Опухоли желудочно-кишечного тракта. Пролиферация, локализация

Опухоли желудочно-кишечного тракта. Глава 10.

Патофизиология органов пищеварения. Джозеф М. Хендерсон. 1997

• Пролиферация и дифференцировка эпителия
• Канцерогенез
  • Механизмы повреждения генов
  • Теории образования опухолей
  • Развитие опухоли
• Специфические локализации рака
  • Рак пищевода
  • Рак желудка
  • Рак толстой кишки
• Роль питания и воспаления в возникновении рака ЖКТ
  • Питание и рак желудочно-кишечного тракта
    • Рак поперечно-ободочной и прямой кишки
    • Рак желудка
  • Роль воспаления в возникновении рака желудка
    • Хронический атрофический гастрит и Helicobacter pylori
    • Рак и воспалительные заболевания кишечника
• Скрининговые тесты при раке толстой кишки
  • Исследование стула на скрытую кровь
  • Использование эндоскопических методов при скрининге рака толстой кишки
• Клинический пример

В органах желудочно-кишечного тракта (полые органы, поджелудочная желе­за, печень, билиарное дерево) значительно чаще, чем в других системах организма, встречаются различные виды опухолей, и такие больные имеют гораздо более вы­сокую степень вероятности летального исхода. Однако не существует единого про­стого объяснения этиологии опухолей желудочно-кишечного тракта. Международ­ные исследования показали большую вариабельность частоты возникновения раз­личных типов опухолей и их локализации в разных странах. В США частота встре­чаемости рака пищевода в зависимости от пола и национальности различается в 3—4 раза. В Японии карцинома желудка у больных наблюдается почти в 10 раз чаще, чем в США. Рак поперечно-ободочной кишки наиболее распространен у боль­ных в Северной Америке, Западной Европе и других высокоразвитых странах и реже — в Японии. Эти значительные различия в риске возникновения рака не зави­сят от национальности больных и их наследственной предрасположенности. Если люди переезжают из районов с низким риском развития рака определенной лока­лизации в районы с высоким риском, то в течение двух поколений вероятность за­болевания раком у них становится такой же, как у местного населения. Многочис­ленные эпидемиологические наблюдения показали влияние факторов окружаю­щей среды на канцерогенез.

Наши знания о процессах канцерогенеза пока недостаточны. Поэтому при об­суждении развития неопластических процессов необходимо детально рассматри­вать механизмы процесса для каждого органа. В данной главе представлены общие положения относительно дифференцировки эпителия, пролиферации, развития опухоли, а также отдельно рассмотрены опухоли желудочно-кишечного тракта раз­личной локализации.

Пролиферация и дифференцировка эпителия

В отличие от других отделов желудочно-кишечного тракта пищевод выстлан многослойным эпителием. Пролиферация клеток начинается в базальном слое эпи­телия. Затем клетки, созревая и утолщаясь, перемещаются к поверхности эпите­лия, образуя непроницаемый барьер. Большинство опухолей пищевода составля­ют плоскоклеточные карциномы, развивающиеся из клеток базального слоя. Аде­нокарциномы возникают в месте хронического повреждения эпителия кислыми продуктами желудочной секреции при рефлюксе. Эпителий желудка имеет более сложное строение. В нем есть железы, состоящие из специальных клеток: слизис­тых, париетальных, главных, эндокринных. Недифференцированные пролифери­рующие клетки обычно расположены в средней части железы. Обмен клеток не одинаков в различных участках желудка. Специфический клеточный источник аденокарцином желудка пока еще не установлен. Железы толстой кишки состоят из абсорбирующих и секретирующих муцин бокаловидных клеток. Пролиферация клеток происходит в нижних двух третях крипт с последующим продвижением клеток к просвету.

Считается, что формирование опухолей связано с возникновением нерегули­руемого роста клеток. Опухолевые клетки образуются из обычных клеток с нару­шенной дифференцировкой и могут длительное время сохранять способность к про­лиферации. Таким образом, опухолевый рост — это процесс накопления продол­жающих пролиферировать клеток с нарушенной дифференцировкой.

