Опухоли. Патогенез, морфология, классификация

Опухоли. Опухолевый рост

Опухолевый рост относится к разряду таких общепатологиче­ских процессов, понимание которых требует объединения усилий Ученых-медиков и биологов различных специальностей. В пос­ледние годы благодаря успехам молекулярной биологии и гене­тики получены новые данные о молекулярно-генетических пере­стройках в опухолях. Однако по-прежнему вопросы этиологии, патогенеза, морфогенеза и прогрессии опухолей остаются нере­шенными. Как и раньше, здесь больше вопросов, чем ответов.

Для удобства дальнейшего изложения материала необходимо привести греческие и латинские термины, которые используют­ся в литературе в качестве синонима для понятия опухоль — неоплазма (neoplasm), бластома (blastoma), тумор (tumor), онкос (oncos); а также для обозначения злокачест­венных опухолей — рак, или карцинома (cancer, carcino­ma), и саркома (sarcoma).

Несмотря на длительную историю изучения проблемы опухо­левого роста, до сих пор не достигнуто единого понимания, что же такое злокачественная опухоль. R.A.Willis (1967) определял злокачественную опухоль как «патологическую массу ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который сохраняет­ся даже после прекращения действия факторов, его вызываю­щих». J.A.Ewing (1940) и H.C.Pilot (1986) в дефиниции злокачест­венной опухоли подчеркивали, что ее основным отличительным свойством является «наследственно обусловленный автономный рост». А.И.Струков и В.В.Серов (1985) дают определение злока­чественной опухоли как «патологический процесс, характеризу­ющийся безудержным размножением (ростом) клеток… Авто­номный, или бесконтрольный, рост — первое основное свойство опухоли».

Опухоли. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ 

Злокачественные опухоли представляют серьезную проблему для человечества, являясь одной из главных причин смерти в со­временном обществе. Число случаев злокачественных опухолей, регистрируемых каждый год, составляет около 5,9 млн; из них 2 млн больных погибают ежегодно и 2 млн регистрируются вновь.

Уровень заболеваемости и смертности от неоплазмы варьиру­ет в разных странах мира, что объясняется различиями в эколо­гической обстановке, этнических привычках и наследственности. Так, уровень смертности от рака желудка в Японии в 8 раз выше по сравнению с США, в то время как смертность от рака молоч­ной железы и предстательной железы в Японии составляет V4 и V5 от соответствующих показателей в США.
Злокачественные новообразования встречаются с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на од­ной территории. В США заболеваемость раком легкого среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем среди белого, что свя­зывают с различиями в наследственной предрасположенности. Большая группа опухолей у детей имеет явное наследственное происхождение: ретинобластома, опухоль Вильмса и гепатобластома. В семьях больных данными опухолями обнаруживают спе­цифические хромосомные аномалии. Так, развитие ретинобла-стомы коррелирует с обнаружением делеции хромосомы 13 с потерей гена р53, являющегося антионкогеном. Другим примером может служить наследственное заболевание пигментная ксеродерма с известным генетическим дефектом репарации ДНК, при котором риск развития рака кожи возрастает в 1000 раз.

С наследственными факторами связывают возникновение опухолей при синдроме атаксии-телеангиэктазии (высокая часто­та лейкозов и лимфом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Блума (лейкозы и другие опухоли), множественных эндокринных неоплазиях I и II типов. Установлено, что рак молочной железы, толстой кишки и почек нередко регистрируется чаще в опреде­ленных семьях, хотя наследственных факторов, которые могли бы участвовать в передаче этих заболеваний, в семьях не найдено.

Различия в частоте развития той или иной опухоли часто мо­гут быть обусловлены не только генетическими особенностями определенных групп населения, но и различиями в их социальном статусе. Известно, что раком легкого болеют чаще люди, рабо­тающие и живущие вблизи вредных производств, перенесшие ту­беркулез. Различия могут нивелироваться при изменении усло­вий жизни людей. Так, американцы японского происхождения болеют раком желудка с той же частотой, что и местное на­селение.
В последние годы в эпидемиологической ситуации по забо­леваемости и смертности от опухолей обнаруживается ряд тен­денций.

• Во-первых, наметился рост заболеваемости и смертности от рака во всех странах мира; 50 % погибших от онкологических за­болеваний проживали в развитых странах. Онкологические забо­левания многие годы уверенно занимают 2-е место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистой патологии. Поскольку сейчас имеется тенденция к снижению смертности от последних, то опухоли имеют явный шанс стать лидером среди причин смер­ти в XXI веке.
• Во-вторых, рост заболеваемости опухолями регистрируется во всех возрастных группах, но наибольшее число больных ра­ком составляют люди старше 50 лет. В этой связи опухоли пре­вратились в геронтологическую проблему.
• В-третьих, установлены половые различия по частоте и стру­ктуре заболеваемости злокачественными опухолями между муж­чинами и женщинами. В среднем заболеваемость неоплазиями Феди мужчин в 1,5 раза выше, чем среди женщин, а в старших возрастных группах — более чем в 2 раза. В структуре заболева­емости мужчин с 1981 г. лидирующие места занимают рак легкого, рак желудка и толстой кишки. Отмечается некоторая стаби­лизация уровня заболеваемости раком легкого и значительный Рост заболеваемости раком толстой кишки. В структуре заболеваемости женщин первые три места делят между собой рак мо­лочной железы, матки и толстой кишки. В России ситуация не­сколько иная. У мужчин наиболее частыми являются рак легко­го, желудка, кожи; у женщин — рак молочной железы, опухоли кожи и рак желудка.
• В-четвертых, структура заболеваемости и смертности от он­кологических заболеваний постоянно меняется в связи с учаще­нием одних опухолей и снижением заболеваемости другими опу­холями. В ряде случаев такое снижение заболеваемости связано с использованием эффективных профилактических мероприятий. Например, в США в связи с запретом на курение и строгим кон­тролем за выбросом бензапирена и других канцерогенных ве­ществ в атмосферу показатели заболеваемости раком легкого стабилизировались.

Опухоли. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ И ПАТОГЕНЕЗ 

Различные этиологические факторы, способные вызвать раз­витие опухолей, называются канцерогенными факто­рами, или канцерогенами. Выделяют три основные группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиа­ционные) и вирусные. Полагают, что 80—90 % злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды. Таким образом, проблема рака может счи­таться экологической проблемой.

Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канце­рогенеза. Среди причин развития опухолей человека и жи­вотных называются различные канцерогенные агенты, что легло в основу построения множества теорий канцерогенеза.

Основные теории канцерогенеза:

• теория химических канцерогенов,
• физических кан­церогенов,
• вирусно-генетическая
• полиэтиологическая теории.

Исторический интерес представляет дизонтогенетическая теория Ю.Конгейма, или теория «эмбриональных зачатков».

Теория химических канцерогенов.

Химический канцерогенез у человека был впервые описан J.Hill, наблюдавшим развитие по­липоза слизистой оболочки носа у людей, вдыхавших чрезмер­ные количества лекарств, и Sir Percival Patt (1775), описавшим рак мошонки трубочистов. С тех пор описано более 1000 химических канцерогенных веществ, из которых только 20, как было доказа­но, инициируют опухоли человека. Хотя основные исследования в области химического канцерогенеза проводятся на лаборатор­ных животных и в клеточных культурах, тем не менее есть на­блюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами мо­гут служить профессиональные опухоли — рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у людей, контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинил-хлоридного производства и др.

Канцерогенные агенты подразделяются на две большие груп­пы: генотоксические и эпигенетические в зависимости от их спо­собности взаимодействовать с ДНК.
К генотоксическим канцерогенам относятся полицикличе­ские ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения и др.
Часть генотоксических канцерогенов может напрямую взаи­модействовать с ДНК, поэтому они называются прямыми. Дру­гие же должны претерпеть химические превращения в клетках, в результате которых они становятся активными, приобретают электрофильность, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Эти генотоксические канцерогены на­зываются непрямыми. Активация непрямых генотоксических канцерогенов происходит с участием ряда ферментных систем клетки, таких как монооксигеназная ферментная система, основ­ным действующим компонентом которой являются цитохром Р-450-гемопротеид, эпоксидгидратазы, а также трансферазы, ката­лизирующие реакции конъюгации канцерогенных веществ. Активированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК, вызывая алкилирование ее оснований — аденина, гуанина, цитидина и тимидина. Образование алкилгуанина может при­водить к точечным мутациям в геноме клетки. Названные фер­ментные системы обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почечного эпителия и других клетках.

Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганическими соединениями, иммунодепрессантами и др. Они не дают положительных результатов в тестах на мутагенность, однако их введение вызывает развитие опухолей.
Происхождение химических канцерогенов может быть экзо- и эндогенным. Известными эндогенными канцеро­генами считаются холестерин, желчные кислоты, аминокислота, триптофан, некоторые стероидные гормоны, пероксиды липидов. Накоплению эндогенных канцерогенов в организме могут способствовать некоторые заболевания, а также хронические гипоксические состояния.
Химический канцерогенез имеет многоступенча­тый характер и протекает в несколько стадий: инициации, промоции и прогрессии опухоли. Каждая из стадий требует спе­циальных этиологических факторов и отличается морфологиче­скими проявлениями. В стадию инициации происходит взаимо­действие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что вЬ1зывает его перестройку. Однако для злокачественной транс­формации этого бывает недостаточно. Последняя обеспечивается действием еще одного повреждающего агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется начинает бесконтрольно делиться. Вещество, определяющее на­чало стадии промоции, называется промотором. В качест­ве промоторов нередко применяются эпигенетические канцеро­гены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцероге­нами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительно­сти введения и дозы, хотя нет той пороговой минимальной дозы, при которой канцерогенный агент может считаться безопасным. Кроме того, эффект от действия различных химических канцеро­генов может суммироваться.

Об опухолевой прогрессии говорят при наличии безудержного роста опухоли.
Обобщая данные по химическому канцерогенезу, следует под­черкнуть, что для реализации своего действия химические канце­рогены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреждения.

Теория физических канцерогенов.

К физическим канцероге­нам относятся три группы факторов: солнечная, кос­мическая и ультрафиолетовая радиация; ионизирующая радиа­ция и радиоактивные вещества.
1. Космическая, солнечная (в том числе ультрафиолетовая) радиация, пожалуй, является самым распространенным канцеро­генным фактором, с которым приходится контактировать чело­веку. Имеются убедительные экспериментальные доказательст­ва и клинические наблюдения канцерогенного эффекта солнеч­ной радиации. Известны факты о предрасположенности к разви­тию меланом жителей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина, который является экраном, защищающим клетки кожи от мута­генного воздействия ультрафиолетовых лучей. Мутагенное дей­ствие этих лучей подтверждается также наблюдениями за боль­ными пигментной ксеродермой, имеющими генетический дефект ферментов, которые осуществляют репарацию ДНК. В резуль­тате удаления мутированных участков ДНК не происходит, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи.

Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухолей под действием как ионизирующей, так и неионизирующей радиа­ции. Актуальность этой проблемы стала особенно высока во вто­рой половине XX века в связи с атомной бомбардировкой Хиро­симы и Нагасаки, ядерными испытаниями и авариями на атомных электростанциях (АЭС).
Эпидемиологические данные, подтверждающие канцероген­ное воздействие ионизирующей радиации, касаются использова­ния рентгеновских лучей в медицине, работы с радиоактивными источниками в промышленности и наблюдения за лицами, пережившими атомную бомбардировку и аварии на АЭС.

Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. В самом начале применения рентгеновских лучей врачи не использовали защитные средства, а пациентам назначали необоснованно высокие дозы облучения. Тогда-то и была зарегистрирована высокая частота развития злокачественных опухолей рук у рентгенологов, а затем лейко­зов у пациентов, получавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. В последние годы описано учащение развития злокачественных опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское исследование таза во время беременности. Хотя эти результаты и вызывают споры, однако хорошо известно, что ткани плода обладают особо высо­кой чувствительностью к рентгеновскому облучению.
Профессиональный рак легкого, вызванный вдыханием ра­диоактивного газа радона, был впервые описан у шахтеров ура­новых рудников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих цифербласты часов люминесцирующими красителями, также связана с накоплением в костях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лей­козов у людей, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топлива.

Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардиров­ка японских городов во время второй мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и Маршалловых островов, а также авария 1986 г. на Чернобыльской АЭС, привели к резкому росту числа онкологических заболеваний сре­ди пострадавшего населения. В несколько раз увеличилась часто­та развития лейкозов и солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы, особенно среди детей. Поражение щитовид­ной железы связывается с избирательным накоплением в ее тка­ни радиоактивного йода, образующегося в ходе ядерных цепных реакций.
Становится ясным, что канцерогенное действие радиации мо­жет суммироваться с действием других канцерогенных агентов — химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экс­периментах, радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидной лейкемии мышей).Следует подчеркнуть, что как и химические канцерогены, фи­зические канцерогенные агенты реализуют канцерогенное дей­ствие через повреждение ДНК генома клеток.

Вирусно-генетическая теория.

Основоположником теории по Праву считается Л.А.Зильбер (1968). Согласно данной теории, Ряд опухолей может развиться под действием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами. Первые эксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухо­лей ставились с использованием бесклеточных фильтратов из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опухолей у животных-реципиентов. Таким способом V.Ellerman и O.Bang (1908) впервые удалось вызвать лейкоз у кур. Первый онкогенный ви­рус был описан в 1911 г. экспериментатором-патологом Рокфеллеровского института Pyeton Rous как фильтрующийся агент способный вызывать развитие саркомы у кур. За данное откры­тие P.Rous через 55 лет в 1968 г. был удостоен Нобелевской пре­мии. В 30-е годы G.Bittner открыл вирус рака молочной железы мышей, a R.E.Shope — вирус папилломы кролика. После этих ос­новополагающих исследований количество работ по идентифи­кации онкогенных вирусов стало лавинообразно возрастать. До недавнего времени вирусный канцерогенез считался присущим только животным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов и в развитии некоторых опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта, или лимфомы Беркитта (ДНК-содержащий вирус Эпштейна — Барра), назофарингеальная карцинома (вирус ДНК-содержащий Эпштейна — Барра), папилломы и рака кожи половых органов (ДНК-содержащий па­пиллома-вирус), некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лимфом (РНК-содержащий вирус HLTV I) и др. Онкогенные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.

ДНК-содержащие онковирусы содержат две группы генов: первая группа — гены, необходимые для репликации вируса, вто­рая группа — гены структурных белков вируса. ДНК-содержа­щие онковирусы встраиваются либо полностью, либо частично в геном клетки-хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызывают гибель этой клетки. Основной механизм смерти инфи­цированной клетки обусловлен разрушением ее мембраны в мо­мент выхода вирусных частиц. Высказывается предположение, что при попадании ДНК-содержащего онковируса в чувствитель­ные клетки только в одном из миллиона случаев возникает зло­качественная трансформация клетки. К ДНК-содержащим онковирусам относятся аденовирус, вирусы группы герпеса, паповавирусы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вызывают различные инфекционные болезни, чем опухолевый рост.
РНК-содержащие онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вирусов иммунодефицита человека и гепатита С, не приводят к развитию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов существуют в организме хозяина годами, не вызы­вая при этом в нем никаких патологических явлений. Все РНК-содержащие онковирусы подразделяют на быстро- и медленно-трансформирующиеся.

Геном РНК-содержащих вирусов имеет обязательно три группы генов:

• gag — кодирующие белки вируса,
• рО1 — кодирующие обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, которая полностью или частично встраивается в геном клетки-хозяина,
• env — кодирующие бел­ки вирусного капсида.

Инфицированная вирусом клетка не поги­бает, так как РНК-содержащие вирусы покидают ее в основном путем отпочковывания без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК-содержащие вирусы весьма эффективными в от­ношении трансформации клеток. В настоящее время известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и солидных опухолей у животных и людей.

В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки. Это был src-онкоген. Экспериментально было установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишенные src-онкогена, не способны вы­зывать развитие опухоли. В настоящее время уже известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей, которые называются вирусными онкогенами. Трансфекция вирусных онкогенов в клетки приводит к их злокачест­венной трансформации.

Полиэтиологическая теория канцерогенеза.

Эта теория объе­диняет все другие, поскольку опухоли — это множество разных болезней, в развитии каждой из которой могут участвовать раз­ные этиологические факторы. Кроме того, эффект всех извест­ных канцерогенов может суммироваться и усиливаться.
Достижения экспериментальной и клинической онкологии XX века позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК.

Это заключение подтверждается тремя группами фактов:

• 1) наличием корреля­ций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей;
• 2) развитием опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов;
• 3) обнаружением му­тагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.

КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ, АНТИОНКОГЕНЫ
И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

Схема 33. Механизмы активации протоонкогенов

Рассматривая различные теории этиологии опухолей, поража­ешься тому факту, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одному и тому же результату — развитию опухолей, основными свой­ствами которых является нерегулируемый рост с нарушенной Дифференцировкой клеток. Объяснение этому феномену было дано лишь в последние десятилетия благодаря открытию кле­точных онкогенов и антионкогенов. Современ­ное представление о канцерогенезе связывается с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 33). Связь канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.

В 1976 г. Stechellen и соавт. у птиц, а в 1978 г. Spector и соавт. у млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный ви­русным онкогенам. В активном состоянии такие участки получи­ли название клеточных онкогенов, в неактивном — протоонкогенов. Протоонкогены — это нормальные гены клеток. В зре­лых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонко­генов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, а также в процессе эмбриогенеза. Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.
Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые на­зываются онкобелками, или онкопротеинами. Сле­дует отметить, что все известные в настоящее время онкобелки принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.

По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онко­белки могут быть подразделены на следующие группы:

• онкобелки — гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.);
• онкобелки — голомоги рецепторов к факторам роста (с-erB, с-егbА и др.);
• онкобелки, связанные с работой рецепторов, — аналоги G-белка (c-ras) и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);
• онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, протоонкогены должны превратиться в клеточные онкогены. Извест­ны четыре основных механизма активации протоонкогенов:

• инсерционная активация — активация под действием встроен­ных в геном генов (вирусных);
• активация при транслокации участка хромосомы с встроен­ным в него протоонкогеном;
• активация путем амплификации (умножении копий) протоонкогена;
• активация при точечных мутациях протоонкогенов (см. схе­му 33).

Инсерционная активация происходит при участии РНК- и ре­же ДНК-содержащих вирусов, которые могут встраиваться в ге­ном клетки и своими генами модулировать активность близлежа­щих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоон­когены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкоге­на, или энхансера, выполняющего роль активатора онкогенов.

Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека.
При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслокация участков хромосом 8 и 14. В результате участок хромосомы °q24, содержащий c-mic, транслоцируется на участок хромосом 14 14q32, в зону действия гена тяжелых цепей иммуноглобулинов. В Ю % случаев происходит другой вариант реципрокной трансло­кации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc в хромосому 2, вблизи генов легких цепей иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов выступают в роли энхансеров по отно­шению к клеточному онкогену с-тус.

Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется специфическим генетическим дефектом — наличием филадель­фийской хромосомы, которая образуется в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22. Участок хромосо­мы 9, несущий протоонкоген c-abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22, где формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, бел­ковый продукт которого обладает тирозиназной активностью.
Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличе­нии числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом могут появляться доба­вочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для с-mус и c-ras семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы.

Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38 % случаев и коррелирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплифика­ция c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпидермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкобелка c-neu приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухоле­выми клетками (ФНО-а), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму.
Антионкогены, или гены — супрессоры рака. В геноме кле­ток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят проли­ферацию клеток и оказывают антионкогенное действие. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наибо­лее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblastoma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречаемой дет­ской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20 000 детей). 60 % ретинобластом развиваются спорадически, а 40 % описываются как наследственные опухоли с аутосомно-до-минантным типом наследования. В случаях наследственного де­фекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллеле. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может раз­виться только при одновременном повреждении второго сохран­ного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля.
Молекулой 1995 года назван ген-супрессор р53. Существуют две формы антионкогена р53: «дикая» (неизмененная) и мутиро­ванная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаружи­вается накопление мутированной или «дикой» формы р53 в избы­точном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.

Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью п53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза (см. лекцию 8 «Некроз» общего курса). Активация р53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и с-mус приводит к смерти опухолевых клеток, что и наблюдается при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации р53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и bcl-2, наоборот, заканчиваются усилением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.

ПАТОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Патогенез злокачественных опухолей в общих чертах может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следую­щих этапов:

• 1. Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов и в ряде случаев при наличии определенных наследственных изменений генома.
• 2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкоге­нов.
• 3. Экспрессия клеточных онкогенов, нарушения продукции регуляторных генов.
• 4. Злокачественная трансформация клеток с приобретением способности к автономному росту.

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

В зависимости от степени зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать различа­ют два типа опухолей: доброкачественные и злокачественные.
Доброкачественные опухоли построены из зре­лых, дифференцированных клеток, обладают медленным экс­пансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опу­холи самой в себе), не рецидивируют после удаления, не дают ме­тастазов. Названия доброкачественных опухолей образуются из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания «ома».
Злокачественные опухоли построены из частич­но или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются Раком, или карциномой, из производных мезенхимной ткани — саркомы. При разборе закономерности опухолевого роста нам Придется постоянно сравнивать эти два типа неоплазм.

Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию.

Автономный рост опухоли. Характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со сто­роны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хао­се. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама про­дуцирует факторы роста или онкобелки, — аналоги факторов роста, а также рецепторы, или онкобелки, — аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происхо­дит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаи­модействовать и с соседними клетками. Ярким примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста-2 фибробластами стромы рака легко­го. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на ра­ковых клетках и стимулирует их пролиферацию.

Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.
Автономность опухоли носит относительный характер, по­скольку опухолевая ткань постоянно получает от организма раз­личные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздей­ствия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухоле­вой ткани.

Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуп­равлению.

В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежа­щие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях автоном­ный рост выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействием, растут медленно, не прорастая сосед­ние ткани.
Атипизм опухоли. Термин «атипизм» происходит от греч. atypicus — отклонение от нормы. Помимо термина «атипизм», ис­пользуются также такие понятия, как «анаплазия» (возврат к эм­бриональному этапу развития) и «катаплазия» (уподобление эмб­риональной ткани). Последний термин более корректен, так как при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани „е происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближа­ет ее с эмбриональной.

В опухолях выделяют 4 вида атипизма:

• морфологический,
• биохимический,
• антигенный
• функциональ­ный

Морфологический атипизм. Он также носит название атипизм структуры опухоли» и выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опу­холи могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхож­дения.
Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным. Тканевый атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы; изменением величины и фор­мы тканевых структур с появлением уродливых тканевых обра­зований различной величины. Клеточный атипизм за­ключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изре­занные контуры, увеличении ядерно-цитоплазматического соот­ношения в пользу ядра, появлении крупных ядрышек. В резуль­тате патологических митозов в опухолевых клетках обнаружива­ются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, мно­гоядерные клетки и фигуры патологических митозов.

При электронно-микроскопическом исследовании клеточный атипизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохроматина, уменьшением количества ядерных пор, что может спо­собствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ультраструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухо­левой клеткой.
Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологиче­ского атипизма. Имеется определенная положительная корреля­ция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойствен только ткане­вый атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференци­рованных клеточных элементов.

Биохимический атипизм. Проявляется в метаболических из­менениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрирует­ся усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбрио­нальных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ. Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов — гисто- и иммуногистохимических поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.

Антигенный атипизм. Г.И.Абелев (1963—1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов:

• антигены вирусных опухолей, которые идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом;
• антигены опухолей, вызванных канцерогенами;
• изоантигены трансплантационного типа — опухолеспецифичные антигены;
• онкофетальные антигены — эмбриональные антигены (а-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.);
• гетероорганные антигены.

Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальными, так и клиническими данными. Экспери­ментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказатель­ством является обнаружение среди клеток воспалительного ин­фильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой-мишенью только при на­личии комплементарности по системе главного комплекса гисто­совместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишь в единичных неоплазмах — меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной сар­коме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих анти­генов иммунологическими и иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей.

Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических ан­тигенов, онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторы­ми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности.

Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухо­левыми клетками специализированных функций, присущих ана­логичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низко-дифференцированного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать кол­лаген стромы опухоли.

