ГЛАВА III. Отравляющие вещества кожно-нарывного (кожно-резорбтивного) действия

Военная токсикология — Лошадкин Н.А., Курляндский Б.А., Беженарь Г.В., Дарьина Л.В. — 2006

• Механизм действия алкилирующих ядов
• Патогенез развития и классификация ипритных поражений. Клиническая картина и дифференциальная диагностика. Осложнения
• Лечение при интоксикации ядами с алкилирующими свойствами
• Медико-тактическая характеристика очагов создаваемых кожно-нарывными ОВ
• Лечебно-эвакуационные мероприятия в стойком очаге ОВ замедленного действия, создаваемых ОВ кожно-нарывного действия заключается в следующем
• Примерный объем медицинской помощи при интоксикации алкилирующими ядами

К группе ядов кожно-резорбтивного действия относятся химические вещества, которые вызывают местные воспалительно-некротические изменения в тканях в сочетании с выраженным резорбтивным действием.

Одним из весьма токсичных соединений, применявшихся в первую империалистическую войну в качестве боевых отравляющих веществ, является дихлордиэтилсульфид (иприт).

Это вещество было впервые получено Депре в 1822 г., затем аналогичное соединение было синтезировано в 1854 г. Ричем, а в 1860 г. — Гутри. Синтез этого соединения был усовершенствован в 1860 г. Ниманом. Последние два автора, впервые отметили, что дихлордиэтилсульфид обладает прижигающими свойствами и вызывает образование пузырей и язв при попадании его на кожу человека.

В 1885 г. Н.Д. Зелинским во время его работы в лаборатории В. Мейера в Геттингемском университете был осуществлен синтез дихлордиэтилсульфи да новым методом. При исследовании дихлордиэтилсульфид попал на руки и ноги Н.Д. Зелинскому и вызвал их поражение, в результате чего эксперимента он не смог довести до конца. Разработку своего способа синтеза этого соединения и работу завершил В. Мейер в 1886 г.

Ко времени первой мировой войны относятся исследования немецких военных химиков, проводивших поиск химических средств для поражения людей. Они обратили внимание на резкое прижигающее действие дихлордиэтилсульфида, и после соответствующих исследований было налажено промышленное производство этого ада. В Германии указанное вещество поучило название Lost от первых букв фамилий немецких химиков Ломмеля и Штейнкопфа, предложивших промышленный способ производства дихлордиэтилсульфида.

В ночь с 12 на 13 июля 1917 г. новое ОВ было применено против британских войск. Это произошло на позициях, расположенных в Западной Фландрии неподалеку от бельгийского города Ипр. Несмотря на наличие противогазов, англичане потеряли при первой атаке 6000 человек. Трагедия под Ипром дала название боевому ОВ. Последствия ипритных газовых атак против французских войск с большой художественной силой отражены в романе Роже Мартэна дю Гара «Семья Тибо». Писатель посвятил свою книгу памяти военного врача Пьера Маргаритиса. погибшего от иприта. Как свидетельствует Н.А. Сошественский (1933), страны Антанты потеряли за сравнительно короткий срок применения иприта в 8 раз больше людей, чем от всех остальных ОВ вместе взятых. Использование иприта усложнило защиту войск союзников.

После первой мировой войны иприт был применен в 1936 г. фашистской Италией против Эфиопии, а в 1943 г. — милитаристской Японией против Китая. Во время второй мировой войны были установлены признаки полной боевой готовности к применению иприта как со стороны Германии, так и со стороны США. В 1961-1969 гг. США осуществили в Южном Вьетнаме широкомасштабный геноцид с помощью военных гербицидов. Более 40% территории джунглей и пахотных земель (15.5 тыс. км.) последовательно обрабатыва лось оранжевой, голубой и белой жидкостью.