Повышение скорости обмена клеток характерно для предопухолевого состоя­ния тканей. Но до сих пор не выяснено, что служит причиной начала пролифера­ции клеток. Регуляция клеточной пролиферации осуществляется с помощью пеп­тидных гормонов (гастрин), местных факторов роста (эпидермальный фактор рос­та, трансформирующий а-фактор роста) и простагландинов. Наличие участков гиперпролиферации эпителия в желудочно-кишечном тракте может быть связано с развитием как рака, так и хронического воспаления. В данной главе будут рас­смотрены следующие патологические процессы: хронический атрофический гаст­рит, канцерогенез в желудке, метаплазия эпителия (пищевод Барретта), аденокар­цинома пищевода, воспалительные заболевания кишечника и рак толстой кишки.

Специфические локализации рака

В предыдущих разделах были рассмотрены общие принципы канцерогенеза. Однако характер течения неопластических процессов в желудочно-кишечном трак­те зависит от их локализации. Развитие рака желудочно-кишечного тракта рассмат­ривалось на примере рака толстой кишки, но опухоли других локализаций могут иметь свои особенности течения. Поэтому в данном разделе будут разобраны осо­бенности развития и подходы к лечению неопластических процессов различной локализации.

Рак пищевода

Два основных типа опухолей пищевода — плоскоклеточная карцинома и аде­нокарцинома — имеют различную этиологию и свои особенности течения, поэтому должны рассматриваться отдельно. Неодинаковая частота встречаемости плоско­клеточного рака в разных странах долго ставила в тупик ученых. Считается, что различия в частоте его возникновения зависят от неодинаковости действия одного или нескольких канцерогенов окружающей среды. Так, тяжелый хронический эзо­фагит является важным предрасполагающим фактором для образования плоско­клеточной карциномы у молодых людей, особенно в районах с повышенным рис­ком развития этого заболевания. До сих пор не известна причина возникновения данного воспалительного процесса, но образующиеся при нем радикалы кислоро­да являются сильными канцерогенами. С другой стороны, в Китае у больных в пред­раковых повреждениях пищевода и в самих карциномах часто обнаруживают ви­рус папилломы человека. Предраковые изменения пищевода у этих больных имеют мутации в гене р53, что также, как и при раке толстой кишки, приводит к накопле­нию аномального белка р53.

При эзофагите Барретта плоский эпителий пищевода замещается метапласти­ческим столбчатым эпителием (кишечный тип). Считается, что такое изменение эпителия связано с наличием постоянного гастроэзофагального рефлюкса, при ко­тором происходит повреждение эпителия с постепенной его заменой на более ус­тойчивый к кислой среде тип. Из такого метапластического эпителия может воз­никать аденокарцинома пищевода.

В начале малигнизации в клетках метапластического эпителия часто наблю­дается анеуплоидия, которая отражает нестабильность генотипа предопухолевых клеток и служит маркером повышенного риска малигнизации. Такое возникнове­ние нестабильности генотипа на ранних стадиях развития рака пищевода опреде­ляет его злокачественное течение, в сравнении с раком толстой кишки, когда такие изменения возникают достаточно поздно.

Рак желудка

Рак желудка обычно возникает на фоне тяжелого хронического гастрита. Это является еще одним примером канцерогенного действия кислородных радикалов при воспалении. Рак желудка обычно связан с мутацией АРС, K-RAS, р53 генов. Потеря гетерозиготности с большой частотой наблюдается в следующих участках хромосом: 17р (локус гена.р53), 5q (локус гена АРС) и 18q (локус DСС гена.). При раке желудка мутация RAS гена встречается довольно редко. Рак желудка обычно возникает на фоне хронического воспалительного процесса и реже — за счет озло­качествления полипов желудка (в отличие от рака толстой кишки, при котором этот феномен распространен), кроме того, рак желудка быстро прогрессирует до терминальной стадии.