Прогрессия опухоли. Теория прогрессии опухолей разработа­на L.Foulds (1969) на основе данных экспериментальной онколо­гии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением опухолью ряда качественно отличных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других при­знаков опухоли, как полагал сам автор теории. С последней точ­кой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существования активного синтеза определенных онкобелков, факторов роста, их рецепторов, что накладывает отпечаток на проявления мор­фологического атипизма опухоли и используется в прогнозиро­вании жизни онкологических больных.

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, МОРФОГЕНЕЗ И ГИСТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ.
МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕЙ

Опухоли построены из паренхимы и стромы. Паренхима опу­холи — это собственно опухолевые клетки, образовавшиеся в ре­зультате злокачественной трансформации клетки-предшествен­ницы и ее клональной пролиферации.

Структура опухолевой клетки

Структурные изменения затрагивают все компоненты опухо­левой клетки — ядро, цитоплазму, мембраны, органеллы и цитоскелет. Это называется морфологическим атипизмом опухоли и в общих чертах было разобрано в предыдущей лекции.

Ядра опухолевых клеток. Как правило, ядра опухолевых кле­ток увеличены, полиморфны, их контуры изрезаны, структура Изменена. Ядро имеет неупорядоченно расположенный хроматин с конденсацией его в виде глыбок под кариолеммой. При этом увеличивается относительное содержание гетерохроматина, содержащего неактивную ДНК, по сравнению с эухроматином, построенным из активно работающей ДНК. Уменьшение содержания активно работающей ДНК, а следовательно, и активно работающих генов в опухолевой клетке отражает тот факт, что в
функциональном отношении опухолевая клетка очень примитив­на, требует генетического и метаболического обеспечения в ос­новном процессов роста и размножения. Размеры ядра увеличи­ваются за счет нарушения процессов эндоредупликации ДНК, по­липлоидии, эндомитозов, увеличения хромосом в ряде новообра­зований. В ядрах могут обнаруживаться разнообразные включе­ния: вирусные частицы, внутриядерные тельца, тубулярные структуры, пузырьки, выросты, карманы ядерной мембраны.

Наблюдаются также изменения ядрышек — увеличение их размеров, количества, появление «персистирующих» ядрышек не исчезающих во время митозов, увеличение размеров ядрышкового организатора, в котором сконцентрирована ядрышковая ДНК, кодирующая рибосомальную РНК. Поэтому изменения данной ультраструктуры происходят параллельно с изменениями белоксинтетической функции клетки.
Ядерная мембрана опухолевых клеток бедна ядерными пора­ми, что затрудняет транспортные связи между ядром и цитоплаз­мой.

Описанные структурные изменения ядер опухолевых клеток сочетаются с хромосомными и генными перестройками: хромо­сомными аберрациями (количественными и качественными из­менениями хромосом), генными мутациями с нарушением про­цессов репарации ДНК, активацией протоонкогенов и супрессией или потерей генов-супрессоров опухолевого роста. Хромосом­ные аберрации представлены потерей или избытком каких-либо хромосом, появлением кольцевидных хромосом, транслокацией, делецией и редупликацией хромосом.

Классическим примером реципрокной транслокации хромо­сом с активацией при этом протоонкогенов являются лимфома Беркитта и хронический миелолейкоз. Делеция, или нетранскрипционная перестройка, характеризуется потерей генетического материала. Примером служит делеция в хромосоме 11, при опухоли почек Вильмса и в хромосоме 13 при ретинобластоме. В ретинобластоме при этом происходит потеря антионкогена Rb. При лейкозах описаны делеции хромосом, опережающие на несколько лет развитие лей­коза. Редупликация хромосом часто сочетается с процессами транслокации и делеции. При хроническом миелолейкозе, поми­мо маркерного признака в виде филадельфийской хромосомы, например в стадии обострения, нередко наблюдается также полисомия по хромосомам 8, 17 и 19.
Увеличение частоты неоплазм с возрастом связывают с нако­плением в соматических клетках мутаций и с возрастной дерепрессией репарации ДНК.

Цитоплазма, органеллы и цитоплазматическая мембрана опухолевых клеток. Поверхность опухолевых клеток отличается увеличенной складчатостью, появлением микровыростов, пузырьков, а в ряде опухолей и микроворсинок различной конфигу­рации и плотности. Полагают, что в области микроворсинок обычно концентрируются рецепторы, способны воспринимать канцерогенные агенты. Эндоплазматическая сеть в опухолевых клетках может быть развита в разной степени, что отражает белоксинтетическую функцию. Усиление анаэробного гликолиза сопровождается уменьшением в опухолевых клетках количества митохондрий, а также появлением крупных и гигантских мито­хондрий с нарушенной ориентацией крист. В то же время имеет­ся небольшое количество типов опухолей с высоким содержани­ем митохондрий в цитоплазме (онкоцитомы, зернисто-клеточный, почечно-клеточный рак).
Особенности цитоскелетона опухолевой клетки обусловлены неупорядоченностью расположения его компонентов. Микро­трубочки образуют перинуклеарную сеть, а микрофиламенты в виде пучков обычно локализуются под цитолеммой. Перестрой­ки в цитоскелетоне нарушают работу интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, что отражается на изменениях в межкле­точных взаимодействиях, обеспечивает процессы инвазивного роста и метастазирования.

Строма опухоли. Второй важный структурный компонент опухоли — ее стро­ма. Строма в опухоли, так же как и строма в нормальной ткани, в основном выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции. Стромальные элементы опухоли представлены клетка­ми и экстрацеллюлярным матриксом соединительной ткани, со­судами и нервными окончаниями. Экстрацеллюлярный матрикс опухолей представлен двумя структурными компонентами: ба-зальными мембранами и интерстициальной соединительной тка­нью. В состав базальных мембран входят коллагены IV, VI и VII типов, гликопротеиды (ламинин, фибронектин, витронектин), протеогликаны (гепаран-сульфат и др.). Интерстициальная со­единительная ткань опухоли содержит коллагены I и III типов, фибронектин, протеогликаны и гликозаминогликаны.

Происхождение стромы опухоли. В настоящее время получены убедительные экспериментальные данные о возникновении клеточных элементов стромы опухолей из предсуществующих Нормальных соединительнотканных предшественников окружа­ющей опухоль ткани. J.Folkman (1971) показал, что клетки злока­чественных опухолей продуцируют некий фактор, стимулирую-^й пролиферацию элементов соосудистой стенки и рост сосудов. Это сложное вещество белковой природы впоследствии было названо фактором Фолькмана. Как затем было установлено, фактор Фолькмана представляет собой группу факторов роста фибробластов, которых уже известно более 7. Фолькман первым доказал, что стромообразование в опухоли является результатом сложных взаимодействий опухолевой клетки и клеток соедини­тельной ткани.

Важную роль в стромообразовании в неоплазме выполняют соединительнотканные клетки как местного, гистиогенного, так и гематогенного происхождения. Стромальные клетки продуцируют разнообразные факторы роста, стимулирующие пролифе­рацию клеток мезенхимного происхождения (факторы роста фи­бробластов, фактор роста тромбоцитов, ФНО-а, фибронектин инсулиноподобные факторы роста и др.), некоторые онкобелки (c-sic, c-myc), одновременно экспрессируют рецепторы, связыва­ющие факторы роста и онкобелки, что позволяет стимулировать их пролиферацию как по аутокринному, так и по паракринному пути. Кроме того, сами клетки стромы способны выделять разно­образные протеолитические ферменты, приводящие к деграда­ции экстрацеллюлярный матрикс.

Опухолевые клетки активно участвуют в образовании стро­мы. Во-первых, трансформированные клетки стимулируют про­лиферацию соединительнотканных клеток по паракринному регуляторному механизму, продуцируют факторы роста и онкобел­ки. Во-вторых, они способны стимулировать синтез и секрецию соединительнотканными клетками компонентов экстрацеллюлярного матрикса. В-третьих, сами опухолевые клетки способны секретировать определенные компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Причем определенный тип таких компонентов имеет характерный состав в некоторых опухолях, что можно использо­вать при их дифференциальной диагностике. В-четвертых, опу­холевые клетки продуцируют ферменты (коллагеназы и др.), их ингибиторы и активаторы, способствующие или, напротив, пре­пятствующие инфильтрирующему и инвазивному росту злокаче­ственных опухолей. Динамическое равновесие между коллагеназами, их активаторами и ингибиторами обеспечивает стабильное состояние опухоли и препятствует прорастанию ее в прилежащие ткани. В момент роста опухолевые клетки активно синтезируют коллагеназы, эластазы и их ингибиторы.

Таким образом, образование стромы в опухоли является сложным многостадийным процессом, основными ступенями ко­торого можно считать следующие:

• секреция опухолевыми клетками митогенных цитокинов -— различных факторов роста и онкобелков, стимулирующих про­лиферацию соединительнотканных клеток, прежде всего эндоте­лия, фибробластов, миофибробластов и гладких мышечных кле­ток;
• синтез опухолевыми клетками некоторых компонентов экст­рацеллюлярного матрикса — коллагенов, ламинина фибронектина и др.;
• пролиферация и дифференцировка клеток-предшественниц Соединительнотканного происхождения, секреция ими компонен­тов экстрацеллюлярного матрикса и формирование тонкостен­ных сосудов капиллярного типа, что в совокупности и составляет строму опухоли;
• миграция в строму опухоли клеток гематогенного происхож­дения — моноцитов, плазмоцитов, лимфоидных элементов, туч­ных клеток и др.

Злокачественные опухоли часто формируют строму, в кото­рой доминирует тип коллагена стромы соответствующего органа на стадии эмбрионального развития. Так, в строме рака легкого преобладающим типом коллагена является коллаген III, харак­терный для эмбрионального легкого. Разные опухоли могут от­личаться по составу коллагенов стромы. В карциномах, как пра­вило, доминируют коллагены III типа (рак легкого), IV типа (почечноклеточный рак и нефробластомы). В саркомах — интерстициальные коллагены, но в хондросаркоме — коллаген II типа, в синовиальной саркоме — достаточно много коллагена IV типа. Описанные различия в композиции стромы особенно важно учи­тывать при дифференциальной диагностике сарком.

Ангиогенез в опухоли. Рост опухолей зависит от степени раз­витости в них сосудистой сети. В новообразованиях диаметром менее 1—2 мм питательные вещества и кислород поступают из тканевой жидкости окружающих тканей путем диффузии. Для питания же более крупных новообразований необходима васкуляризация их ткани.
Ангиогенез в опухоли обеспечивается группой ангиогенных факторов роста, некоторые из которых могут генерироваться также активированными эпителиальными клетками в очагах хронического воспаления и регенерации. Группа ангиогенных факторов опухоли включает в себя факторы роста фибробла­стов, эндотелия, ангиогенин, фактор роста кератиноцитов, эпидермоидный фактор роста, фактор роста сосудов глиомы, неко­торые колониестимулирующие костномозговые факторы и др.

Наряду с факторами роста в ангиогенезе имеет большое зна­чение состав экстрацеллюлярного матрикса стромы опухоли. Благоприятным является содержание в нем компонентов базальных мембран — ламинина, фибронектина и коллагена IV типа. Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извра­щенной митогенетической стимуляции в измененном экстрацел-люлярном матриксе. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имеющих нередко прерывистую базальную мембрану и нарушенную эндотелиальную выстилку. Эндотелий может замещаться опухолевыми клет­ями, а иногда и вовсе отсутствовать.

Роль стромы. Для опухоли роль стромы не ограничивается только трофическими и опорными функциями. Строма оказыва­ет модифицирующее влияние на поведение опухолевых клеток т.е. регулирует пролиферацию, дифференцировку опухолевых клеток, возможность инвазивного роста и метастазирования. Мо­дифицирующее воздействие стромы на опухоль осуществляется благодаря наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, способных пе­редавать сигналы на элементы цитоскелета и дальше в ядро опухолевой клетки.

