Глава 5. Нормотимики (стабилизаторы настроения)

Руководство по психофармакотерапии. Джордж Арана, Джеральд Розенбаум — 2004

• Общие рекомендации по применению нормотимиков
• Фармакология
• Механизм действия
• Показания для нормотимиков
• Применение. Применение в период беременности и в пожилом возрасте
• Побочные эффекты
• Диагностика и лечение интоксикации, вызванной повышением концентрации лития в плазме крови
• Лекарственные взаимодействия

Нормотимики (стабилизаторы настроения, тимоизолептики) представляют собой разнообразную группу препаратов, применяемых преимущественно для лечения маниакально-депрессивного психоза (биполярного расстройства). Препараты данной группы сглаживают проявления циркулярных аффективных нарушений (колебаний настроения патологического характера). Они эффективны при лечении маниакальных и, в меньшей степени, депрессивных состояний. Наиболее распространенные нормотимики — это литий и противоэпилептические средства: вальпроаты и карбамазепин. Некоторые новые антиконвульсанты и атипичный антипсихотик клозапин [Другие атипичные антипсихотики (рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол) также обнаружили эффективность при лечении маниакальных состояний и реже при вторичной профилактике биполярного психоза. — Прим. ред.] также обнаружили нормотимические свойства в предварительных исследованиях. К другим препаратам, обладающим определенными нормотимическими эффектами, относятся блокатор кальциевых каналов — верапамил, а также мощный бензодиазепиновый транквилизатор — клоназепам. Несмотря на широкое применение вальпроевой кислоты, в клинических исследованиях наиболее изучена эффективность лития.

Общие рекомендации по применению нормотимиков

Биполярное аффективное расстройство — это тяжелое психическое заболевание, для которого характерно развитие как маниакальных, так и депрессивных фаз. Лишь у небольшой части больных симптоматика приобретает длительное (хроническое) течение. Получены убедительные данные в пользу проведения длительной профилактической терапии после эффективного лечения острых аффективных нарушений. На протяжении последних 30 лет основным препаратом, используемым для лечения биполярного расстройства, был литий. Благодаря длительному применению эффективность, ограничения и побочные эффекты лития очень хорошо документированы. Преимущества и недостатки лечения вальпроевой кислотой описаны гораздо хуже. Тем не менее многие опытные клиницисты считают, что по эффективности она эквивалентна литию, но лучше переносится большинством больных, поскольку вызывает меньше побочных эффектов и проста в применении. Поэтому вальпроевая кислота рассматривается как препарат первой линии. Однако полностью адекватного лечения биполярного расстройства не существует. В качестве нормотимиков в настоящее время испытываются несколько новых противосудорожных препаратов.

В учебных программах мы советуем не увлекаться полипрагмазией, поскольку существует опасность возникновения кумулятивных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Хотя основу лечения биполярного расстройства может составлять лишь один препарат, например вальпроевая кислота, в силу самой природы биполярного расстройства со временем может потребоваться дополнительное назначение антидепрессантов, нейролептиков, бензодиазепинов и других соединений. Известно, например, что почти у двух третей больных полной ремиссии или продолжительной стабилизации состояния при монотерапии литием не достигается.

В качестве основного средства при лечении биполярного расстройства, по возможности, должен назначаться один препарат; например, если реакция на вальпроевую кислоту неудовлетворительна, ее следует заменить литием или карбамазепином. Однако в реальной практике врач не имеет возможности последовательно испытывать каждый из множества существующих препаратов. Поэтому обычно к вальпроевой кислоте добавляют либо литий, либо другое противосудорожное средство, наблюдая за возможными взаимодействиями лекарств. Если целью является монотерапия, то при переходе от одного препарата к другому применяют вытесняющий подход: уменьшают дозу первого препарата и постепенно увеличивают дозу второго.