Таким образом, генетическая перестройка, приводящая к нестабильности ге­нотипа, при раке желудка происходит быстро, минуя длительную промежуточную стадию. Это важно учитывать при определении прогноза заболевания. Рак желуд­ка — менее изученное заболевание, чем рак толстой кишки. Но уже известные раз­личия в генетических изменениях, клинике подтверждают различие в течении рака разных локализаций.

Рак толстой кишки

Главные принципы канцерогенеза солидных опухолей были установлены на примере опухолей толстой кишки и составляют основу при изучении опухолей других локализаций. Но даже в развитии этих, достаточно хорошо изученных, опу­холей возможны различные варианты.

В случае наследственного аденоматозного полипоза у больного происходит му­тация АРС гена в стволовых клетках, образование клона мутировавших клеток. Это приводит к образованию аденоматозных полипов примерно к 16-летнему возрас­ту. Повышенный риск озлокачествления в этом случае обусловлен нарушением ге­нетической регуляции и ранней потерей контроля над процессами пролиферации клеток. Более того, каждая клетка эпителия толстой кишки теперь имеет данный генетический дефект, что увеличивает пул гиперпролиферирующих клеток. Наи­более важную особенность заболевания можно выявить при тщательном сборе анам­неза. При отсутствии ранней диагностики и лечения носитель дефектного гена обыч­но погибает примерно в возрасте до 42 лет. У таких пациентов длительно (25 лет и более) в кишечнике могут существовать тысячи аденоматозных полипов, но толь­ко несколько из них малигнизируются. В ходе обширных наблюдений было выяв­лено, что примерно у половины больных наблюдается лишь одна злокачественная опухоль, тогда как у большинства среди остальных больных определяется пример­но по 7 озлокачествленных полипов. Таким образом, для образования рака недо­статочно только образования аденомы, а требуются дополнительные генетические повреждения в клетках полипов.

Повышенный риск развития рака толстой кишки имеется у больных с неспе­цифическим язвенным колитом. В общем случае генетические изменения при не­специфическом язвенном колите сходны с таковыми при раке. При этом выделяют три наиболее важных положения, влияющих на развитие рака:

• 1. Мутация K-RAS гена при раке на фоне неспецифического язвенного колита обнаруживается редко. Рак при язвенном колите развивается без актива­ции этого гена, которая рассматривается как важное «промежуточное собы­тие» при раке толстой кишки и способствует клональной пролиферации предопухолевых клеток.
• 2. Мутации гена р53 имеют высокую частоту и возникают рано.
• 3. В клетках эпителия кишечника с нормальной морфологией часто встреча­ется анеуплоидия, что предрасполагает к дальнейшему развитию диспла­зии и рака.

Опухоли при неспецифическом язвенном колите образуются по особой «про­грамме» (у них своя очень укороченная промежуточная стадия), что приводит к быстрому, злокачественному процессу. Механизм этих различий не изучен. Но, в основном, рак толстой кишки при колитах возникает как следствие хронического воспаления, в отличие от спорадического рака другой этиологии.

Скрининговые тесты при раке толстой кишки

Скрининговые тесты используются для выявления у внешне здоровых людей бессимптомного течения заболевания. Эти тесты в какой-то мере призваны увели­чить продолжительность жизни человека и улучшить ее качество. Эффективный тест должен обладать чувствительностью (оптимально выявлять больных), специ­фичностью (давать минимум ложноположительных результатов) и быть доступ­ным для широкого круга пациентов. В настоящее время существует два основных скрининговых теста при раке толстой кишки — исследование кала на скрытую кровь и эндоскопическое исследование кишечника. Оба теста эффективны в снижении смертности от рака, но имеют свои ограничения.