Интегриновые рецепторы — класс гликопротеидов, расположенных трансмембранно, внутренние концы кото­рых связаны с элементами цитоскелета, а наружный, внекле­точный, способен взаимодействовать с трипептидом субстрата Arg — Gly — Asp. Каждый рецептор состоит из двух субъеди­ниц — альфа и бета, имеющих множество разновидностей. Раз­нообразие сочетаний субъединиц обеспечивает разнообразие и специфичность интегриновых рецепторов. Интегриновые рецеп­торы в опухолях подразделяются на межклеточные и интегри­новые рецепторы между опухолевыми клетками и компонента­ми экстрацеллюлярного матрикса — ламининовые, фибронектиновые, витронектиновые, к различным типам коллагенов, гиалуронатовые (к адгезивным молекулам семейства CD44). Интег­риновые рецепторы обеспечивают межклеточные взаимодейст­вия между опухолевыми клетками, а также с клетками и экстра-целлюлярным матриксом стромы. В конечном итоге интегрино­вые рецепторы определяют способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.

Адгезивные молекулы САМ (от англ. cell adhesiv molecules) — другой важный компонент клеточных мембран опу­холевых клеток, обеспечивающий их взаимодействие между со­бой и со стромальными компонентами. Они представлены семей­ствами NCAM, LCAM, N-кадгерином, CD44. При опухолевой трансформации происходит изменение структуры и экспрессии адгезивных молекул, входящих в состав клеточных мембран, что приводит к нарушению взаимосвязи опухолевых клеток, а следо­вательно, инвазивному росту и метастазированию.
В зависимости от развитости стромы опухоли под­разделяют на органоидные и гистиоидные.
В органоидных опухолях имеются паренхима и развитая стро­ма. Примером органоидных опухолей могут служить различные опухоли из эпителия. При этом степень развитости стромы мо­жет также варьировать от узких редких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа в медуллярном раке до мощных по­лей фиброзной ткани, в которой эпителиальные опухолевые це­почки едва бывают различимыми, в фиброзном раке, или скирре.

В гистиоидных опухолях доминирует паренхима, строма пра­ктически отсутствует, так как представлена лишь тонкостенны­ми сосудами капиллярного типа, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из собственной соедини­тельной ткани и некоторые другие неоплазмы.

Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям бывает экспансивным с фор­мированием соединительнотканной капсулы и оттеснением при­лежащих сохранных тканей, а также инфильтрирующим и инвазивным с прорастанием прилежащих тканей.
В полых органах выделяют также два типа роста в зависимости от отношения опухоли к их просвету: экзофитный при росте опухоли в просвет, и эндофитный — при росте опухоли в стенку органа.
В зависимости от количества узлов первичной опухоли неоплазмы могут обладать уницентрическим или мулътицентрическим характером роста.

МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Разбирая морфогенез опухолей, необходимо остановиться на четырех вопросах:

• 1) возникает ли опухоль без каких-либо пред­шествующих изменений сразу, «с места в карьер» — de novo — или же стадийно
• 2) в случае стадийного развития опухоли, како­ва сущность этих стадий, в том числе и процесса метастазирова­ния
• 3) развивается ли неоплазма из одной трансформированной клетки, и тогда все опухолевые клетки относятся к одному кло­ну, или же опухолевому росту предшествует трансформация мно­гих клеток
• 4) каково взаимодействие опухоли и организма-опухоленосителя

Стадийность морфогенеза опухолей
На первые два вопроса о развитии опухолей de novo или стадийно отвечают две теории — скачкообразной и стадийной трансформации.

• Теория скачкообразной трансформации. В соответствии с этой теорией H.Ribbert, M.Borst, B.Fischer (1914) опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей, о чем свиде­тельствуют данные экспериментального вирусного канцерогене­за, а также разнообразные клинические наблюдения. Теоретиче­ски возможность скачкообразного развития опухоли подтвер­ждается существованием одноступенчатой модели вирусного канцерогенеза. В подавляющем же большинстве эксперимен­тальных моделей опухолей речь идет о многоступенчатом разви­тии опухолей (см. лекцию 20 «Опухолевый рост»).
• Теория стадийной трансформации при опухолевом росте бы­ла разработана отечественным онкологом-экспериментатором Л.М.Шабадом (1968), который одним из первых высказывался о решающем значении мутации соматических клеток в происхож­дении злокачественных опухолей. В 60-х годах, изучая экспери­ментальный канцерогенез в различных органах, он предложил выделять четыре стадии в морфогенезе злокачественных опухо­лей, три из которых относятся к предопухолевым процессам: 1) очаговая гиперплазия; 2) диффузная гиперплазия; 3) доброкаче­ственная опухоль; 4) злокачественная опухоль.

В настоящее время расшифрованы и уточнены следующие стадии морфогенеза злокачественных опу­холей:

• стадия предопухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии;
• стадия неинвазивной опухоли (рак на месте); а стадия инвазивного роста опухоли;
• стадия метастазирования.

Вопрос о взаимоотношении доброкачественных и злокачест­венных опухолей решается неоднозначно. Бесспорно, существу­ют доброкачественные опухоли, которые могут трансформиро­ваться в злокачественные. Примером могут служить аденоматозные полипы, аденомы и папилломы, в которых развиваются фо­кусы малигнизации и рак. Но есть также доброкачественные опухоли, практически никогда не трансформирующиеся в злока­чественные аналоги.

Предопухолевая дисплазия. Развитию большин­ства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы, что наиболее детально изучено в группе эпителиаль­ных опухолей и опухолей системы крови и лимфоидной ткани. В первом случае речь идет о предраке, во втором — о предлейкозе и предлимфоме. К предопухолевым процессам в настоящее вре­мя относят диспластические процессы, которые характеризуют­ся развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах. Основными морфологическими критериями диспластических процессов считают появление признаков клеточно­го атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме очагов дисплазии регистрируются изменения состава экстрацеллюлярного матрикса, появление клеточного инфильт­рата, фибробластическая реакция и др. При дисплазии эпителия обнаруживаются полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигурами митозов не только в базальных от­делах, утолщается базальная мембрана, накапливаются коллаге­ны определенных типов и появляются лимфоидные инфильтра­ты. В случае предлейкоза увеличивается процент бластных клеток до 9. Помимо стереотипных проявлений дисплазии как пред опухолевого процесса, в разных органах и тканях имеются и свои специфические черты, о чем будет сказано в соответствующих лекциях в частном курсе патологической анатомии.

В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне пред­шествующей гиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Однако в ряде случаев дисплазия сочетается с атрофией ткани, как это бывает при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, а также при циррозе печени. Сочетание дисплазии и атрофии не случайно, так как и тот, и другой процес­сы имеют общие генетические механизмы, в которых участвует ряд клеточных онкогенов, ген-супрессор р53 и др. В одних ситуа­циях активация данных генов приводит к апоптозу и атрофии без или в сочетании с дисплазией, в других — к пролиферации также без или в сочетании с дисплазией.

На стадии дисплазии методами иммуногистохимии и молеку­лярной биологии регистрируются перестройки в работе онкопро-теинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезивных молекул. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними при­знаками предопухолевых изменений.

Стадия неинвазивной опухоли. Прогрессирование дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ве­дущими к последующим генетическим перестройкам и злокаче­ственной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка, которая некоторое время делится, формируя узел (клон) из себе подобных клеток, питаясь за счет диффузии пита­тельных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормаль­ных тканей и не прорастая в них. На данной стадии опухолевый узел не имеет еще своих сосудов. Причина этого неизвестна. Ве­роятно, малая масса опухоли обусловливает недостаточную про­дукцию факторов, стимулирующих ангиогенез и стромообразо-вание в опухоли. Однако, по нашему мнению, представляется бо­лее верной точка зрения об отсутствии в неинвазивной опухоли определенных генных перестроек, которые необходимы для осу­ществления инвазивного роста.
В случае рака стадия роста опухоли «самой в себе» без разру­шения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов называется стадией рака на месте — cancer in situ, и выде­ляется в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длитель­ность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.

Стадия инвазивной опухоли. Она характеризу­йся появлением инфильтрирующего роста. В опухоли появля­ется развитая сосудистая сеть, строма, выраженная в различной степени, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутству-1От за счет прорастания в нее опухолевых клеток.
Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками. Первая фаза инва­зии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества меж. клеточных контактов, снижение концентрации некоторых адге­зивных молекул из семейства CD44 и др. и, наоборот, усиления экспрессии других, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На кле­точной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых кле­ток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспе­чивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым опухоли путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в третьей фазе ин­вазии, а затем процесс повторяется снова.

Стадия метастазирования. Это заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенны­ми гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кро­веносным сосудам, периневрально, имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы. В процессе метастазиро­вания опухолевая клетка должна обладать определенными каче­ствами, позволяющими ей проникать в прилежащие ткани и про­светы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов); отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших групп клеток; сохранять жизнеспособ­ность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты; мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прекрепляться к их эндоте­лию в определенных органах; осуществлять инвазию микрососу­дов и расти на новом месте в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на че­тыре этапа:

• формирование метастатического опухолевого субклона;
• инвазия в просвет сосуда;
• циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);
• оседание на новом месте с формированием вторичной опухо­ли (рис. 5).

Рис. 5. Метастатический каскад [Cotran R.S., Robins L.S., 1989]. БМ — базальная мембрана; ЭЦМ — экстрацеллюлярный матрикс.

Процесс метастазирования начинается с появления метастати­ческого субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего клетки теряют межклеточные контакты и приобретают способность к передвижению. Затем опухолевые клетки мигрируют через экстрацеллюлярный матрикс, прикреп­ляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осущест­вляют ее протеолиз за счет выделения коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезив­ные свойства (супрессия адгезивных молекул семейства САМ), отделяться как от опухолевого пласта, так и от эндотелия сосуда, «а следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же из опухолевых клеток в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элиминации клетками иммунной системы и дейст­вия неспецифических факторов защиты. На заключительном этапе опухолевые клетки взаимодействуют с эндотелием венул за счет «homing»-рецепторов и молекул семейства CD44, происхо­дит прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.

Клональные теории происхождения и эволюции опухоли

Важнейшим в онкогенезе является вопрос о том, развивается ли злокачественная опухоль при малигнизации одной клетки или нескольких. Ответ на этот вопрос неоднозначен, так как, хотя большинство опухолей и имеет моноклоновое происхождение, существует небольшое число опухолей, формирующихся из не­скольких клеток.

• Теория моноклонового происхождения опухолей. У большинства опухолей такое происхождение доказывается наблюдениями неоплазм у женщин, гетерозигот­ных по изоформе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Известно, что ген Г-6-ФДГ локализуется в Х-хромосомах, одна из которых получена от матери, а другая от отца. Одна из двух Х-хромосом, содержащихся в каждой клетке, инактивируется на стадии бластоцисты, и в клетке остается единственная Х-хромо-сома, кодирующая ту или иную изоформу Г-6-ФДГ. Это приводит к тому, что все клетки женского организма подразделяются на две группы в зависимости от изоформы Г-6-ФДГ. Описанная ге­терогенность по Г-6-ФДГ свойственна многим женщинам негри­тянского происхождения. При этом установлено, что развиваю­щиеся у них опухоли состоят из клеток только одного вида по изоформе Г-6-ФДГ, т.е. имеют моноклоновое происхождение. Методом инактивации Х-хромосомы доказано моноклоновое происхождение аденом и карцином толстой кишки, аденом око­лощитовидной железы. При хроническом миелолейкозе имеется другой маркер моноклонового происхождения опухолевых кле­ток — филадельфийская хромосома, при Т- и В-клеточных лимфомах и лейкозах — специфические перестройки генов Т- и В-рецепторов, выявляемые с помощью блот-анализа ДНК. Моно­клоновое происхождение сопровождается ростом опухоли на на­чальной стадии развития в виде одного узла — т.е. имеет место уницентрической характер роста. Однако моноклоновость уже развившейся опухоли может быть результатом не моноклонового ее происхождения, а возни­кать в итоге селекции наиболее злокачественного клона опухолевых клеток и вытеснения им менее злокачественных клонов-
• Теория поликлонового происхождения опухолей. Поликлоновое происхождение опухолей встреча­ется значительно реже, чем моноклоновое, и характерно для опу­холей с мультицентричным характером роста, таких как полипоз толстой кишки, мультицентрический рак молочной железы и пе­чени и др.

Мультицентрический характер роста может обусловливать и формирование единого узла опухоли при близком расположении и слиянии нескольких очагов роста. Это положение впервые обосновал Willis в своей теории опухолевого поля (1967). Согласно данной теории, возможно образование одновре­менно нескольких очагов пролиферации клеток с их последую­щей трансформацией. По мере роста опухолевые очаги сливают­ся. При этом опухолевые клетки принадлежат к разным клонам.