В состав оранжевого агента входит диоксин в концентрации от 0,1 до 2,4%. Диоксин обладает выраженными кожно-нарывными и мутагенными свойствами. В 44 388 т оранжевой жидкости, примененной во Вьетнаме, содержалось 110 кг диоксина, что позволило создать плотность заражения 70 мг/га (К.П. Дубинин, Ю.В. Пашин, 1978, Н.Г. Красовский, Л.Я. Васюкович. 1980). Этого оказалось достаточно, чтобы вызвать поражение примерно 2 млн. вьетнамцев, последствия которого связывают в первую очередь с диоксином. Более того, диоксин — сыграл роль бумеранга для 60 000 солдат агрессора, вызвав у них поражение нервной системы, печени и половых желез.

После Вьетнама. Лаоса, и Кампучии американская фирма. «Доу Кемикл» продолжала, свои варварские эксперименты с диоксином в Южной Африке и Бразилии. В результате этих «испытаний» только в одном бразильском штате Пара в 1981-1984 гг. погибло 7000 человек.

Токсикологическая (клиническая) классификация ядов

Физико-химические свойства и токсичность БОВ (основные представители)

Механизм действия алкилирующцх ядов

В патохимической классификации химические вещества данной группы именуются алкилирующими ядами. Под алкилированием понимается процесс вытеснения молекулой яда функциональных групп белка вообще и нуклеопротеидов в особенности.

Различают алкилирующее действие общее и избирательное. К общим алкилирующим агентам относятся вещества, имеющие один или несколько активных радикалов следующего строения:

1) производные сернистого иприта: R -S — CH2- CH2 -Cl

2) производные азотистого иприта

3) эпоксиды

4) этиленимины

5) эфиры метансульфокислоты

Ко второй группе кожно-резорбтивных ядов относятся так называемые тиоловые яды. Это такие вещества, которые избирательно алкилируют только тиоловые группы метаболитов тканей. Подобные свойства проявляют соединения трехвалентного мышьяка, и ряд металлоорганических соединений.

Существует три теории механизма действия, которые необходимо рассматривать в совокупности.

1. Механизм действия ипритов основан на вытеснении молекулой яда водородных групп у атома азота азотистых оснований нуклеопротеидов (нуклеотическое действие).

Как известно, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) представляет собой цепь дезоксирибонуклеотидов, которые в свою очередь, состоят из пентозного сахара, остатка фосфорной кислоты и азотистого основания. Согласно многочисленным исследованиям, наибольший интерес представляет реакция ипритов с азотистыми основаниями ДНК (аденин-тимин, гуанин-цитозин). Алкилирующие вещества охотнее всего вступают в реакцию с гуанином. Алкилирование гуанина приводит к появлению неустойчивого четвертичного азота. В результате сахарно-фосфорно-азотистый каркас ДНК распадается, что приводит к деполимеризации нуклеопротеидов.

2. Механизм действия основан на внутриклеточной активизации молекулы иприта с образованием в клетке ониевых соединений и в последующем активных радикалов (лучеподобное действие) [Родневич].

При исследовании гидролиза иприта было показано, что в начале гид

ролиза образуются так называемые ониевые соединения (ониевые ионы). Сернистый иприт при гидролизе образует сульфониевые ионы, а азотистый иприт этиленимониевые ионы. Эти ионы обладают большой реакционной способностью, благодаря чему их сравнивают с продуктами радиолиза воды. Ониевые ионы могут вступать во взаимодействие с азотом пуринового ядра аденина и гуанина, входящих в структуру нуклеиновых кислот, и алкилировать их и даже «сшивать» цепи нуклеиновых кислот. В результате этого взаимодействия весьма существенно расстраивается функционирование нуклеиновых кислот, что приводит к нарушению синтеза белка, и к подавлению регенерации тканей. Следствием повреждения ДНК является нарушение хромосомного аппарата, и изменение наследственных признаков.

Кроме того, ониевые кислоты могут вызывать появление ионов Н, ОН, НО2, которые также весьма реакционноспособны и оказывают действие на клетки тканей, которое напоминает повреждающее действие ионизирующих излучений.