Исследование стула на скрытую кровь

Считается, что опухоли толстой кишки кровоточат на ранних стадиях разви­тия заболевания. Гемоглобин обладает пероксидазной активностью, которую мож­но выявить при использовании гуаякового теста. Клей «гуаяк» (guaiac) — бесцвет­ный индикатор — способен окисляться с образованием окрашенного хинона в при­сутствии пероксидазы и перекиси водорода. Обычно при проведении этого теста каловые массы наносятся на фильтровальную бумагу, затем к ним добавляют гуаяковый реагент, уксусную кислоту и перекись водорода. Этот метод очень чувстви­телен для выявления пероксидазной активности, но он плохо стандартизирован и излишне чувствителен. Поэтому сейчас разработан тест, в котором гуаяковый ре­актив заранее нанесен на пластмассовую полоску. В этом случае тест менее чув­ствителен, но более стандартизирован. Гуаяковый тест способен выявлять содер­жание гемоглобина в кале, начиная с 0.12 мг/мл. Считается, что 1 мг гемоглобина, содержащийся в 1 г каловых масс, соответствует попаданию в стул 1 мл крови. Та­ким образом, очень просто выявляются даже мелкие кровотечения.

В норме через желудочно-кишечный тракт теряется до 1 мл крови в сутки. По мере движения по кишечнику кровь распределяется в каловых массах и подверга­ется распаду под действием ферментов пищеварения и бактериальных ферментов. Более того, в каловых массах присутствуют ингибиторы пероксидазы. Стандарти­зированный гуаяковый тест дает отрицательный результат в контрольной группе при соблюдении соответствующей диеты, и даже при диете с низким содержанием пероксидазы ложноположительные результаты составляют всего 1 %. В случае ис­пользования увлажненного кала (для увеличения чувствительности при анализе высохшего в результате хранения кала), результаты его будут недостоверны.

Для определения диагностической ценности теста на скрытую кровь в ранней диагностике рака необходимо знать, каков объем кровотечений из опухолей. В сред­нем, кровопотеря из опухолей слепой кишки и восходящей части поперечно-обо­дочной кишки составляет 9.3 мл/сут (от 2 до 28 мл/сут). При локализациях дис­тальнее печеночного изгиба кишки кровопотеря значительно меньше и составляет 2 мл/сут. Это различие, вероятно, обусловлено большим размером опухолей проксимальной части толстой кишки. Процент положительных результатов гуаяково­го теста зависит от количества крови в стуле. Тест обычно дает отрицательные ре­зультаты при концентрации гемоглобина в каловых массах менее 2 мг в 1 г и стано­вится положительным при повышении его концентрации. Этот тест помогает также и в диагностике полипов толстой кишки, но кровопотеря из полипов значитель­но меньше, и тест может оказаться недостаточно чувствительным. В среднем, кро­вопотеря из аденоматозного полипа составляет 1.3 мл/сут, вне зависимости от его локализации. Полипы дистальной части толстой кишки (нисходящая часть попе­речно-ободочной кишки, сигмовидная и прямая кишки) дают положительные ре­зультаты в 54 % случаев, в противоположность проксимальной части кишки, где положительные результаты фиксируются лишь в 17 % случаев.

Обычно опухоли толстой кишки кровоточат незначительно, поэтому их труд­но выявить с помощью теста на скрытую кровь. При попадании в каловые массы кровь смешивается с ними и подвергается деградации, что делает еще более труд­ным ее выявление с помощью гуаякового теста. Поражения дистальной части киш­ки легче выявить, т. к. в этом случае кровь находится на поверхности каловых масс, и ее смешивание ограничено. Концентрация гемоглобина на поверхности плотного стула обычно оказывается достаточной и дает положительные результаты теста, даже с учетом высыхания кала и деградации гемоглобина во время транспортировки ана­лиза. Приемы, направленные на повышение чувствительности теста, например, сма­чивание стула, увеличивают частоту ложноположительных результатов. Гуаяковый тест на пластиковых пластинках позволяет обнаружить случаев возникновения рака толстой кишки и, в меньшей степени, наличия аденоматозных полипов. На вы­явление влияют размеры образований и их локализация. Поскольку в основе этого теста лежит окисление гуаяка, то присутствие в каловых массах сильных антиокси­дантов препятствует проведению теста. Например, употребление 1—2 г в сутки ас­корбиновой кислоты приводит к ложноотрицательным результатам.