В ходе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция [Nowell P., 1988], т.е. могут появлять­ся новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций, что приводит к поликлоновости опухоли и доминированию наиболее агрессивных клонов как итог клональной селекции. Доброкачественные опухоли характе­ризуются доминированием опухолевых клеток одного клона на протяжении всего существования, в то время как в злокачествен­ных опухолях постоянно прогрессирует поликлоновость, особен­но при низкодифференцированных высокозлокачественных ва­риантах. Теория клональной эволюции может помочь в объясне­нии не только прогрессии злокачественной опухоли и метастазирования, но также дать ответы на следующие вопросы: почему в опухолях может возникать феномен «метаплазии» — изменения дифференцировки клеток на отдельных участках? Как может усиливаться злокачественность опухоли со временем или особен­но после проведения противоопухолевой терапии? Почему воз­никают устойчивые к противоопухолевым воздействиям опухоли спонтанно и после терапевтических воздействий (феномен мно­жественной лекарственной устойчивости опухоли).

Взаимодействие опухоли и организма-опухоленосителя

Взаимодействие опухоли и организма-опухоленосителя складывается из действия опухоли на организм и защиты организма-опухоленосителя от опухоли.
Действие опухоли на организм хозяина. Проявляется в локальном и общем воздействии.
Локальное воздействие включает в себя нарушения метабо­лизма, сдавление прилежащих и разрушение растущей опухолью сохранных тканей, прорастание стенок сосудов, что может приводить к местному венозному застою. Некроз и изъязвление опу­холи могут сопровождаться кровотечением, присоединением вто­ричных инфекций.
Общее воздействие опухоли на организм хозяина может при­водить к развитию различных анемий, раковой интоксикации, ра­ковой кахексии и паранеопластических синдромов. Остановимся на двух последних проявлениях.

Раковая кахексия. Характеризуется истощением больного с развитием бурой атрофии миокарда, печени и скелет­ной мускулатуры. Возникновение раковой кахексии связывают с увеличением уровня белкового обмена в ткани опухоли, которая становится ловушкой всех питательных веществ и обрекает орга­низм на «голодание». В последние годы развитие раковой кахек­сии связывают также с усиленной продукцией α-ФНО макрофа­гами и другими клетками в организме-опухоленосителе. а-ФНО называется кахектином, и его патогенетическая роль в возникно­вении кахексии доказана пока только в экспериментах на живот­ных.

Паранеопластические синдромы. Это синдро­мы, обусловленные наличием опухоли в организме. Патогенез их различен, но всегда ключевое событие обусловлено воздействи­ем неоплазмы. При гормонально-активных опухолях могут воз­никнуть различные эндокринопатии, как, например, синдром Иценко — Кушинга при аденомах передней доли гипофиза или нейроэндокринных опухолях легких; гиперкальциемия и остеопороз при аденомах околощитовидных желез и раке легкого. Опухоль, особенно на стадии метастазирования, воздействует на свертывающую и противосвертывающую систему крови, сама продуцирует факторы, усиливающие коагуляцию крови, и спо­собствует развитию различных тромбопатий (мигрирующие тромбофлебиты, небактериальный тромбоэндокардит) и афибриногенемии. При опухолевом росте описан широкий спектр им­мунопатологических процессов с иммунокомплексными, анти-тельными и цитотоксическими механизмами развития. Эти про­цессы приводят к возникновению у онкологических больных нейропатий, миопатий и дерматопатий.

Механизмы противоопухолевой защиты организма. Они раз­нообразны и складываются из защитных реакций с участием процессов репарации мутированного участка ДНК, сбалансирован’ ной работы генов-супрессоров и клеточных онкогенов, а также из факторов неспецифической и специфической, иммунной и не­иммунной защиты.

Рис. 6. Противоопухолевая иммунная реакция.

В защите от опухоли имеют значение реакции клеточного и гуморального иммунитета (рис. 6). Основными клетками, участ­вующими в противоопухолевой иммунной защите, являются спе­цифические цитотоксические Т-лимфоциты, способные распоз­нать мембраносвязанные опухолевые антигены (см. лекцию 20), а также антигены, относящиеся к антигенам I класса основного комплекса гистосовместимости; натуральные Т-киллеры (NK-клетки), вызывающие деструкцию опухолевых клеток предварительной сенсибилизации. Лизис осуществляется за счет непосредственного связывания с опухолевыми клетками или через Fc-фрагменты противоопухолевых антител; макрофаги осуществляют как неспецифическое повреждение опухолевых клеток через выделение а-ФНО и других факторов, так и специфическое иммунное повреждение путем присоединения к Fc. фрагментам противоопухолевых антител и через активацию Т-лимфоцитов, выделяющих 7-интерферон и другие цитокины.
Антительный механизм противоопухолевого иммунитета мо­жет осуществляться связыванием противоопухолевыми антите­лами комплемента с формированием литического комплекса, ко­торый взаимодействует с опухолевой клеткой, присоединением к опухолевой клетке через Fc-фрагмент противоопухолевых анти­тел NK-клеток и макрофагов.

Интересным является вопрос о неэффективности иммунных реакций в защите от опухоли. Эту неэффективность, вероятно, можно объяснить развитием иммуносупрессии у онкологических больных, наличием феномена антигенного ускользания опухоли в связи с антигенной лабильностью, антигенным упрощением ее клеток, а также усилением роста опухоли под влиянием противо­опухолевых антител.

ГИСТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Термин «гистогенез опухолей» означает тканевое происхождение опухоли, что не совсем точно, так как в настоя­щее время мы можем нередко определять не только тканевое, но и клеточное происхождение неоплазмы, т.е. ее цитогенез. Осо­бенно хорошо изучен цитогенез опухолей кроветворной и лимфоидной ткани — гемобластозов. В основе теории цитогенеза гемобластозов положено учение о стволовых и полустволовых клетках-предшественницах кроветворения.
Многие вопросы происхождения солидных опухолей остаются пока еще спорными, поскольку имеется мало данных о клетках-предшественницах многих тканей. Предлагаются гипотетические схемы цитогенеза рака легкого, желудка, молочной железы и др.

В теории гисто- и цитогенеза опухолей следует выделить не­сколько основных аспектов.

• 1. Трансформации может подвергаться только пролиферирующая соматическая клетка, т.е. поли- или унипотентные клетки-предшественницы.
• 2. Опухолевая клетка способна повторять в извращенной форме признаки дифференцировки (т.е. фенотип), заложенные в клетке-предшественнице, из которой она возникла.
• 3. В опухолевых клетках извращение дифференцировки свя­зано с наличием блока дифференцировки. При наличии такого блока дифференцировки на уровне унипотентных клеток-предшестественниц опухолевые клетки обладают минимальной фенотипической гетерогенностью. При наличии блока дифференциров­ки на уровне полипотентных клеток-предшественниц в неоплаз­ме выражена фенотипическая гетерогенность опухолевых клеток и появляются клетки-химеры с множественной дифференцировкой.
• 4. Дифференцировка опухолевых клеток зависит как от уров­ня малигнизации клетки-предшественницы, так и от уровня бло­ка дифференцировки. Доброкачественные опухоли развиваются при трансформации унипотентных клеток-предшественниц с низким блоком дифференцировки, поэтому они построены из зрелых клеточных элементов.

Злокачественные опухоли харак­теризуются меньшим уровнем дифференцировки их клеток по сравнению с доброкачественными, что связывается с их развити­ем из полипотентных клеток-предшественниц и наличием высо­кого блока дифференцировки. Чем выше уровень малигнизации и уровень блока дифференцировки, тем менее дифференцированна возникающая злокачественная опухоль.

В качестве гисто- и цитогенетических маркеров опухолевых клеток могут использоваться ультраструктурная организация опухолевой клетки, а также генные, хромосомные, антигенные и биомолекулярные маркеры, получившие название «опухоле­вые маркеры». В группу биомолекулярных опухолевых маркеров относят различные молекулы (факторы роста, рецепторы, онкобелки, адгезивные молекулы, интегриновые рецепто­ры), ферменты, белки промежуточных филаментов, рецепторов и адгезивных молекул.

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ

В настоящее время всеобъемлющей классификации опухолей не существует, так как имеется ряд спорных нерешенных проб­лем, таких как гистогенез опухолей, происхождение ряда нормальных клеток, тканевых структур, которые могут быть источ­ником опухоли. До сих пор спорно, например, происхождение некоторых элементов кроветворной системы, ряда структур, обладающих способностью продуцировать биологически активные вещества (APUD-система, гломусные клетки, перициты сосудов, пигментные клетки, интерстициальные клетки поперечно исчерченных мышц, мозгового вещества почек и др.).

Изданная ВОЗ в 1959 г. Всеобщая номенклатура опухолей че­ловека имела ориентировочный характер. В основу ее были по­ложены гистогенетический и локализационный принципы с уче­том клинического течения заболевания. В дальнейшем в качест­ве приложения к МКБ-9 была создана расширенная номенклату­ра опухолей, которая легла в основу классификаций опухолей ВОЗ. Международная классификация опухолей позволяет срав­нивать материалы, полученные в различных странах; она удовле­творяет запросы клинико-анатомического анализа опухолей и дифференциальной диагностики.
Клиницисты в рамках классификаций ВОЗ используют до­полнительную классификацию по системе TNM (Т — опухоль, N — метастазы в лимфатические узлы, М — гематогенные мета­стазы). Эта классификация дает четкое представление о местном распространении опухоли, а также о фазе опухолевого процесса, что имеет большое значение для прогноза и лечебных назначений.

ПРИНЦИПЫ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ КЛАССИФИКАЦИИ
На основании гистогенетического принципа с учетом морфо­логического строения, локализации, особенностей структуры в отдельных органах, доброкачественности и злокачественности выделено 7 групп опухолей.

• 1. Эпителиальные опухоли без специфической локализации (органонеспецифические).
• 2. Опухоли экзо- и эндокринных желез, а также эпителиаль­ных покровов (органоспецифические).
• 3. Мезенхимальные опухоли.
• 4. Опухоли меланинобразующей ткани.
• 5. Опухоли нервной системы и оболочек мозга.
• 6. Опухоли системы крови.
• 7. Тератомы.

Следует отметить, что деление эпителиальных опухолей на органонеспецифические и органоспецифические не оправдано, так как для большинства опухолей найдены тканевые органоспе­цифические маркеры, что имеет решающее значение в морфоло­гической диагностике опухолей. В последующем изложении мы рассмотрим наиболее часто встречающиеся группы.
Эпителиальные опухоли без специфической локализации
Эти опухоли, развивающиеся из плоского или железистого эпителия, не выполняющего специфической функции, делят на доброкачественные и злокачественные. Их разновидности при­ведены в табл. 1.

Таблица 1. Эпителиальные опухоли без специфической локализации

Источник	Опухоли
	доброкачественные	злокачественные
Эпителий: плоский и переходный	Папиллома	Рак на месте, аденокарцинома; плоскокле­точный рак с орогове­нием, без ороговения
призматический и железистый	Аденома: ацинарная, тубулярная, трабекулярная, сосочковая, фиброаденома, аденоматозный полип	Рак на месте, аденокарцинома; слизистый (коллоидный) рак
Стволовые клетки и клетки-предшествен­ники эпителия		Рак: солидный, мелко­клеточный, фиброзный, медуллярный

 

Доброкачественные опухоли

К этой группе эпителиальных опухолей относят папиллому и аденому.
Папиллома. Опухоль из плоского или переходного эпителия Обычно имеет сосочковый вид (напоминает цветную капусту) построена из клеток разрастающегося покровного эпителия, число слоев увеличено. Строма выражена хорошо и растет вместе с эпителием. В папилломе сохраняются свойства эпителиальных опухолей: полярность, комплексность и наличие базальной мем­браны. Чаще всего папиллома наблюдается на коже, слизистых оболочках полости рта, пищевода, голосовых связок, лоханок по­чек, мочеточников мочевого пузыря.
Аденома. Опухоль из призматического и железистого эпите­лия. Встречается на слизистых оболочках, выстланных призма­тическим эпителием, и в железистых органах. Аденомы слизи­стых оболочек, выступающие над поверхностью в виде полипа, называют аденоматозными (железистыми) по­липами. Если в аденоме сильно развита строма, то говорят о фиброаденоме. В опухоли эпителий сохраняет комплексность. Полярность и базальную мембрану. Различают альвеолярную, трабекулярную, сосочковую аденому, если в аденоме образуются полости, то говорят о цистаденоме.

