. При тяжелой секреторной диа­рее потеря бикарбонатов может привести к развитию метаболического ацидоза. В толстой кишке Сl^– продолжает абсорбироваться в обмен на бикарбонаты, но основными становятся органические анионы, являющиеся продуктами метаболизма кишечной микрофлоры.

Рис. 5-1. Объемы жидкостей в пищеварительном тракте

В толстой кишке концентрация органических анионов до­стигает 180 ммоль/л (рис. 5-3) за счет бактериального расщепления невсасывае­мых углеводов (например, клетчатки) до жирных кислот с короткой цепью, таких как уксусная, пропионовая, масляная. Эти кислоты являются важным энергети­ческим субстратом для эпителия толстой кишки, поэтому выключение последней из процесса пищеварения лишает эпителиальные клетки возможности питания органическими анионами и приводит к повреждению толстой кишки, кровотече­ниям, тенезмам и гнойному воспалению.

Клеточные механизмы транспорта воды и растворимых веществ

Как показано на Рис. 5-4, разнонаправленные процессы абсорбции и секреции определяют суммарный транспорт жидкости в кишечнике и происходят в специ­альных участках кишечного эпителия. Клетки на кончиках ворсинок ответствен­ны за абсорбцию воды и растворенных веществ, в то время как клетки в криптах преимущественно секретируют воду и растворенные вещества.

Рис. 5-2. Увеличение площади поверхности в тонкой кишке за счет складок, ворсинок и микроворси­нок. Цифры показывают коэффициент увеличения площади всасывания по сравнению с гладкой по­верхностью. Складки, ворсинки и микроворсинки вместе увеличивают площадь всасывания в 600 раз.

Важно отметить, что процессы абсорбции и секреции воды в тонкой кишке происходят пассивно, соответствуя транспорту солей в этих клетках. Вода движет­ся по осмотическим градиентам, образующимся транспортом растворенных ве­ществ, в основном электролитов. Диарея является результатом действия этих двух механизмов, не исключающих друг друга. Неабсорбируемые электролиты могут создавать осмотическую секрецию воды, что часто вызывает осмотическую диа­рею. С другой стороны, секреторная диарея связана с повышением секреции солей, хотя ослабление абсорбции электролитов также способствует суммарному увели­чению секреции воды.

Рис.5-3. Концентрации электролитов в стуле, изме­ренные с помощью диализа фекалий.

Рис. 5-4. Разнонаправленный транспорт воды в области ворсинок и крипт тонкой кишки. Клетки на верхушках ворсинок преимущественно абсорбируют воду и растворимые вещества, тогда как клетки в области крипт в основном ответственны за секрецию растворимых веществ и воды

Пассивный транспорт воды

Не существует молекулярных механизмов активного транспорта воды, подоб­ных мембранному белку, активно транспортирующему Na⁺, например Na⁺,К⁺-АТФаза. Вода может перемещаться либо по градиенту гидростатического, либо по градиенту осмотического давления, и поскольку гидростатический градиент через эпителий кишечника равен нулю, то основным механизмом транспорта воды является осмотический градиент.

Термин «осмотическое давление» был долгое время не очень понятным для студентов и практических врачей как минимум по двум причинам. Во-первых, он означает, что существует еще какое-то давление, помимо гидростатического. На самом деле «осмотическое давление» является неправильным термином, который появился только из-за того, что градиент растворенных веществ повышает гидростатическое давление в осмометре. Лучшим названием было бы «осмотический потенциал».

Осмотическое давление р, обычно выражается как

р = RTC_s,

где: C_s — общая концентрация растворенных веществ в осмолях/кг Н₂О. Разница в осмотических давлениях через кишечный эпителий выражается как Δр, то есть

Δр = RTΔC_s.

Здесь мы видим вторую причину неясности термина «осмотическое давление». Δр является пассивной силой, возникающей из-за разницы в концентрации воды, но для удобства выражается в виде разницы в концентрации солей. Поэтому необ­ходимо понимать, что градиент растворенных веществ определяет градиент кон­центрации воды; оба этих градиента определяют реальную направленность движе­ния воды из зоны ее высокой концентрации в зоны с высокой концентрацией ра­створенных веществ.