Сделано множество попыток разработать более эффективный тест на скры­тую кровь. Был разработан пластинчатый тест, названный «Hemoccult SENSA» (Smith Kline Diagnostics, San Rose, CA). Этот тест по чувствительности аналогичен гуаяковому тесту с дополнительным смачиванием. Разработан иммунохимический тест для выявления гемоглобина в каловых массах — HemeSelect. В нем использо­ваны специфические антитела к гемоглобину человека. Но этот тест можно прово­дить только в специальной лаборатории, он не применим в домашних условиях. Важным преимуществом иммунологического теста является отсутствие перекрест­ной реакции с другими видами гемоглобина (например, содержащегося в мясе). Этот тест не выявляет кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Hemoccult SENSA и HemeSelect более чувствительны, чем Hemoccult II, и выявляют соответственно 94 % и 97 % случаев симптомного течения рака толстой кишки при единичном исследовании по сравнению с 89 % при использовании Hemoccult II. Но чувствительность при бессимптомном течении рака оказалась низкой (в этом случае, действительно, крайне трудно выявить участки поражения). Новые тесты более чувствительны при выявлении аденоматозных полипов разме­рами от 1 см и более: Hemoccult SENSA и HemeSelect положительны в 76 % и 60 % случаев соответственно в отличие от 42 % при использовании Hemoccult II. При скрининговом исследовании — в 5 % и 3 % случаев — эти тесты были положитель­ны в отсутствии новообразования в толстой кишке. Поэтому отрицательным мо­ментом при повышении чувствительности является необходимость проведения большого количества колоноскопий.

Количественную оценку содержания гемоглобина в стуле дает HemoQuantTecr. Это исследование позволяет количественно оценить скрытое кровотечение из же­лудочно-кишечного тракта и выявить минимальные кровопотери (например, при раке толстой кишки). Результаты теста не зависят от содержания пероксидазы в пище, и он превосходит информативность Hemoccult теста. К сожалению, кровотечения из других источников желудочно-кишечного тракта могут превышать кро­вопотерю из опухолей толстой кишки. Анализ стула необходимо направлять в ла­бораторию, поэтому этот тест нельзя назвать простым. Более того, он менее чув­ствителен, чем описанные выше тесты. Проведено несколько исследований, кото­рые выявили возможности и ограничения методов при скрининге на рак толстой кишки. Контролируемые исследования показали, что тесты на скрытую кровь яв­ляются эффективными для выявления бессимптомного течения рака толстой киш­ки, а также для групп риска. У группы обследуемых без жалоб положительные ре­зультаты теста наблюдаются в 1—2.4 % случаев. Обычно, если положительные ре­зультаты встречаются в 1—2 % случаев, то это свидетельствует о несоблюдении диеты или о дополнительном смачивании каловых масс для увеличения чувстви­тельности теста. За несколько дней до проведения теста рекомендуется избегать употребления мяса. Также запрещается использовать нестероидные противовос­палительные препараты, антиоксиданты типа витамина С. После взятия анализа необходимо провести тест как можно быстрее, избегая дополнительного смачива­ния пластин. У пациентов, принимающих препараты железа, возможны ложнопо­ложительные результаты. Перечисленные меры позволяют максимально снизить количество ложноположительных результатов и, следовательно, избежать удоро­жания исследования. Однако снижение чувствительности теста приводит к тому, что до Уз случаев колоректального рака не выявляется.

