Оценка качества таблеток. Показатели качества, их нормы и приборы. Пути совершенствования и перспективы развития технологии таблеточных препаратов. Современные виды таблеток. Способы пролонгирования таблетированных форм. Виды упаковок таблеток. Хранение.

Контроль качества таблеток

Одно из основных условий промышленного производства таблеток — соответствие готовой продукции требованиям действующей нормативно-технической документации. Качество выпускаемых таблеток определяется различными показателями, подразделяющимися на группы:

1.   Органолептические.
2.   Физические.
3.   Химические.
4.   Бактериологические.
5.   Биологические.

Определяют качество таблеток по их внешнему виду (органо-лептическим свойствам), учитывая следующие факторы:

—  условия прессования;
—  адгезионные и когезионные свойства таблетируемой массы, ее влажность;
—  гранулометрический состав;
—  поверхность и точность пресс-инструмента;
—  способ покрытия и др.

К физическим показателям качества относятся геометрические (форма таблетки, геометрический вид поверхности, отношение толщины таблетки к ее диаметру и т. д.) и собственные физические показатели (масса таблетки, отклонения от заданной величины массы, показатели прочности, пористости, объемной плотности, а также показатели внешнего вида — окрашенность, пятнистость, целостность, наличие знаков или надписей, отсутствие металли-ческих включений и т. д.).

К химическим показателям относятся: распадаемость, растворимость и постоянство химического состава, активность лекарственного вещества, срок годности таблеток, их стабильность при хранении и т. д.

К бактериологическим показателям качества относятся обсемененность таблеток микроорганизмами, спорами и бактериями непатогенного характера с содержанием их не более установленного количества.

Контроль качества готовых таблеток проводят согласно требованиям фармакопейной статьи «Таблетки», а также частным фармакопейным статьям по следующим показателям:

—  органолептические свойства (ГФ XI изд., вып. 2, с. 154—155);
—  механическая прочность (ГФ XI изд., вып. 2, с. 157—158);
—  распадаемость (ГФ XI изд., вып. 2, с. 158—159);
—  растворение (ГФ XI изд., вып. 2, с. 159—160);
—  средняя масса таблеток и отклонение в массе отдельных таблеток (ГФ XI изд., вып. 2, с. 156);
—  содержание лекарственных веществ в таблетках (ГФ XI изд., вып. 2, с. 156);
—  однородность дозирования (ГФ XI изд., вып. 2, с. 156—157);
—  определение талька, аэросила (ГФ XI изд., вып. 2, с. 157).

Некоторые дополнительные требования по качеству таблеток изложены в частных фармакопейных статьях.

1.   Оценка внешнего вида таблеток.
Просматривают 20 таблеток и делают заключение о дефектах поверхности или их отсутствии. Определяют с помощью штангенциркуля размеры таблетки (диаметр, высота), тип таблетки согласно ОСТу 64-072-89, а также цвет и разделительную риску. На таблетках не должно быть следующих дефектов размера, цвета, покрытия, шрифта надписи, разделительной риски:

—  выступы (поверхность в выступах, прилипших частиц порошка);
—  углубление (лунки, выкрошенные части таблеток);
—  грязь или пыль на таблетках;
—  мраморность (неравномерный цвет, локальное, местное изменение цвета);
—  сколы (отслоение или сколы таблетки, уменьшение толщины);
—  слипание (слипание двух таблеток вместе или их соединение разрушенными поверхностями);
—  крошение;
—  деформация (нарушение округлости формы);
—  царапины (нанесение риски — царапины по поверхности таблеток);
—  дефект покрытия (поверхность покрытия неравномерна, различной толщины, смещена по отношению к ядру).

Таблетки должны иметь круглую или иную форму с плоскими Или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями, поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет — равномерным, если в частных статьях нет других указаний.

2. Определение распадаемости таблеток.
Наиболее правильный способ определения распадаемости таблеток — наблюдение данного процесса в желудке человека с помощью рентгенснимков. Однако при массовом производстве таблеток это затруднительно, вследствие чего во всем мире приняты условные методы определения распадаемости таблеток, проводимые вне организма человека.