Однако, между действием ипритов и проникающей радиацией имеются существенные отличия. Р.К. Лякявичус (1967) приводит данные, показывающие, что ядра клеток более чувствительны к иприту, чем к проникающей радиации.

При воздействии проникающей радиации на ядра клеток наблюдаются и хромосомные, и хроматидные аберрации. При действии ипритов наблюдаются только хроматидные аберрации. Цитогенетические эффекты ипритов наблюдаются не ранее, чем через 8 часов, а при облучении они обнаруживаются почти сразу. Кислород не отягощает интоксикации алкилирующими соединениями, а при воздействии ионизирующего излучения количество аберраций в присутствии кислорода возрастает.

3. Теория мостиковых связей (аллергогенное действие). Механизм действия основан на блокировании полипептидной цепи ипритным «замком».

Иприты с двумя или тремя хлорэтильными радикалами более активны. чем с одним хлорэтильным радикалом. Следовательно, бифункциональные иприты взаимодействуют с метаболитом двумя концами своей молекулы, как бы сшивая метаболит, как бы запирая на «замок», образуя мостиковую связь в полипептидном стержне или в нуклеотиде. Имеет место полимеризация ипритных молекул после соединения их с белками. Понятно, что такие белки будут лишены своих реакционных способностей и, по-видимому, они-то и становятся аутоантигенами, определяя некоторые аллергические эффекты ипритов.

Варианты повреждения ДНК ипритом:

 

 

• 1. Отщепление азотистых оснований.
• 2. Взаимодействие с остатком фосфорной кислоты.
• 3. Разрыв цепи ДНК.
• 4. Взаимодействие с азотистыми основаниями.
• 5. Сшивание 2-х спиральной цепи ДНК.
• 6. Ошибка спаривания азотистых оснований.

Действие ипритов на ДНК ведет к токсигенетическим нарушениям, что проявляется:

• нарушение митозов (цитостатическое действие);
• нарушение синтеза белков и ферментов;
• злокачественным повреждением клеток (бластомогенное действие);
• нарушение развития эмбрионов и плода (тератогенное действие);
• нарушением иммунитета;
• нарушением генетических признаков клеток (мутагенное действие).

Особенности механизма действия алкилирующих ядов

с избирательным действием (люизит)

В лабораториях Питерса (Англия) и А.И. Черкеса (Киев) было показано. что соединения с трехвалентным мышьяком охотно вступают в реакцию со свободными аминокислотами, имеющими сульфгидрильные группы (цистеин):

Однако более устойчивую связь трехвалентный мышьяк образует с полипептидами:

Проникая в ткани, люизит повреждает те ферментные системы, которые богаты тиоловыми группами. Наиболее ранимой оказалась пируватокси дазная система, в которую входит липоевая кислота, имеющая две тиоловые группы.

По мнению Питерса (1963). А. И. Черкеса (1964), дигидролипоевая кислота, является первичным объектом воздействия группы тиоловых ядов. Гидролазы (в том числе и холинэстеразы), оксидазы (пируватоксидазная система) и дегидрогеназы, ряд ферментов АТФ, наконец, холинорецепторы содержат тиоловые группы и могут повреждаться при проникновении в ткани люизита.

Кроме того при действии тиоловых ядов отмечается отсутствие лучеподобного действия.

Лечение при интоксикации ядами с алкилирующими свойствами

Поиск антидотных средств терапии ипритных поражений на протяжении более 50 лет исследований продолжает оставаться нерешенной, актуальной проблемой. Рациональная терапия строится на патогенетических принципах:

• местная антивоспалительная терапия, предупреждение или устранение вторичной инфекции;
• ликвидация шокоподобного состояния;
• борьба с радиомиметическим синдромом.

Методы местной антивоспалительной терапии в принципе сходны с методами лечения термических ожогов и подробно изложены в руководствах по военно-полевой хирургии.