С помощью тестов на скрытую кровь возможно обнаружение рака на ранних стадиях развития. Широкое использование этого метода привело к снижению смер­тности от рака толстой кишки. Исследование, осуществленное медицинской орга­низацией Oakland Kaiser-Permanente, выявило 25 % снижение количества леталь­ных исходов от рака у лиц, которым проводился скрининговый тест на скрытую кровь в течение 5 лет. Наиболее значительное исследование было проведено в уни­верситете штата Миннесота. Оно включало обследование 46 тыс пациентов в тече­ние 13 лет, у 83 % которых тест на скрытую кровь проводили после дополнитель­ного смачивания каловых масс. Исследование показало, что ежегодное проведение теста на скрытую кровь снижает частоту смертности от рака толстой кишки на 33 %. Это достигается за счет выявления рака на ранней стадии развития. У обследуе­мых отмечалось снижение случаев обнаружения рака на последней стадии разви­тия на 50 %. Следовательно, ежегодное исследование кала на скрытую кровь не­обходимо для снижения смертности от рака толстой кишки. С увеличением интер­валов между тестами снижается результативность скрининга.

Использование эндоскопических методов при скрининге рака толстой кишки

В настоящее время эндоскопические методы обследования позволяют обнару­живать до двух третей опухолей толстой кишки. Поэтому эти методы рекомендует­ся широко использовать при скрининговых обследованиях. Способность гибких эн­доскопов достигать слепой кишки резко увеличила возможности этого метода.

Было проведено два исследования, подтвердивших влияние скрининговой сигмоидоскопии на снижение смертности от рака толстой кишки. В рамках Oakland Kaiser-Permanente программы было проведено так называемое исследование слу­чаев (case-control study). В исследовании были проанализированы истории болез­ни 261 человека, умерших от рака прямой кишки и других отделов дистальной ча­сти толстой кишки. Среди них только у 8.8 % проводили эндоскопическую сигмои­доскопию, в отличие от 24.2 % в контрольной группе. В результате был сделан вывод, что риск смертности от рака прямой и дистальной части толстой кишки у об­следованных больных составляет лишь 30 % от риска смертности у необследован­ных. Более того, было доказано, что эндоскопическое обследование снижает веро­ятность заболевания на срок до 10 лет. Частота развития рака такой локализации, которую невозможно достичь при сигмоидоскопии, была одинакова в обеих груп­пах (это доказывает, что изначально обе группы имели одинаковую степень риска заболевания). Эти выводы были подтверждены другим исследованием, проведен­ном в Висконсине. Среди обследованных хотя бы один раз в 10.летний период на­блюдения смертность от рака толстой кишки составляла 10 % (для сравнения, в контрольной группе без обследования — 30 %). Таким образом, даже после одно­кратного обследования риск смертности от рака снижается на 79 %. У тех, кому проводилось только пальцевое исследование прямой кишки или тестирование на скрытую кровь в кале, подобного снижения не наблюдалось.

На момент написания этой книги авторы не нашли опубликованных данных, позволяющих сравнить эффективность сигмоидоскопии и фиброколоноскопии. Но уже доказана полезность сигмоидоскопии, так называемый «защитный» эффект которой длится намного дольше, чем исследование на скрытую кровь (необходимо повторять ежегодно). При использовании эндоскопических методов обследования риск смертности снижается больше, чем при использовании тестов на скрытую кровь. Кроме того, необходимо учитывать, что во время эндоскопического иссле­дования можно удалять предраковые образования, тем самым прерывая неоплас­тический процесс на ранних стадиях развития.

Согласно рекомендациям Американского Ракового Общества, Национально­го Ракового Института и некоторых других аналогичных организаций, в обычной группе пациентов (среднее значение риска заболевания раком) скрининговые ис­следования на рак толстой кишки надо начинать с 50-летнего возраста. Тесты на скрытую кровь необходимо проводить ежегодно, а эндоскопическое исследование — 1 раз в 3—5 лет. Больные, которые проходят скрининговые исследования, имеют меньшую вероятность летального исхода от рака толстой кишки. У них также мень­ше постоперационная летальность. Причем эндоскопические методы оказываются более эффективными в профилактике рака, чем тесты на скрытую кровь, как в от­ношении снижения летальности, так и в продолжительности периода между ис­следованиями. Более углубленные скрининговые исследования снижают смерт­ность от рака в большей степени, но и стоят дороже. Таким образом, возникает воп­рос, в каком объеме проводить скрининговые исследования.