Еще одно важное обстоятельство заключается в том, что общий осмотический эффект растворенных веществ более выражен, если это растворенное вещество находится в каком-то ограниченном объеме. Например, при непереносимости лак­тозы неабсорбированная глюкоза не может покинуть просвет кишечника и создает выраженный осмотический эффект, вызывая осмотическую диарею. Понятие ос­мотической диареи основано на том факте, что причиной секреции воды в некото­рых случаях является неабсорбируемый осмотический эквивалент. Необходимо также помнить, что все перемещения воды происходят посредством осмотических механизмов, хотя причины осмотических нарушений (как и при секреторной диа­рее) не всегда понятны.

Слизистая оболочка тонкой кишки легко проницаема для воды

Перемещение больших объемов воды через стенку кишечника предполагает, что эпителий кишечника легко для нее проницаем, поскольку через малопроница­емый барьер даже при высоком осмотическом градиенте перемещения молекул воды не происходит. Принципы, по которым действуют механизмы транспорта воды че­рез мембраны, аналогичны закону Ома для электричества: поток воды пропорцио­нален осмотическому давлению и степени проницаемости мембраны для воды.

Подобно другим веществам, проникающим через кишечный эпителий, вода проходит либо трансцеллюлярно, либо через межклеточные соединения и простран­ства. Молекулярные механизмы этих путей транспорта воды недостаточно хоро­шо изучены, однако знание действия подобных механизмов в других органах, на­пример в почках, позволяет проводить определенные аналогии. Исследование про­стого липидного бислоя, являющегося нормальным структурным компонентом мембраны многих клеток, показало, что он достаточно хорошо проницаем для воды. Поэтому некоторое время считали, что транспорт воды происходит через липид­ный слой клетки. Однако в последнее время получены данные о существовании в клеточной мембране особого класса белков, служащих каналами для проведения воды. Возможно эти белки, или что-то похожее на них, могут отвечать за проница­емость энтероцитов для воды. Еще меньше изучены механизмы межклеточного транспорта воды, хотя известно, что часть воды проходит именно этим путем (рис. 5-5).

Рис. 5-5. Трансцеллюлярный и интерцеллюлярный пути транс­порта воды

Транспорт солей определяет транспорт воды

Еще в ранних работах по исследованию транспорта веществ в кишечнике по­казано, что в норме абсорбция воды и электролитов происходит таким образом, что, несмотря на большие объемы перемещения электролитов и воды, содержимое ки­шечника остается изотоничным плазме крови. Эти данные не позволили прежним исследователям объяснить, как происходит всасывание воды, если нет градиента осмотического давления, поэтому казалось, что существует механизм активного транспорта воды в кишечнике. Позже было показано, что всасывание воды проис­ходит исключительно пассивно посредством осмотического градиента, возникаю­щего вследствие всасывания электролитов, и что оба этих процесса тесно связаны. Отсутствие реальной разницы осмотических давлений в стенке кишечника являет­ся следствием действия двух факторов. Первый — высокая проницаемость стенки кишечника для воды предполагает настолько маленький трансэпителиальный ос­мотический градиент (Δр), необходимый для всасывания воды, что его трудно оп­ределить экспериментально. Второй, по-видимому, связан с тем, что в межклеточ­ных латеральных пространствах происходит кумуляция солей, что создает мест­ный локальный градиент, способствующий перемещению жидкости. Главный принцип остается прежним — всасывание воды происходит пассивно вследствие транс­порта солей, преимущественно NaCl. Это является ключом к пониманию того, что именно нарушение транспорта солей — основная причина многих видов диареи.

Секреция жидкости в кишечнике также регулируется секрецией солей клет­ками, расположенными в криптах. Термин «секреторная диарея» является следстви­ем того факта, что бактериальные токсины и другие агенты могут вызывать повы­шенную стимуляцию секреции солей в просвет кишечника с соответствующим объе­мом секреции воды. Причина этого — нарушение молекулярных механизмов конт­роля, которые в норме регулируют кишечную секрецию.