Примочки с 2% водным раствором хлорамина, не рациональна в зимнее время года. Этого недостатка лишены повязки с масляными эмульсиями, в состав которых добавляют левомицитин (3%), анестезин (5%) или новокаин (1-2%). Метод коагуляционной пленки имеет значение при ограниченных и неглубоких формах поражения кожи. Парафинотерапия применяется при отсутствии экссудации и инфицирования (начиная с 3-4 дня и до заживления язв). Открытое лечение, как и парафинотерапия, используется только в стационарных условиях. Хирургический метод имеет сдержанные рекомендации. Однако иссечение пораженных ипритом тканей ускоряет и улучшает течение регенеративных процессов.

Антивоспалительная терапия при ингаляционных поражениях заключается в местном (ингаляции) и общем применении антибиотиков. В состав ингаляционных смесей включают обезболивающие (кодеин, новокаин) и смягчающие средства (гидрокарбонат натрия). В позднем периоде создают условия для лучшего дренажа дыхательных путей, с помощью отхаркивающих и других средств.

При лечении ипритных кератоконъюнктивитов находит применение хлорамин (0,5% раствор на вазелиновом масле) и 2% левомицитиновые мази, при резком блефароспазме применяют местные анестетики (0,5% раствор дикаина и др.).

В первые 2-3 суток важно предупредить присоединение анаэробной инфекции (противогангренозные и противостолбнячные сыворотки в случае загрязнения пораженных участков). В последующие дни широко используют бициллин, стрептомицин и другие антибиотики, а также сульфаниламиды.

В тяжелых случаях течение интоксикации напоминает торпидный шок. Вот почему представляется важным воздействие на нервную систему с целью, обеспечить в ней нормальное соотношение процессов возбуждения и торможения и предупредить истощение центральной нервной системы. В тесной связи с этим находится задача поддержания кровообращения и дыхания на

нормальном уровне. Использование наркотических средств в небольших дозах способствует равномерной иррадиации охранительного торможения в высших отделах ЦНС и растормаживанию в жизненно важных центрах продолговатого мозга. Вследствие такого расторможения происходит нормализация кровообращения и дыхания. Однако после введения наркотиков возможно и понижение артериального давления, что предупреждается струйной трансфузи ей крови. Представляется уместным использование противошоковых жидкостей, в состав которых входят наркотики с преимущественным корковым действием.

Нормализация обмена веществ и предупреждение радиомиметическо го эффекта достигается воздействием на белковый, нуклеиновый, углеводно -фосфорный, водно-минеральный обмен и окислительно-восстановительные процессы. Цистамин в дозах 0,4-0,6 г в таблетках является хорошим противолучевым средством. Длительность его действия 6 часов. Этот препарат повышает резистентность организма не только к проникающей радиации, но и к радиомиметическому действию ипритов.

Для стимуляции нарушенного кроветворения применяются нуклеинат натрия (5% раствор 5 мл внутримышечно). витамины В12, В6, С, фолиевая кислота. Л.Ф. Ларионов (1962) считает, что наилучшим методом борьбы с костномозговой чахоткой», осложняющей ипритное поражение, является трансплантация костного мозга.

Дробное переливание крови эффективно нормализует обмен веществ. Анаболические гормоны (ретаболил 50 мг 1 раз в 2 недели и др.) закрепляют достигнутый эффект.

В белковых молекулах под влиянием алкилирующих агентов инактивируются сульфгидрильные группы. Поэтому целесообразно вводить донаторы этих групп (унитиол, тиосульфат натрия, тиоцит, цистамин, цистеамин). Подробное обоснование использования тиосульфата при поражении ипритом было дано в нашей лаборатории Н.А. Опариным (1939). Каллауэй и Пирс (1958) нашли, что добавление к 150 мл 25% раствора тиосульфата равного количества 5% раствора цитрата (такая смесь называется тиоцитом) еще более повышает его детоксицирующие свойства. Тиоцит вводится в вену из расчета 4-5 мл раствора на 1 кг веса со скоростью 1 мл/мин. Профилактическое и даже лечебное применение препарата позволяло животным переносить до 3 DL50 иприта.