Возможности скрининговых исследований по поводу рака толстой кишки в XXI столетии— генетический подход

Лучшее понимание генетических основ патогенеза рака желудочно-кишечно­го тракта дает врачу новые возможности раннего выявления этого заболевания. Большой прогресс был достигнут в генетических исследованиях рака толстой киш­ки. И, вероятно, то же самое вскоре произойдет и в отношении исследования рака других органов желудочно-кишечного тракта.

Наследственные мутации. С помощью исследования образцов крови на на­следственные мутации можно диагностировать наследственные синдромы рака толстой кишки: мутацию АРС-гена (вызывает фиброаденоматозный полипоз); му­тацию hMSH2, hMLH1 и некоторых других генов, вызывающих неполипозный на­следственный (врожденный) рак толстой кишки. Это очень важно, т. к. показыва­ет, что две, не связанные родственными узами, семьи, страдающие данными заболеваниями, имеют свои, отличные от других, мутации. Члены же одной семьи име­ют характерную только для них мутацию, что облегчает их обследование. У носи­телей одной мутации могут существовать фенотипические различия, например разный возраст на момент начала заболевания, разные степени злокачественности процесса и разные внекишечные локализации рака. Выявление возможных забо­леваний, связанных с данной мутацией, помогает врачу прогнозировать развитие онкологического заболевания. Например, в настоящее время известно, что мута­ции на 5′-конце цепи ДНК гена АРС (первые 3—4 экзона) приводят к «мягкой» форме фиброаденоматозного полипоза, а мутации в изолированном участке АРС-гена (за­хватывающие примерно 150 кодонов) — к раннему началу и наиболее злокачествен­ному течению фиброаденоматозного полипоза.

В семьях с наследственным неполипозным раком толстой кишки отвечающий за возникновение заболевания участок генетической информации расположен на хромосомах 2р и 3р. Но известны случаи, когда при одинаковом течении заболева­ния генетические дефекты не связаны с локусом хромосом 2р и Зр. Сейчас интен­сивно разрабатываются тесты для скрининга на фиброаденоматозный полипоз, на очереди — наследственный неполипозный рак толстой кишки.

Выявление онкогена в кале. Мутации К-RAS2-гена. обычно не встречаются при различных предопухолевых заболеваниях, мелких аденомах. Эта мутация вы­является примерно в 50 % случаев больших аденом, рака толстой и прямой кишки. Доказано, что RAS-ген можно обнаруживать в кале с помощью полимеразно-цепной реакции, даже учитывая то, что мутировавший ген составляет лишь малую часть обнаруживаемой в кале ДНК. Поэтому определение этого гена в кале используется для скринингового выявления рака толстой и прямой кишки. Изучение этого теста проводилось лишь на очень небольшой группе и поэтому еще нельзя сказать, под­ходит ли этот метод для скрининговых исследований. Учитывая ограничения при использовании эндоскопических методов, тестов для определения скрытой крови, необходимо дальнейшее изучение метода определения «раковых» генов в кале с последующим его использованием для скрининга.

Клинический пример

Больной в возрасте 60 лет обратился к гастроэнтерологу с жалобами на по­худание, боли в эпигастрии, анемию. Боль обычно усиливалась после еды, и даже небольшое количество пищи вызывало ощущение переполнения желудка. Из анамнеза известно, что 25 лет назад больной перенес частичную гастрэктомию по поводу язвенного кровотечения, аппендэктомию. Он не принимает лекарств (даже обычных анальгетиков), помня о язвенной болезни желудка. Его отец так­же страдал язвенной болезнью. После операции на желудке при приеме значи­тельного количества обильной пищи у больного периодически отмечается взду­тие живота, диарея.