Биполярное расстройство — тяжелое и зачастую опасное для жизни заболевание. Поэтому, как и при других тяжелых заболеваниях (рак, гипертония и т. д.), врач не должен полностью избегать комбинированной терапии. В тех случаях, когда применение одного нормотимика не обеспечивает полного эффекта, рекомендуется сочетать вальпроевую кислоту или какое-либо другое соединение из группы основных препаратов (литий, карбамазепин, габапентин) с дополнительным нормотимиком. Например, можно комбинировать такие препараты, как литий, карбамазепин, габапентин или ламотриджин и топирамат, понимая при этом, что контролируемые исследования всех комбинаций этих препаратов пока отсутствуют. При комбинировании препаратов необходимо соблюдать осторожность, поскольку возрастает риск токсичности препаратов. В некоторых случаях целесообразен мониторинг концентрации обоих препаратов в крови. Одной из наиболее распространенных ошибок при лечении биполярного расстройства является слишком длительное назначение антидепрессантов, которое может индуцировать или пролонгировать маниакальное состояние.

Врач вместе с пациентом должен подбирать дозу и режим приема препаратов, всегда стараясь найти оптимальную схему лечения. Для улучшения результатов лечения больные должны вести дневник, в котором следует отмечать колебания настроения и влияние лекарственного режима на различные фазы аффективного расстройства.

Литий

Литий — это самый легкий из твердых элементов периодической таблицы. Фармакологической активностью обладает катион лития. Терапевтическое значение лития было открыто Кейдом, который в 1949 году случайно заметил его успокаивающее воздействие на животных. Позже он испытал литий на 10 больных с манией и добился значительного улучшения их состояния. Вскоре после этого литий стал использоваться в терапевтических целях в Австралии и Европе. В США, однако, вплоть до 1970 года было запрещено использовать литий, поскольку в 1940 году были зафиксированы случаи тяжелого, иногда смертельного отравления литием, употреблявшимся как заменитель соли. Клиническое применение лития в США было разрешено уже тогда, когда проведенные в Европе исследования вне всякого сомнения доказали его эффективность при лечении маниакальных состояний.

Фармакология

Всасывание

Литий выпускается в таблетках или капсулах (табл. 4.1) в виде карбоната, который меньше раздражает желудочно-кишечный тракт, чем хлорид. В каждой таблетке по 300 мг содержится 8 ммоль лития. Поскольку литий — одновалентный ион, 8 ммоль лития соответствуют 8 мэкв. Применяется также сироп цитрата лития, в 5 мл которого содержится 8 ммоль лития. Литий хорошо всасывается при приеме внутрь. Для стандартных препаратов максимальный уровень в плазме крови обнаруживается через 1,5-2 часа после приема; существуют также препараты пролонгированного действия, которые достигают максимального уровня через 4-5 часов после приема. Лекарственные формы для парентерального введения не выпускаются. [В отечественной практике применяется оригинальный препарат оксибутират лития, имеющий лекарственную форму для парентерального введения. — Прим. ред.]

Таблица 4.1. Препараты лития

Препарат	Торговое название	Лекарственная форма
Карбонат лития	Эскалит	Капсулы и таблетки по 300 мг
	Карбонат лития	Капсулы и таблетки по 300 мг
	Литонат	Капсулы по 300 мг
	Литотабс	Таблетки по 300 мг
Карбонат лития пролонгированного действия*	Литобид	Таблетки по 300 мг
	Эскалит CR	Таблетки по 450 мг
Сироп цитрата лития	Цибалит-S	8 мэкв в 5 мла
	Сироп цитрата лития	8 мэкв в 5 мла

а — 8 мэкв лития соответствуют 300 мг карбоната лития.

* — В России разрешен к применению суточный пролонг карбоната лития — контемнол (500 мг).