Поскольку нарушается фосфорилирование глюкозы, целесообразно вводить витамин B1 (6% раствор тиамина 1,0 мл внутривенно), натриевую соль АТФ (1% раствор 1,0 мл внутримышечно) и др. Известна детоксицирующая роль глюкозы. Однако применять ее следует под контролем содержания сахара в крови. Для борьбы с ацидозом целесообразно вводить внутривенно 5% раствор гидрокарбоната натрия. Если имеет место обезвоживание и гипохлория, назначают подкожное в ведение рингеровских, физиологических растворов под контролем величины диуреза.

Особенности лечения поражения люизитом

Поскольку наиболее прочные связи трехвалентный мышьяк образует с димеркаптосоединениями, то возникла мысль о направленном синтезе антидотов, содержащих такие группы. Эти работы привели к созданию в Англии димеркаптопропанола (I), а в Советском Союзе димеркаптопропансульфоната натрия (II).

Первый получил название британский антилюизиг (БАЛ), второй — унитиол. Унитиол в 20 раз менее токсичен, чем БАЛ. Липоевая кислота также обладает антидотными свойствами. Унитиол выпускается в виде 5% раствора по 5,0 мл в ампулах, а также в порошке для приготовления глазных (10%) и накожных (30%) мазей. Унитиол вводят подкожно, внутримышечно, в тяжелых случаях — внутривенно. Примерная схема лечения: курс 10 инъекций по 5 мл (1-й день — 4 инъекции, 2-й день — 3, 2-й день — 2, 4-й день — 1).

Механизм антидотного действия унитиола заключается в нейтрализации как свободного, так и фиксированного в тканях яда, содержащего мышьяк. Следовательно, он реактивирует тиоловые ферменты. Таким, же действием унитиол обладает при отравлении ядами, содержащими тяжелые металлы (исключая свинец).

Унитиол является и комплексообразователем, так как способствует выведению токсических и радиоактивных веществ из организма. Он может быть использован как антидот синильной кислоты.

Медико-тактическая характеристика очагов создаваемых кожно-нарывными ОВ

Для очага, создаваемого этими ОВ, характерно:

• — последовательное, на протяжении нескольких часов, появление признаков поражения, что благоприятствует организации медицинской помощи, 1-ая волна пораженных поступает в течение первых 30 минут, 2-ая — 1-2 часа /60%/, 3-я — 4-5часов, 4-я — 7-9 часов;
• — преобладание перкутанной формы над ингаляционной;
• — срок вероятной гибели пораженных 12-48 ч. у иприта;
• — наличие определенного времени /несколько часов/ для корректирования основного плана медицинского обеспечения;
• — в связи с десорбцией ОВ с одежды, средств защиты пораженные по выходе из очага представляют опасность для окружающих;
• — опасность поражения личного состава в очаге сохраняется в течение суток.

В очаге, создаваемым ипритом, у 75% пораженных будут наблюдаться

сочетанные поражения, у 15% пораженных—только кожи, у 10% — поражения глаз.

В период первой мировой: войны структура пораженных ипритом выглядела, следующим образом: легкие /потеря трудоспособности до 4-х недель/ — 75%: средние /до 6 недель/ — 15%, тяжелые /до 4-х месяцев/ —10%.

Лечебно-эвакуационные мероприятия в стойком очаге ОВ замедленного действия, создаваемых ОВ кожно-нарывного действия заключается в следующем:

• — при заражении кожных покровов, одежды немедленно проводится частичная санитарная обработка;
• — на раненных и пораженных после частичной санитарной обработки надеваются противогазы и ОП-1 в положении «накидка»;
• — эвакуация пораженных из очага на этапы медицинской эвакуации производится в несколько рейсов по мере их выявления;
• — снятие противогаза с пораженных вне очага производится лишь после замены нательного белья и обмундирования;
• — личный состав медицинской службы при оказании помощи пораженным в таком очаге работает в средствах защиты органов дыхания и кожи.

Примерный объем медицинской помощи при интоксикации алкилирующими ядами