Согласно ГФ XI для определения распадаемости таблеток используется метод и прибор, предложенные американскими учеными Штолем и Гершбергом. Прибор 545-АК-1 типа «качающаяся корзинка» для определения времени распадаемости таблеток, драже, гранул и желатиновых капсул выпускается Мариупольским заводом технологического оборудования медицинской промышленности (рис. 14.14).

Прибор состоит из качающейся корзинки 3, сосуда 2 с жидкой средой (вода, искусственный желудочный или кишечный сок), в который погружается корзинка термостатического устройства 1, позволяющего поддерживать постоянную температуру среды в пределах 37±2 °С и электромотора 6, сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение. Качающаяся корзинка состоит из 2-х бакелитовых дисков с диаметром 90 мм с концентрически расположенными 6 отверстиями. В отверстия дисков вставлены стеклянные трубки длиной 77,5 мм и наружным диаметром 25,5 мм. Нижний диск снабжен сеткой из нержавеющей стальной проволоки с диаметром отверстий 2мм. Корзинка посредством стального стержня 4 присоединена к рычагу 5 электромотора.

Преимущество данного метода — стандартизация условий проверки, постоянная амплитуда качаний, частота циклов, 28—32 в мин, удаление частиц распавшейся таблетки, постоянство температуры, регламентация размеров частиц, возможность проверки одновременно 5—6 таблеток, механизация определения. Недостаток метода заключается в необходимости визуального наблюдения с целью установления момента окончательной распадаемости таблеток.

Более совершенным методом является определение распадаемости таблеток в приборе фирмы «Эрвека» Прибор типа 545-АК-1 (ФРГ). Отличается этот прибор устройством, производящим автоматическое прекращение колебания корзинки в момент полного распадания таблетки. Одновременно автоматически останавливаются часы и фиксируется время распадания.

Нормы распадаемости таблеток:

1)  обычные таблетки — 15 мин;
2)  таблетки, покрытые оболочками, растворимыми в желудке — не более 30 мин (если нет других указаний в отдельных фармакопейных статьях). Таблетки, покрытые кишечно-растворимыми оболочками, не должны распадаться в течение 1 ч в растворе кислоты хлористоводородной 0,1 моль/л, а после промывания водой должны распадаться не более чем за 1 ч в щелочном растворе натрия гидрокарбоната;
3)  сублингвальные таблетки — вода, 30 мин;
4)  таблетки для приготовления растворов — вода, 5 мин;
5)  таблетки пролонгированного действия — по методикам, приведенным в отдельных фармакопейных статьях;
6)  таблетки вагинальные — молочнокислая среда, не более 10 мин.

3.   Определение механической прочности таблеток.

Определение механической прочности таблеток проводят на приборах. Одни из них позволяют определить прочность на сжатие (раскол), другие — на истирание. Объективную оценку механических свойств таблеток можно получить, проводя определение их прочности обоими способами. Это объясняется тем, что ряд таблетированных препаратов, удовлетворяя требованиям на сжатие, имеют легко истираемые края и по этой причине оказываются недоброкачественными. Следует отметить, что определение прочности на сжатие не является фармакопейным методом.

Прочность на сжатие. Механическую прочность таблеток на сжатие можно определять на различных приборах: ХНИХФИ, ТВТ фирмы «Эрвека» (ФРГ), ПИТ-20 (Мариупольского завода технологического оборудования) и др. Они работают по принципу пружинного динамометра.

Прибор ХНИХФИ состоит из цилиндричес¬кого корпуса, в котором расположены плунжер, винтовая пружина, нажимной винт и гайка. К гайке прикреплена линейка со шкалой, градуированной в килограммах. На линейке помещается ползунок, служащий для фиксации показаний. На него воздействует стрелка, связанная с плунжером. В стенке корпуса сделан прорез с входящими гайками и плунжером, препятствующие их проворачиванию. Испытуемая таблетка сжимается между плунжером и неподвижным упором на корпусе. Винт вращается при помощи маховичка. Шкала градуирована на 15 кг. Таблетку, поставленную на ребро, сжимают до разрушения. Ползунок на линейке динамометра фиксирует нагрузку, вызвавшую разрушение таблетки. Необходимо определить прочность не менее 3-х таблеток и вычислить среднее арифметическое этих измерений.