Злокачественные опухоли

Злокачественная опухоль, развивающаяся из низкодифференцированных клеток эпителия, — это рак. Различают следующие микроскопические формы рака.
«Рак на месте» (carcinoma in situ). Форма рака без инфильтрирующего роста, но с выраженным клеточным атипизмом. Опу­холь растет в пределах эпителиального пласта.

• Плоскоклеточный (эпидермальный) рак. Развивается в коже и слизистых оболочках, покрытых плоским эпителием. Опухоле­вый эпителий теряет полярность, комплексность и базальную мембрану. В результате ороговения (ороговевающий рак) образуются раковые жемчужины. В эпители­альных клетках с низкой дифференцировкой ороговения не про­исходит. Развивается неороговевающий плоско­клеточный рак.
• Аденокарцинома (железистый рак). Развивается из призмати­ческого эпителия, выстилающего слизистые оболочки, и эпите­лия желез. В опухоли выражен клеточный атипизм, эпителий те­ряет комплексность, полярность, базальную мембрану. В зависи­мости от степени дифференцировки выделяют высокодифференцированную, умеренно дифференци­рованную и низкодифференцированную аденокарциному. В опухоли часто встречаются некрозы и кровоизлияния.
• Слизистый (коллоидный) рак. Клетки, из которых состоит опухоль, продуцируют большое количество слизи, имеют при­знаки выраженного клеточного атипизма. Слизистый рак — од­на из форм низкодифференцированной аденокарциномы.
• Солидный рак. Форма низкодифференцированного рака. В клетках резко выражен клеточный атипизм. Имеет трабекулярное строение.
  Мелкоклеточный рак. Форма низкодифференцированного рака. Построен из лимфоцитоподобных клеток. В нем часто от­мечаются некрозы и кровоизлияния.
• Фиброзный рак (скирр). Построен из атипичных клеток, заму­рованных в сильно развитой строме (грубоволокнистой соедини­тельной ткани). Относится к низкодифференцированным ракам.
• Медуллярный (аденогенный) рак. Форма низкодифференци­рованного рака, построенного из атипичных эпителиальных кле­ток. Характеризуется преобладанием паренхимы над стромой. В нем часто встречаются некрозы и кровоизлияния.

Опухоли экзо- и эндокринных желез, а также эпителиальных покровов

Клетки этих опухолей, сохраняя функциональные и морфологические черты тех органов, из которых они развиваются, встречаются в эпителиальных покровах, экзо- и эндокринных же­лезах.
Опухоли экзокринных желез и эпителиальных покровов
Разновидности экзокринных желез и эпителиальных покро­вов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Опухоли экзокринных и эпителиальных покровов

Источник	Опухоли
	доброкачественные	злокачественные
Печень гепатоциты	Печеночно-клеточная аденома (гепатома)	Печеночно-кле­точный рак
Почки эпителий канальцев Метанефрогенная ткань	Аденома	Почечно-клеточный рак Нефробластома
Молочная железа эпителий альвеол и выводных протоков эпителий крупных прото­ков (локализуется в обла­сти соска и ареолы)	Фиброаденома (периканаликулярная интраканаликулярная)	«Рак на месте»: дольковый, протоковый Болезнь Педжета (рак)
Матка оболочка хориона	Пузырный занос	Деструирующий (злокачественный) пузырный занос; хорионэпителиома (хорионкарцинома)
Кожа эпителий протоков пото­вых желез эпителий секреторных от­делов потовых желез эпителий волосяных фол­ликулов эпителий различных отде­лов придатков кожи	Сирингоаденома Гидраденома Трихоэпителиома	Рак Рак Базально-клеточный рак

ПЕЧЕНЬ.

• Печеночно-клеточная аденома. Доброкачествен­ная опухоль, возникающая из гепатоцитов, образует трабекулы.
• Печеночно-клеточный (гепатоцеллюлярный) рак. Построен из атипичных гепатоцитов. Может расти в виде одного или несколь­ких узлов. Обычно строит трабекулы, реже — тубулярные структу­ры. Строма опухоли выражена слабо, много тонкостенных сосудов.

ПОЧКИ. Аденома. Доброкачественная опухоль, имеет тубулуярное, иногда трабекулярное строение. В зависимости от состава клеток различают темноклеточную, светлоклеточную (гипернефроидную) и ацидофильную аденомы.

• Почечно-клеточный (гипернефроидный) рак. Злокачествен­ная опухоль, построенная из атипичных клеток, часто сопровож­дается некрозами и кровоизлияниями. Характерны рост по венам и ранние гематогенные метастазы в легкие, кости, печень, проти­воположную почку. В зависимости от клеточного состава выде­ляют следующие микроскопические формы: светлоклеточный, зернисто-клеточный, железистый, саркомоподобный, смешанно-клеточный.
• Нефробластома (эмбриональный рак почки, опухоль Вильмса). Злокачественная опухоль смешанного строения, состоит из эпителиальных клеток, образующих солидные и тубулярные структуры, и поперечнополосатых мышц, жировой клетчатки, хряща, сосудов. Встречается у детей.

МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА. Опухоли очень разнообразны и час­то развиваются на фоне дисгормональной доброкачественной дисплазии.

• Фиброаденома. Доброкачественная опухоль из железистого эпителия с сильно развитой стромой. Различают перикана-ликулярную, интраканаликулярную фиброаде­номы. Редко встречается листовидная (филлоидная) опухоль.
• Рак молочной железы. Представлен следующими формами: неинфильтрирующим дольковым и внутрипротоко-вым раком, болезнью Педжета.
• Неинфильтрирующий дольковый рак (дольковый «рак на месте»). Построен из атипичных клеток, растет в дольке, имеет же­лезистый или солидный варианты.
• Неинфильтрующий внутрипротоковый рак (протоковый «рак на месте»). Может быть сосочковым, криброзным и угревидным. Растет в пределах протока, часто подвергается некрозу, возмож­ны кальцинаты.
• Болезнь Педжета. Развивается из эпидермиса или эпителиаль­ных клеток крупных протоков. Образуются крупные светлые клетки (клетки Педжета) в базальных и средних слоях эпидерми­са. Опухоль локализуется в области соска и ареолы.
  Все перечисленные формы рака молочной железы при прогрессировании превращаются в инфильтрирующий рак молоч­ной железы.

МАТКА. Эпителиальные опухоли представлены деструирующим пузырным заносом и хорионэпителиомой.

• Деструирующий (злокачественный) пузырный занос. Пред­ставлен ворсинами хориона крупных размеров, врастающими в стенки вен матки и малого таза. В ворсинах преобладают синци-тиальные клетки. Иногда очень трудно отличить от хорионэпителиомы.
• Хорионэпителиома (хорионкарцинома). Злокачественна опухоль трофобласта, развивается из остатков последа. Описана М.Н.Никифоровым (1886) и Маршаном (1887). Состоит из эле­ментов цито- и синцитиотрофобласта. Строма опухоли отсутст­вует, сосуды имеют вид полостей, в которых плавают опухоле­вые клетки. Характерны гематогенные метастазы. Опухоль гор­монально активна, симулирует беременность. Иногда встречают­ся эктопические хорионэпителиомы: в средостении, яичках у мужчин, мочевом пузыре, яичнике у женщин.

КОЖА. Опухоли многочисленны. Рассмотрим наиболее важные.

• Сирингоаденома. Доброкачественная опухоль из эпителия протоков потовых желез. Характерны выстилка двухслойным эпителием, образование сосочков и тубул.
• Гидраденома. Доброкачественная опухоль из секреторного эпителия потовых желез, часто формирует сосочки.
• Трихоэпителиома. Доброкачественная опухоль из эпителия волосяного фолликула, типичны кисты, заполненные роговым веществом.
• Базально-клеточный рак (базалиома). Опухоль развивается из базальных клеток эпидермиса, клетки располагаются тяжами или гнездами. Опухоль растет радиально, разрушая прилежащую ткань, но метастазов не дает. Может рецидивировать.
• Злокачественные опухоли производных кожи представлены раком потовых, сальных желез и волося­ных фолликулов. Встречаются редко.

Опухоли эндокринных желез

Разновидности этих опухолей представлены в табл. 3.

Таблица 3. Опухоли эндокринных желез

Источник	Опухоли
	доброкачественные	злокачественные
Яичники трубно-маточный эпителий строма полового тяжа клетки зачатка мужской половой железы	Серозная и муцинозная цистаденома Текома Гранулезоклеточная опухоль	Серозная цистаденокарцинома; псевдомуцинозная цисткарцинома Текома злокачественная Гранулезоклеточная опухоль злокачественная Дисгерминома
Яички половые клетки гранулоциты (клетки Лейдига) сустентоциты (клетки Сертоли)	Опухоль из кле­ток Лейдига Опухоль из кле­ток Сертоли	Семинома
герминогенные клетки и клетки стромы		Гонадобластома
Щитовидная железа клетки А и В	Аденома фолликулярная	Фолликулярный, папиллярный, не- дифференциро­ванный рак (мел­ко- и гигантоклеточный)
клетки С	Аденома солидная	Солидный рак с амилоидозом стромы (медуллярный рак)
Околощитовидные железы главные клетки	Аденома	Рак
Надпочечники клетки коркового слоя	Аденомы адренокортикальные	Адренокортикальный рак
клетки мозгового слоя	Феохромоцитома	Злокачественная феохромоцитома
Вилочковая железа эпителиальные клетки	Тимома (кортикально-клеточная, медуллярно-клеточная, смешанно-клеточная, гранулематозная)	Рак
Гипофиз	Аденома хромофобная, эозинофильная, базофильная	Рак
Эпифиз	Пинеалома
Поджелудочная железа		Злокачественные
В-клетки С-клетки А-клетки D1-клетки Ес-клетки D-клетки	Инсулинома Гастринома Глюкагонома Випома Серотонинома Соматостатинома	инсулинома, гастринома, глюкагонома, випома, серотонинома, соматостатинома
Желудочно-кишечный тракт энтерохромаффинные клетки	Карциноид	Злокачественный карциноид

ЯИЧНИКИ. Опухоли могут развиваться из эпителия, стромы, полового тяжа и герминогенной ткани, могут быть доброкачест­венными и злокачественными. Рассмотрены наиболее важные опухоли яичников.

• Серозная цистаденома. Доброкачественная эпителиальная опухоль, имеющая вид кисты, обычно заполнена серозной жид­костью. Иногда в кистах возможно сосочковое разрастание эпи­телия.
• Муцинозная цистаденома (псевдомуцинозная кистома). Доб­рокачественная эпителиальная опухоль. Кисты выстланы приз­матическим эпителием, в полости находится слизь. Иногда вы­стилающий эпителий образует сосочки. В случае разрыва кисты возможна также имплантация клеток кисты по брюшине.
• Серозная цистаденокарцинома. Злокачественная эпителиаль­ная опухоль, обычно имеет сосочковое строение. Характерны имплантационные метастазы по брюшине.
• Псевдомуцинозная цисткарцинома (рак из псевдомуцинозной кисты). Злокачественная эпителиальная опухоль, построенная из атипичных клеток, образующих солидные, железистые и криб-розные структуры. Часто встречается некроз.
• Текома. Доброкачественная опухоль из стромы полового тя­жа. По строению может напоминать фиброму. Этот вариант опу­холи обычно гормонально-неактивный. Если опухоль построена из светлых, напоминающих эпителий клеток, то она обычно гор­монально-активная и продуцирует эстрогены.
• Злокачественная текома. Характеризуется выраженным по­лиморфизмом и атипией клеток, напоминает саркому, гормонально-неактивна.
• Гранулезоклеточная опухоль (фолликулома). Доброкачест­венная опухоль полового тяжа. Растет из гранулезы. Клетки об­разуют трабекулярные и тубулярные структуры. Опухоль гормо­нально-активная, вырабатывает эстрогены.
• Злокачественная гранулезоклеточная опухоль (рак). Отлича­ется большим полиморфизмом клеток, быстрым ростом и мета­стазами.
• Дисгерминома. Злокачественная опухоль, образующаяся из клеток зачатка мужской половой железы, напоминает семиному, в строме встречаются лимфоциты.