Уровень в крови

Терапия солями лития проводится под контролем его концентрации в плазме крови. Именно повышенная концентрация, а не разовая доза препарата определяет его терапевтический и токсический эффекты. Концентрация может выражаться в миллиэквивалентах на литр (мэкв/л) или в миллимолях на литр, или в миллимолярах (мМ). Все эти способы выражения концентрации эквивалентны, поскольку литий — одновалентный ион. Для измерения концентрации лития используют плазменную фотометрию или методы атомного поглощения, применяемые также для определения концентрации натрия и калия. Обычно измерения проводят через 12 часов после последнего приема препарата (перед первым утренним приемом). При однократном приеме на ночь утренний уровень препарата будет на 10-20% выше, чем при разделенном на несколько раз приеме.

Распределение

Литий распределяется по всем жидким средам организма, хотя его концентрация в нервных клетках может быть несколько ниже, чем в плазме крови. Препарат проникает в спинномозговую жидкость с некоторой задержкой, однако через 24 часа устанавливается равновесие между содержанием лития в крови и в мозге. Так же как и натрий, литий циркулирует в крови, не связываясь с белками плазмы. В пожилом возрасте количество воды в организме уменьшается на 10-15%. Следовательно, объем распределения лития уменьшается. Кроме того, с возрастом снижается скорость гломерулярной фильтрации (СГФ). Поэтому пожилым больным следует назначать литий в меньших дозах.

Выделение

Почти весь литий (95%) выделяется почками. Он фильтруется в клубочковой системе и реабсорбируется, так же как натрий, на 70-80% в проксимальных канальцах и в меньшей степени в петле Генле. Однако в противоположность натрию литий не реабсорбируется в дистальных канальцах. Таким образом, диуретики, действующие на дистальные канальцы (например, тиазиды), не усиливают выделение лития. Фактически, литий и натрий реабсорбируются в проксимальных канальцах конкурентно. Поэтому при дефиците натрия, который может быть вызван применением тиазидных диуретиков, обезвоживанием или ограничением потребления пищевой соли, усиливается задержка лития проксимальными отделами нефрона. Это приводит к повышению концентрации лития в плазме крови. Тиазиды, как правило, повышают уровень лития на 30-50%. Поэтому при совместном применении тиазидов необходимо уменьшать дозы лития. С другой стороны, диуретик фуросемид, действующий проксимальнее тиазидов (на петлю Генле), блокирует реабсорбцию лития до такой степени, что сывороточный уровень лития вообще не повышается. Тем не менее необходимо измерять концентрацию лития у всех больных, получающих диуретики.

Максимальная экскреция лития наблюдается в первые часы после достижения максимальной концентрации препарата, затем она продолжается с меньшей скоростью в течение нескольких дней. У здоровых людей период полувыведения лития составляет приблизительно 24 ± 8 часов. Выделение лития напрямую связано с СГФ. Период полувыведения может значительно удлиняться у пожилых больных со сниженной СГФ, а также при нарушении функции почек. При повышении СГФ, например во время беременности, клиренс лития возрастает.

Механизм действия

Механизм действия лития и других нормотимиков

Литий обладает множеством эффектов на нервную систему при концентрации, близкой к терапевтической, которая составляет 1 мМ. Литий оказывает как быстрые, так и долговременные эффекты на высвобождение серотонина и норадреналина нервными окончаниями. При более высоких концентрациях он действует на трансмембранные ионные насосы. При длительном применении лития нарушается сопряжение между рецепторами ряда нейромедиаторов и передающими сигнал G-белками. Несмотря на столь интересные эффекты, ведущий механизм действия лития в настоящее время пытаются объяснить гипотезой истощения запасов инозитола и действием лития на wnt-опосредованный сигнальный механизм. [Wnt — один из пептидов, выполняющий функцию внутриклеточного трансмиттера. — Прим. ред.] Однако ни для одной из этих гипотез не установлено прямой связи с лечением маниакально-депрессивных расстройств.

Гипотеза истощения запасов инозитола

Рецепторы многих нейромедиаторов (например, α₁-адренергические, 5-HT₂-серотонинергические и мускариновые холинергические рецепторы) связаны с помощью G-белка G_q с ферментом фосфолипазой С, который гидролизует мембранный фосфолипид фосфатидилинозитолбисфосфат (ФИФ₂), с образованием двух вторичных посредников, диацилглицерола и трифосфата инозитола (ИФ₃) (рис. 4.1).