Показатель прочности должен быть 0,45—1,2 МПа.
Из приборов зарубежного производства известен прибор модели ТВТ фирмы «Эрвека», ФРГ

В приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека» нагрузка передается на таблетку рычажно-весовым способом, обеспечивающим минимальную погрешность измерений. Прибор работает полуавтоматически. Испытуемую таблетку 1 помещают в специальную вставку 2 на наковальне, регулируемой по высоте, и подводят к конусовидному поршню 3, оказывающему давление на таблетку до ее разрушения. Величина давления, вызвавшая разрушение таблетки, фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг.

Прочность на истирание. Механическая прочность характеризуется также степенью истираемости таблеток.

Истираемость наблюдается при упаковке, фасовке и транспортировке, будучи особенно сильной на фасовочных машинах. Признаком истираемости является образование порошкообразной пыли на таблетках и упаковке. Истираемость определяют на приборе барабанного типа — фриабиляторе 545-Р-АК-8 Мариупольского завода технологического оборудования или же фирмы «Эрвека».

Прибор состоит из барабана диаметром 200 мм со съемной крышкой, по внутреннему периметру которого расположены 12 лопастей под углом 20° к касательной барабана, механизма и электрооборудования, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин. 10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают прибор на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки обеспыливают и определяют их массу с точностью до 0,001 г.

Форма таблеток должна оставаться в процессе истирания неизмененной. Прочность на истирание должна быть не менее 97%. Для таблеток, покрытых оболочкой, и тритурационных таблеток прочность на истирание не определяется.

Растворение. Определение распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности.

Более надежным контролирующим методом является «тест- растворение». При этом анализируется количество лекарственного вещества (в интервалах времени), диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, ОД н раствор кислоты хлористоводородной, 0,1 н раствор натрия гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные соки и др.)

Прибор типа 545-АК-7 «вращающаяся корзинка» для определения скорости растворения.

Прибор устроен и работает следующим образом: на основании 1 установлен термостатированный сосуд 2, в который помещается стакан 3 для среды — растворителя. Требуемая температура (37±1 °С) обеспечивается с помощью контактного термометра 4. Внутрь стакана вводится сетчатая корзинка 5 с испытуемым препаратом. Вращение корзинки осуществляется от электромотора б через ступенчатые шкивы 7 ременной передачей. Привод укреплен на колонне 8, стоящей на основании 1. Привод прибора обеспечивает частоту вращения корзинок в пределах 50, 100, 150 и 200 мин’1.

Для работы на приборе в термостат заливается 2 дм³ воды, а также в стакан 1дм³ жидкой среды (воды очищенной, искусственный желудочный или кишечный сок). Корзинка опускается в среду стакана так, чтобы расстояние до дна стакана было 20±2 мм. Скорость растворения активного вещества из таблетки или капсулы рассчитывается как среднее из шести, а в отдельных случаях из 12 определений. Изготовляет прибор Мариупольский завод технологического оборудования.

Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток. Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г. Отклонение в массе отдельных таблеток (за исключением таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания) допускается в следующих пределах:

—  для таблеток массой 0,1 г и менее — ±10%;
—  массой более 0,1 г и менее 0,3 г — ±7,5% ;
—  массой 0,3 г и более — ±5%;
—  масса отдельных покрытых оболочкой таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ±15%.

Только две таблетки могут иметь отклонения от средней массы, превышающие указанные пределы, но не более чем вдвое.

Определение содержания лекарственных веществ в таблетках. Подготавливают навеску растертых таблеток (не менее 20 шт.), для таблеток, покрытых оболочкой, испытания проводят из определенного числа таблеток, указанного в частных статьях. Отклонения в содержании лекарственных веществ должны составлять при дозировке лекарственных веществ до 0,001 г ±15%; от 0,001 до 0,01 ±10%; от 0,01 до 0,1 ±7,5%; от 0,1 и более 2 ±5%, если нет других указаний в частных статьях.