ЯИЧКИ. Опухоли весьма разнообразны.

Различают:

• 1) герминогенные опухоли;
• 2) опухоли из клеток гонадной стромы;
• 3) опухоли, возникающие из оболочек яичка и придатков;
• 4) опухоли, развивающиеся из герминогенных элементов и клеток гонадной стромы.

 

• Семинома (дисгерминома). Злокачественная опухоль, построенная из герминогенного атипичного эпителия. Наиболее часто тречающаяся опухоль. Довольно рано дает метастазы. Нередко сопровождается некрозами.
• Опухоль из клеток Лейдига (лейдигома). Развивается из гландулоцитов — клеток гонадной стромы, доброкачественная, гор­монально-активная.
• Опухоль из клеток Сертоли. Доброкачественная опухоль из сустентоцитов, гормонально-активная, вызывает преждевремен­ное половое созревание у детей.
• Опухоли из герминогенных клеток и клеток гонадной стромы (гонадобластомы). Развиваются из клеток типа семиномы и кле­ток, напоминающих сустентоциты и гранулезоклеточные эле­менты. Обычно метастазирует герминогенный компонент.

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА. Опухоли могут возникать из кле­ток А, В, С, бывают доброкачественными и злокачественными.

• Фолликулярная аденома. Возникает из клеток А и В, по стро­ению напоминает щитовидную железу.
• Солидная аденома. Развивается из клеток С, которые выраба­тывают кальцитонин. Иногда образует сосочки. Наличие послед­них является неблагоприятным признаком в отношении малигнизации.
• Рак щитовидной железы. Чаще развивается из предшествующей аденомы.
• Фолликулярный рак. Злокачественный аналог фолликуляр­ной аденомы. Построен из атипичных клеток. Дает преимущест­венно гематогенные метастазы в легкие и кости.
• Папиллярный рак. Самая частая злокачественная опухоль щитовидной железы. Построен из атипичных клеток, образую­щих сосочки.
• Солидный (медуллярный) рак. Развивается из клеток С, кото­рые вырабатывают кальцитонин. Характерно, что при этом раке в строме часто выявляют амилоид, который образуется опухоле­выми клетками, относящимися к APUD-системе. Такой амилоид называют APUD-амилоидом.
• Недифференцированный рак. Построен из атипичных поли­морфных клеток, различают два варианта: мелко- и гигантокле-точный.

ОКОЛОЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ.

• Аденома. Имеет обыч­но трабекулярное строение, гормонально-активная. Сопровож­дается гиперпаратиреозом, который обусловливает развитие фи­брозной остеодистрофии.
• Рак околощитовидных желез. Не имеет специфических черт, встречается редко.

НАДПОЧЕЧНИКИ. Опухоли возникают из коркового и моз­гового слоев. Могут быть доброкачественными и злокачествен­ными.

• Доброкачественные опухоли коркового слоя. Светлоклеточная адренокортикальная аденома. Выра­батывает альдостерон и вызывает синдром Кона. Эту аденому называют также альдостеромой.
• Темноклеточная адренокортикальная аденома. Вырабатыва­ет андрогены (андростерома), поэтому возникают призна­ки вирилизма, реже синдрома Кушинга.
• Смешанная адренокортикальная аденома. Проявляется ги-перкортицизмом (синдром Кушинга), называется кортикотеромой.
• Гломерулезоклеточная аденома. Проявляется повышенной выработкой минералокортикоидов.
• Злокачественная опухоль коркового слоя надпочечников. Адренокортикальный рак. Построен из атипичных полиморфных клеток, дает преимуществен­но гематогенное метастазирование.
• Доброкачественная опухоль мозгового вещества. Феохромоцитома. Это гормонально-активная опухоль выделяет большое количество катехоламинов, что при­водит к повышению артериального давления.
• Злокачественная опухоль мозгового слоя надпочечников. Злокачественная феохромоцитома (феохромобластома). Характеризуется выраженным кле­точным атипизмом, обычно гормонально-неактивная.

ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА. Опухоли, возникающие из кор­тикальных и медуллярных клеток, бывают доброкачественными и злокачественными. Клинически протекают бессимптомно либо вызывают миастению, иммунодефицитные синдромы и аутоим­мунные заболевания (системная красная волчанка).
Различают 4 вида тимом.

• Кортикально-клеточная тимома. Возникает из кортикально­го эпителия, обладает инфильтрирующим ростом, имеет умерен­ный клеточный атипизм.
• Медуллярно-клеточная тимома. Происходит из эпителия моз­гового вещества, опухоль обычно доброкачественная.
• Смешанно-клеточная тимома. Обладает признаками описан­ных ранее тимом.
• Гранулематозная тимома. Построена из атипичных много­ядерных эпителиальных клеток, формирующих гранулематозные образования.

ГИПОФИЗ. Аденома.

Гистологически различают аденомы:

• хромофобную
• эозинофильную
• базофильную.

Обычно эти опу­холи обладают гормональной активностью. В зависимости от гормональной активности аденом выделяют:

• соматотропную,
• пролактиновую аденому;
• аденому из клеток, секретирующих АКТГ;
• аденому, секретирующую тиреотропный гормон;
• аденому из клеток, секретирующих фолликулостимулирующий гормон.
  Рак. Злокачественный аналог аденом гипофиза.

ЭПИФИЗ. Пинеалома. Доброкачественная опухоль из желе­зистого эпителия и нейроглии; вызывает обменные и гормональ­ные нарушения.

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА. Опухоли островкового ап­парата поджелудочной железы относятся к опухолям APUD-системы (апудомам). Различают следующие опухоли.

• Инсулинома. Развивается из В-клеток островкового аппарата. По строению напоминает трабекулярную или тубулярную адено­му. Гормонально-активна, клетки вырабатывают большое коли­чество инсулина, что приводит к развитию гипогликемического синдрома.
• Гастринома. Развивается из G-клеток. Бывает множествен­ной. По строению напоминает трабекулярную аденому. Гормо­нально-активна, клетки вырабатывают большое количество га-стрина, что приводит к развитию синдрома Золлингера — Элли-сона.
• Глюкагонома. Появляется из А-клеток, которые синтезируют глюкагон. По строению имеет вид трабекулярной аденомы. Вы­зывает гипергликемическое состояние и развитие сахарного диа­бета.
• Випома. Развивается из D{ -клеток, продуцирующих гормон, аналогичный вазоактивному интестинальному полипептидному гормону (ВИП). По строению плиднотрабекулярная, вызывает гипокалиемию и дегидратацию.
• Серотонинома. Возникает из Ес-клеток, вырабатывающих 5-гидрокситриптамин. Имеет солидно-трабекулярное строение, вызывает карциноидный синдром.
• Соматостатинома. Аденома из D-клеток. По строению напо­минает солидно-трабекулярную аденому; характерны гипоинсулинемия, гипоглюкагонемия, стеаторея, ахлоргидрия.
  Все эти опухоли имеют злокачественные аналоги, которые могут быть гормонально-активными, их называют злокачествен­ными инсулиномами, гастриномами и т.д.

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ. Карциноид. Развива­ется в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта из энтерохромаффинных клеток, вырабатывающих различные биоген­ные амины (чаще всего серотонин). Опухоль по строению напо­минает солидно-трабекулярную аденому, дает аргентаффинную и хромаффинную реакцию. Клетки этой опухоли относятся к APUD-системе. У больных вызывают карциноидный синдром.
Злокачественный карциноид. Злокачественный аналог карциноида.

Мезенхимальные опухоли

Из мезенхимы развиваются соединительная ткань, сосуды, мышцы, кости, хрящ, серозные оболочки, кроветворная система, gee эти ткани являются источником как доброкачественных, так и злокачественных опухолей (табл. 4).

Таблица 4. Мезенхимальные опухоли

Источник	Опухоли
	доброкачественные	злокачественные
Соединительная (фиброзная) ткань	Фиброма: плотная, мягкая, десмоид	Фибросаркома: дифференцированная, недифференцированная
	Дерматофиброма (гистиоцитома)	Выбухающая дерматофиброма (злокачественная гистиоцитома)
Жировая ткань	Липома	Липосаркома
	Гибернома	Злокачественная гибернома
Мышечная ткань	Лейомиома	Лейомиосаркома
	Рабдомиома	Рабдомиосаркома
	Зернисто-клеточная опухоль	Злокачественная зер­нисто-клеточная опу­холь
Кровеносные сосуды	Гемангиома: капил­лярная, венозная, ка­вернозная; доброка­чественная гемангиоперицитома	Ангиосаркома: злокачественная гемангиоэндотелиома, злокачественная гемангиоперицитома
	Гломусная опухоль (гломус-ангиома)
Лимфатические сосуды	Лимфангиома	Лимфангиосаркома (злокачественная лимфангиоэндотелиома)
Синовиальные оболочки	Доброкачественная синовиома	Синовиальная саркома (злокачественная синовиома)
Мезотелиальная ткань	Доброкачественная мезотелиома	Злокачественная мезотелиома
Костная ткань	Остеома, доброкаче­ственная остеобластома	Остеосаркома
	Хондрома, доброка­чественная хондро-5ластома Гигантоклеточная опухоль	Хондросаркома

Доброкачественные опухоли

Фиброма. Опухоль соединительной ткани построена из кле­ток типа фибробластов, фиброцитов и пучков коллагеновых во­локон. Выделяют два вида фибром: плотную с преобладани­ем пучков коллагеновых волокон и мягкую, построенную из большого количества клеток и рыхлой соединительной ткани. Десмоид — особая разновидность фибромы, характеризую­щаяся инфильтрирующим ростом. После удаления рецидивирует. Встречается преимущественно у женщин.

Дерматофиброма (гистиоцитома). Построена из клеток типа фибробластов, гистиоцитов, макрофагов, фиброцитов. Харак­терны крупные многоядерные клетки, содержащие гемосидерин и липиды (клетки Тутона). Встречается чаще всего на коже ко­нечностей.

Липома. Построена из липоцитов жировой клетчатки, бывает одиночной или множественной. Иногда растет, инифильтрируя мышцы (внутримышечная, или инфильтрирую­щая, липома).

Гибернома. Развивается из клеток бурого жира, обычно оди­ночная. Чаще всего локализуется в межлопаточной области спи­ны.

Лейомиома. Возникает из гладких мышц, пучки мышечных волокон хаотично переплетаются. Для отличия от фибромы ткань окрашивают по методу Ван-Гизона. Если строма развита сильно, то говорят о фибромиоме.

Рабдомиома. Развивается из клеток поперечнополосатых мышц, напоминающих эмбриональные мышечные волокна.

Зернисто-клеточная опухоль (опухоль Абрикосова). Имеет нейрогенное происхождение, развивается из клеток шванновской оболочки нервов. Наиболее часто локализуется в языке.

Гемангиома. Собирательное понятие. Различают следующие виды:

• капиллярная гемангиома — построена из ветвя­щихся сосудов капиллярного типа, чаще локализуется в коже;
• венозная гемангиома — построена из сосудов, об­разующих полости, напоминающие вены;
• кавернозная гемангиома — состоит из крупных тонкостенных сосудистых полостей, заполненных кровью (встре­чается в печени, коже);
• доброкачественная гемангиоперицитома — построена из хаотично переплетающихся капилляров, ок­руженных муфтами из пролиферирующих перицитов.

Гломусная опухоль (гломус-ангиома). Построена из сосудов, окруженных гломусными клетками, богата нервными волок­нами.

Лимфангиома. Построена из лимфатических сосудов различ­ной формы и размеров, заполненных лимфой.

Доброкачественная синовиома. Развивается из синовиоцитов сухожильных влагалищ и сухожилий. Строит альвеолярные стру­ктуры. Часто образует гигантские клетки. Иногда в опухоли встречаются ксантомные клетки.

Доброкачественная мезотелиома. Возникает из мезотелия, напоминает фиброму.

Остеома. Построена из костных балочек, разделенных волок­нистой тканью, различают губчатую и компактную остеомы.

Доброкачественная остеобластома. Состоит из мелких остеоидных, частично обызвествленных костных балочек, разделен­ных волокнистой тканью с остеокластами.