Данные объективного обследования: худой мужчина без признаков истоще­ния. При обследовании головы, глаз, ушей, носа, горла отмечается бледность конъюнктивы и слизистой оболочки ротовой полости. Функция сердца и легких в пределах нормы. Живот ладьевидной формы, печень и селезенка не изменены. Данные ректального обследования: коричневый стул, положительная реакция на скрытую кровь. Данные лабораторного исследования: гемоглобин — 70 г/л; мик­роцитоз, показатели анализа крови в норме. Учитывая наличие в анамнезе гастр­эктомии, гастроеюноанастомоза, было проведено исследование с барием, при ко­тором обнаружили язву в области хирургического анастомоза (рис. 10.4).

Рис. 10.4. Исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с барием. У больного была частичная резекция желуд­ка с наложением гастроеюностомы. На еюнальной части анастомоза определяется язва размером 12 мм со скоплением бария и расходящимися складками.

Наличие похудания, боли в эпигастрии у больного после частичной гастрэкто­мии сразу наводят на мысль о возможном позднем осложнении операции — раке желудка. Нарушение опорожнения желудка (часто парез) в результате ваготомии возникает в раннем послеоперационном периоде, а не через длительный промежу­ток времени. У данного больного нарушена растяжимость, опорожняемость желуд­ка, что приводит к быстрому насыщению (ощущение переполнения желудка воз­никает сразу после еды). Язва анастомоза может вызывать подобные симптомы, поэтому для подтверждения диагноза необходимо эндоскопическое исследование. Развитие у больного после обильной пищи вздутия живота и диареи обусловлено частичным нарушением моторики кишечника и демпинг-синдромом. Но быстрая насыщаемость — это новый симптом, внушающий беспокойство. Хотя исследова­ние с барием вполне оправдано на начальных этапах диагностики, оно недостаточ­но информативно при послеоперационной деформации желудка. В этом случае для исключения язвы и/или опухоли показано эндоскопическое исследование.

При объективном обследовании у больного обнаружили бледность кожных покровов. Это, а также данные лабораторного исследования подтверждают диаг­ноз анемии. Наличие микроцитарной анемии (сниженный размер эритроцита MCV) также наводит на мысль о возможности кровопотери из язвы или опухоли; о нару­шении всасывания железа (гипохлоремия); кровопотери при рефлюкс-гастрите (обратный заброс желчи в желудок). Тест на скрытую кровь (свидетельствует о кровотечении из толстой кишки) у данного больного положителен. Во всех случа­ях отсутствия кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта не­обходимо проводить колоноскопию для исключения рака толстой кишки.

Данному больному провели эндоскопическое исследование верхних отде­лов желудочно-кишечного тракта, при котором обнаружено плоское изъязвлен­ное образование размером 1.5 см в области гастроеюнального анастомоза. При биопсии выявлена аденокарцинома с кишечной метаплазией окружающего эпи­телия. При компьютерной томографии метастазы в печени не обнаружены. Боль­ной был направлен на оперативное лечение.

Наличие хронического воспалительного процесса в желудке (обычно связан­ного с Helicobacter pylori) предрасполагает к возникновению язвенной болезни. В случае неудачи эндоскопического лечения, антисекреторной и антибактериальной терапии такому больному показано хирургическое лечение язвенной болезни. Часто встречается наследственная предрасположенность к развитию язвенной бо­лезни, поскольку члены семьи находятся в одинаковых условиях проживания и могут иметь инфицирование Helicobacter pylori. Кишечная метаплазия является следствием длительно текущего хронического гастрита. Хирургическое лечение у данного больного не устранило действие Helicobacter pylori, и продолжающееся вос­паление привело к метаплазии. Частичная гастрэктомия только усилила воспале­ние за счет присоединения рефлюкса желчи. Ваготомия снизила секрецию соля­ной кислоты, тем самым способствовала увеличению выработки гастрина и уско­рению роста бактерий. Под действием мутагенов бактерий, а также других цитоки­нов усилилось воспаление. Все это привело к гиперпролиферации эпителия, дисп­лазии и, в конце концов, к развитию аденокарциномы.