Испытание однородности дозирования. Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 шт. В каждой из 10 таблеток определяют содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на ± 15% от среднего содержания и ни в одной таблетке не должно превышать ±25%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на ±15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем ±15% от среднего.

Фасовка, упаковка и маркировка таблеток

Таблетки выпускаются в различной упаковке, рассчитанной для приобретения больными или лечебным учреждением. Применение оптимальной упаковки — основной путь предотвращения снижения качества таблетированных препаратов при хранении. Поэтому выбор вида упаковки и упаковочных материалов решается в каждом конкретном случае индивидуально, в зависимости от физико-химических свойств входящих в состав таблеток веществ.

Одним из важнейших требований, предъявляемых к упаковочным материалам, является защита таблеток от воздействия света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробной обсемененности.

Для упаковки таблеток в настоящее время используются такие традиционные упаковочные материалы, как бумага, картон, металл, стекло (картонные конвалюты, стеклянные пробирки, металлические пеналы, склянки на 50, 100, 200 и 500 таблеток, железные банки с впрессованной крышкой на 100—500 таблеток).

Наряду с традиционными материалами широко применяются пленочные упаковки из целлофана, полиэтилена, полистирола, полипропилена, поливинилхлорида и различных комбинированных пленок на их основе. Наиболее перспективны пленочные контурные упаковки, получаемые на основе комбинированных материалов методом термосваривания: безъячейковая (ленточная) и ячейковая (блистерная).

Для ленточной упаковки широко применяются в различных сочетаниях: ламинированная целлофановая лента, алюминиевая фольга, ламинированная бумага, полимерная пленка, ламинированная полиэстером или нейлоном. Упаковку изготовляют, применяя термосваривание двух совмещенных материалов. Упаковку осуществляют на специальных автоматах (А1-АУЗ-Т и А1-АУ4-Т). Ячейковая упаковка состоит из двух основных элементов: пленки, из которой термоформованием получают ячейки, и термосвариваемой или самоклеящейся пленки, для заклеивания ячеек упаковок после заполнения их таблетками. В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий (непластифицированный) или слабопластифицированный поливинилхлорид (ПВХ) толщиной 0,2—0,35 мм и более. Пленка ПВХ хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термолаковым слоем). Это наиболее распространенный материал, используемый для упаковки негигроскопичных таблеток.

Покрытие пленки из поливинилхлорида поливинилхлоридом или галогенированным этиленом уменьшает газо- и паропроницаемость: ламинирование поливинилхлорида полиэстером или нейлоном применяется для изготовления ячейковой упаковки, безопасной для детей.

Для гигроскопичных лекарственных препаратов рекоменду¬ется использовать полипропилен, но он труднее поддается формованию, кроме того, он более жесткий, чем ПВХ. Полистирол также хорошо формуется, но из-за высокой влагопроницаемости применяется редко.

В качестве пленки, предназначенной для закрывания ячеек, чаще используют алюминиевую фольгу. С внутренней стороны она покрыта клеем или термосклеивающейся пленкой, с наружной — лаком. Алюминиевая фольга непроницаема для паров воды и газов, хорошо предохраняет препараты от проникновения запахов. Упаковка, имеющая в качестве одного из слоев алюминиевую фольгу, отличается меньшей проницаемостью, а состоящая целиком из алюминиевой фольги — обеспечит высокую герметичность.

Для помещения таблеток в блистерную упаковку используются отечественные автоматы 379 и 557, разработанные СПКБ «Медпром» и изготовляемые серийно Мариупольским заводом технологического оборудования, и автоматы «Servac 80», «Servac 160» фирмы «Hofliger-Harg» (ФРГ). В указанных аппаратах осуществлена технологическая схема непрерывного формования.

Термоформуемая пленка с рулона непрерывно сматывается и поступает на вращающийся барабан формования, где она разогревается инфракрасными излучателями до пластичного состояния и затем с помощью вакуума присасывается к ячейкам барабана, принимая необходимую форму. Далее пленка поступает на направляющий стол, где происходит загрузка ячеек пленки таблетками. Затем пленка сверху покрывается алюминиевой фольгой или бумагой, сматываемой с рулона и с помощью двух

барабанов термосклейки — холодного, приводного и горячего, свободно вращающегося, склеивается с ней. Лента с таблетками вырубается на вырубном штампе. Готовые упаковки по лотку упускаются с автомата, а оставшаяся вырубленная лента сматывается в рулон, затем удаляемый из машины.