Хондрома. Построена из беспорядочно расположенных кле­ток гиалинового хряща (если опухоль локализуется в перифери­ческих отделах кости, то ее называют экхондромой, если в центральных — энхондромой).

Доброкачественная хондробластома. Отличается от хондро­мы лишь тем, что в ней обнаруживают хондробласты.

Гигантоклеточная опухоль. Построена из гигантских клеток и фиброзной ткани, в ней встречаются и ксантомные клетки. Гистогенез этой опухоли неясен, она дает рецидивы, иногда метастазирует гематогенным путем.

Злокачественные опухоли

Злокачественные опухоли из мезенхимы обладают выражен­ным клеточным атипизмом, их называют саркомой. Харак­терно метастазирование гематогенным путем.

Фибросаркома. Злокачественная опухоль соединительной ткани. Построена из атипичных фибробластоподобных клеток. В зависимости от степени дифференцировки выделяют диф­ференцированную фибросаркому, которая позд­но дает метастазы, и низкодифференцированную фибросаркому, для которой характерны и ранние мета­стазы.

Выбухающая дерматофиброма (злокачественная гистиоцито­ма). Отличается от доброкачественного аналога наличием ати­пичных клеток с митозами. Растет медленно, метастазы дает Редко.

Липосаркома (липобластическая липома). Злокачественная опухоль из жировой ткани. Различают несколько ее типов: преи­мущественно высокодифференцированную, преимущественно Миксоидную, преимущественно круглоклеточную, преимущественно полиморфно-клеточную. Липосаркомы растут медленно, поздно дают метастазы.

Злокачественная гибернома. Отличается от доброкачествен­ного аналога выраженным клеточным полиморфизмом. Иногда встречаются гигантские клетки.

Лейомиосаркома. Злокачественная опухоль из гладких мыщц. Характеризуется выраженным полиморфизмом клеток и боль­шим количеством митозов.

Рабдомиосаркома. Редкая злокачественная опухоль из попе­речнополосатых мышц. Имеет полиморфное строение, что часто затрудняет дифференциальную диагностику.
Злокачественная зернисто-клеточная опухоль. Отличается от доброкачественного аналога выраженным полиморфизмом кле­ток, митозами.

Ангиосаркома. Злокачественная опухоль из сосудов. Отлича­ется выраженным клеточным атипизмом, происходит из эндотелиальных клеток (злокачественная гемангиоэндотелиома) или перицитов (злокачественная гемангиоперицитома). Для опухоли характерны быстрый рост и ранние метастазы.

Лимфангиосаркома. Злокачественная опухоль лимфатиче­ских сосудов.
Синовиальная саркома (злокачественная синовиома). Имеет монофазное или двухфазное строение из клеток, образующих псевдоэпителиальные железистые образования, и атипичных фибробластоподобных клеток. Растет быстро, рано метастазирует.

Злокачественная мезотелиома. Развивается в брюшине, плев­ре. Построена из атипичных клеток, образующих сосочковые или тубулярные структуры.

Остеосаркома (остеогенная саркома). Построена из атипич­ных клеток типа остеобластов с множеством митозом и прими­тивной кости. В зависимости от особенностей образования кости различают остеобластическую и остеолитическую формы.

Хондросаркома. Характеризуется выраженным полиморфиз­мом атипичных клеток хондроидного типа, образованием хондроидного межклеточного вещества. Могут быть очаги остеогенеза, ослизнения. Растет медленно, дает поздние метастазы.
Экспертами ВОЗ (1969) выделена группа мягкотканных опухолей. В нее включены опухоли всех неэпителиальных внескелетных тканей, за исключением лимфоретикулярной сис­темы, а также нейроэктодермальные опухоли периферической нервной системы и нервных ганглиев.

Опухоли меланинобразующей ткани

Меланинобразующие клетки (меланоциты) возникают из шванновской оболочки периферических нервов. Опухолеподобные образования представлены невусами, истинные опухоли — меланомой.

Невусы. Наиболее часто встречаются в коже. В зависимости от расположения различают: 1) пограничный невус, растущий на границе эпидермиса и дермы; внутридермальный, расположенный только в дерме; сложный (смешанный), характеризующийся чертами пограничного и интрадермального невусов; эпителиоидный (веретеноклеточный), встречающийся у детей (ювенильный невус), в нем ино­гда выявляют многоядерные гигантские клетки.

Меланома (меланосаркома, злокачественная меланома). Одна яз самых злокачественных опухолей человека. Быстро растет, очень рано метастазирует как гематогенно, так и лимфогенно. Локализуется везде, где есть пигментные клетки. Строение опу­холи полиморфно, клетки с выраженным клеточным атипизмом. По классификации Кларка выделяют следующие формы: по­верхностно распространяющаяся, типа злокачественного лентиго, узловая. Решающее значение для прогноза опухоли имеет глубина прорастания опухоли в дерму и подкожную основу (жи­ровую клетчатку) — выделяют 5 стадий. Меланома может быть пигментной и беспигментной.

Опухоли нервной системы и оболочек мозга

Опухоли могут происходить из центральной, автономной (ве­гетативной), периферической нервной системы и входящих в со­став этой системы мезенхимальных элементов (табл. 5). Опухоли могут быть доброкачественными и злокачественными. Следует отметить, что при локализации опухолей в ЦНС вне зависимости от строения течение всех опухолей злокачественное. Еще одной особенностью опухолей ЦНС является то, что они метастазируют в пределах головного и спинного мозга.

Таблица 5. Опухоли нервной системы и оболочек мозга

Исходная клетка		Опухоли
		доброкачественные		злокачественные
Опухоли центральной нервной системы
Нейроэктодермальные опухоли
Глиальные (астроцитарные) опухоли
Астроцит, астробласт		Астроцитома		Астробластома
Глиальные (олигодендроглиальные) опухоли
Олигодендроглиоцит, олигодендроглиобласт		Олигодендроглиома		Олигодендроглиобластома
Эпендимальные опухоли и опухоли хориоидного эпителия
Эпендимоцит, эпендимобласт хориоидэпителий		Эпендимома Хориоидная папиллома		Эпендимобластома Хориоидкарцинома
Нейрональные опухоли
Ганглионейроцит		Ганглионеврома (ганглиоцитома)		Ганглионейробластома
Ганглионейробласт				Нейробластома
Низкодифференцированные и эмбриональные опухоли
Медуллобласт				Медуллобластома
Глиобласт				Глиобластома
Менингососудистые опухоли
Менинготелий	Менингиома		Менингеальная сарко­ма
Опухоли автономной (вегетативной) нервной системы
Симпатогонии				Симпатобластома (симпатогониома)
Ганглионейробласт				Ганглионейробластома
Ганглионейроцит		Ганглионеврома
Клетки нехромаффинных параганглиев		Доброкачественная нехромаффинная параганглиома (гломусная опухоль, хемодектома)		Злокачественная нехромаффинная параганглиома (хемодектома)
Опухоли периферической нервной системы
Леммоцит (шванновская клетка)		Неврилеммома (шваннома), нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена)		Злокачественная нев­рилеммома (нейрогенная саркома)

 

Опухоли центральной нервной системы

Опухоли ЦНС разделяются на нейроэктодермальные и менингососудистые.
Нейроэктодермальные опухоли
Нейроэктодермальные опухоли развиваются наиболее часто из элементов глии и представлены различными доброкачествен­ными и злокачественными глиомами.

Глиальные опухоли
Астроцитома. Доброкачественная опухоль, одна из частых опухолей нейроэктодермальной природы. Развивается из клеток астроцитарной глии. В зависимости от строения выделяют фиб­риллярную, протоплазматическую, фибриллярно-протоплазматическую астроцитому.
Астробластома. Злокачественный аналог астроцитомы. От­личается клеточным атипизмом, быстрым ростом, некрозами и метастазами в пределах ЦНС.
Олигодендроглиома. Доброкачественная опухоль из олигодендроглии. В ней встречаются иногда кальцинаты, кисты.
Олигодендроглиобластома. Злокачественная опухоль с выра­женным клеточным атипизмом, наличием очагов некроза. Быст­ро растет.
Эпендимальные опухоли и опухоли хориоидного эпителия
Эпендимома. Доброкачественная опухоль глиальной приро­ды, развивающаяся из эпендимы желудочков мозга; образует псевдорозетки вокруг сосудов.
Эпендимобластома. Злокачественная опухоль. Характеризу­ется выраженным клеточным полиморфизмом, напоминает глиобластому. Растет быстро, дает метастазы в пределах ЦНС.
Хориоидная папиллома (хориоидпапиллома). Доброкачест­венная опухоль, развивается из эпителия сосудистого сплетения мозга, состоит из ворсинчатых разрастаний эпителия.
Хориоидкарцинома (злокачественная хориоидная папилло­ма). Расположена в желудочках мозга, построена из атипичных клеток хориоидэпителия (папиллярный рак). Встречается редко.

Нейрональные опухоли

Ганглионеврома (ганглиоцитома). Доброкачественная опу­холь, построенная из зрелых ганглиозных клеток. Встречается Редко.
Ганглионейробластома. Очень редкая опухоль, злокачествен­ный аналог ганглионевромы.
Нейробластома. Построена из нейробластов, включает много митозов, клетки растут, образуя синцитий. Встречается редко.
Низкодифференцированные и эмбриональные опухоли
Медуллобластома. Очень злокачественная опухоль, построенная из медуллобластов. Встречается у детей, расположена обычно в черве мозжечка.
Глиобластома. Одна из самых частых злокачественных опухо­лей головного мозга. Для нее характерны выраженный клеточ­ный атипизм, некрозы и кровоизлияния. Опухоль быстро растет и рано дает метастазы.

Менингососудистые опухоли

Опухоли возникают из оболочек мозга и родственных им тканей.
Менингиома (арахноидэндотелиома). Доброкачественная опу­холь, исходящая из мягких мозговых оболочек, построена из эндотелиоподобных клеток, в которых часто откладывается из­весть и образуются псаммомные тельца. В зависимости от строе­ния выделяют несколько вариантов менингиом.
Менингеальная саркома. Злокачественный аналог менингиомы. По строению напоминает фибросаркому.

Опухоли автономной (вегетативной) нервной системы

Опухоли автономной (вегетативной) нервной системы, разви­вающиеся из симпатических ганглиев, а также клеток нехромаф-финных параганглиев, могут быть доброкачественными и злока­чественными.
Доброкачественная нехромаффинная иараганглиома (хемодектома). Развивается из клеток, относящихся к APUD-системе, способных синтезировать серотонин, реже АКТГ, поэтому эту опухоль называют апудомой. Она имеет трабекулярное строение и содержит большое количество сосудов синусоидного типа.
Злокачественная нехромаффинная параганглиома. Имеет выраженный клеточный полиморфизм. Характеризуется ин­фильтрирующим ростом и лимфогенными метастазами.
Симпатобластома (симпатогониома). Злокачественная опу­холь по строению напоминает нейробластому. Клетки с выра­женным клеточным атипизмом, много митозов. Опухоль растет быстро, рано дает метастазы. Встречается в детском возрасте.

Опухоли периферической нервной системы

Опухоли периферической нервной системы, развивающиеся из оболочек нервов, могут быть доброкачественными и злокаче­ственными.
Неврилеммома (шваниома). Построена из веретенообразных клеток, образующих ритмические структуры (палисады), назы­ваемые «тельца Верокаи».
Нейрофиброма. Состоит из нервных волокон и соединитель­ной ткани. Если у больного имеется системный нейрофиброма-тоз, то речь идет о болезни Реклингхаузена.
Злокачественная неврилеммома (нейрогенная саркома). Ха­рактеризуется выраженным клеточным атипизмом и полимор­физмом, в ней можно найти ритмические структуры и ядерные симпласты.

Опухоли системы крови

См. лекцию «Гемобластозы«.
Тератомы
Тератомы. Развиваются при отщеплении одной из бластомер яйца. Состоят из одного или нескольких видов тканей. Могут иметь организмоидное и органоидное строение. Нередко дости­гают больших размеров. Наиболее часто встречаются тератомы крестцово-копчиковые, яичников, яичек, забрюшинные и мезентериальные, зева, легких.
Тератобластома. Злокачественная опухоль, характеризующа­яся выраженным клеточным атипизмом и полиморфизмом, бы­стро растет и метастазирует.