Производительность автоматов 3600—9600 упаковок в час.

На все виды упаковок наносят следующие сведения: министерство, завод-изготовитель, наименование таблетированного препарата на русском и латинском языках, количество таблеток, состав, номер серии и цену.

Коробку склеивают бандеролью из бумаги оберточной или скотчем. На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей с обозначением товара, завода-изготовителя, номера серии, количества упаковок.

Коробки укладываются в контейнер или упаковывают в ящик фанерный или дощатый. Дно и стенки ящика выстилают бумагой оберточной, свободное пространство заполняют лигнином. В ящик вкладывают упаковочный лист.

Условия хранения таблеток

Условия хранения во многом влияют на стабильность  лекарственных веществ в таблетках и на их физико-химические показатели (прочность, распадаемость).

При хранении в чрезмерно сухом воздухе таблетки теряют влагу, что является одной из основных причин их цементации и, как следствие, почти полной потери способности распадаться. При повышенной влажности воздуха обычно уменьшается прочность таблеток, время распадаемости при этом может как увеличиваться, так и уменьшаться.

Отрицательное влияние на качество таблеток также оказывают повышение температуры воздуха и действие прямых солнечных лучей. Поэтому таблетки хранят при комнатной температуре в сухом, защищенном от света месте.
По истечении года хранения проверяют распадаемость таблеток в соответствии с требованиями ГФ.

Пути совершенствования таблеток как лекарственной формы

Разработка методов нанесения оболочек на таблетки путем прессования, а также использование ряда других технологических , принципов, значительно расширили проблему таблетирования и открыли пути для совершенствования таблеток как лекарственной формы и создания новых препаратов пролонгированного действия.

Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах, пролонгировать действие лекарственных веществ в определенные промежутки времени и регулировать последовательность их всасывания.

Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудования и накопления опыта в их изготовлении и применении. Для их изготовления применяют циклические таблеточные машины с многократным насыпанием. В машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различными гранулятами. Различают двухслойные и трехслойные таблетки.

Метод сухого напрессовывания позволяет использовать вместе несовместимые вещества, поместив одно лекарственное вещество в середину таблетки, а другое — в ее оболочку (например, витамины Bj и В10 — витамин С). Устойчивость таблетки к действию желудочного сока можно увеличить, добавляя к грануляту, образующему оболочку, 20% ацетилфталилцеллюлозы.

С помощью многослойных таблеток можно добиться пролонгирования действия лекарственного вещества. Очевидно, что вначале окажет действие доза вещества, помещенная в оболочке, а затем (предположим, через 3 ч) начнет проявлять действие доза того же лекарственного вещества, помещенная в середине таблетки. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то действие их проявится дифференцированно, последовательно, в порядке растворения слоев.

Таблетки с нерастворимым скелетом

Перспективны также таблетки с нерастворимым скелетом. Лекарственное вещество из него постепенно высвобождается вымыванием. Такую таблетку сравнивают с губкой, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем — сахаром, лактозой, полиэтиленгликолем и т. д.). Таблетки не распадаются в пищеварительном тракте и сохраняют геометрическую форму. Материалом для скелета служат некоторые неорганические (сульфат бария, гипс, дву- и трехзамещенный фосфат кальция, титана диоксид) и органические (полиэтилен, полихлорвинил, тугоплавкие воски, мыла алюминиевые и др.) вещества. Скелетные таблетки могут быть получены путем простого прессования лекарственных веществ, образующих скелет. Они могут быть также многослойными, например трехслойными, причем лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с больших поверхностей (верхней и нижней) вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях.

Продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы лекарственного вещества осаждением его на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми и их освобождение из таблеток в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость освобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300—400 мкм), а также от количества разветвленных его цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуровой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрин, атропин, резерпин и др.) используются катионы (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают высокий уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 ч.