Рис 4.1. Действие лития (Li⁺) на цикл фосфатидилинозитола. Литий блокирует ресинтез фосфатов инозитола и синтез инозитола из глюкозы и, таким образом, ингибирует синтез вторичных посредников диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ₃) в нейронах. G_q-передающий сигнал G-белок, который активирует эту систему. ФИФ₂-фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат. (Воспроизведено из Hyman SE, Nestler EJ. The molecular foundations of psychiatry. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1993: 141.)

Диацилглицерол активирует протеинкиназу С. ИФ₃ связывается с рецептором на мембране эндоплазматического ретикулума и высвобождает внутриклеточный Ca²⁺, также являющийся важным вторичным посредником. Фосфатидилинозитол синтезируется из свободного инозитола и липидного компонента. В большинство клеток свободный инозитол поступает прямо из плазмы. Однако нейроны не могут использовать свободный инозитол, поскольку он не проходит через гематоэнцефалический барьер. В результате нейроны могут использовать инозитол, либо получаемый в результате дефосфорилирования инозитолфосфатов — продуктов гидролиза фосфатидилинозитолов, либо инозитол, синтезированный de novo из глюкозо-6-фосфата, продукта гликолиза. Литий в терапевтических концентрациях ингибирует инозитолмонофосфатазу (ИМФазу). В результате блокируется образование инозитола из инозитолфосфатов и глюкозо-6-фосфата. Таким образом, литий снижает способность нейронов к ресинтезу ФИФ₂ после его гидролиза в ответ на активацию рецепторов нейромедиаторов. Предполагается, что в нейронах с патологически высокой скоростью передачи импульса под воздействием лития происходит истощение запасов ФИФ₂ и нарушаются нейромедиаторные процессы, использующие этот вторичный посредник.

Однако, даже если эта гипотеза верна, она остается недоказанной. Клетки-мишени для лития по-прежнему не выявлены. Неясно также, какой именно из множества связанных с фосфатидилинозитолом нейромедиаторов опосредует терапевтические эффекты лития.

Регуляция wnt-механизма передачи сигнала и 3β-киназа гликогенсинтазы

Помимо антиманиакальных эффектов литий обладает тератогенным действием, что показано на эмбрионах африканской когтистой жабы Xenopus laevis. Ранее предполагалось, что ингибирование ИМФазы обуславливает не только нормотимические эффекты, но и негативное воздействие лития на раннее развитие некоторых моделей организмов. В настоящее время установлено, что тератогенные эффекты лития связаны не с ингибированием ИМФазы, а с его способностью ингибировать 3β-киназу гликогенсинтазы (КГС-3β). КГС-3β ингибирует сигнальный механизм, в котором ключевой передающей молекулой является пептид под названием wnt. При ингибировании wnt-пептида молекулярными средствами удалось воспроизвести тератогенные эффекты лития у нескольких видов животных. Существует вероятность, что механизм, участвующий в процессе развития мозга, может также участвовать в трансформации тканей мозга в ответ на фармакологическое воздействие. Поскольку до сих пор, несмотря на более чем десятилетнее исследование, не установлен точный механизм, по которому ингибирование ИМФазы может вызывать антиманиакальные эффекты, гипотеза об ингибировании КГС-3β дает новую возможность для исследований в этой области. Для проверки этой гипотезы у людей необходимо синтезировать селективные ингибиторы КГС-3β.

Регуляция аденилатциклазы

Как отмечалось выше, литий обладает выраженным ингибирующим действием на аденилатциклазу в большинстве тканей, включая головной мозг. Хотя необходимая для данного эффекта концентрация выше терапевтической, данный механизм может объяснять некоторые побочные эффекты лития. Литий ингибирует активацию аденилатциклазы тиреоид-стимулирующим гормоном (ТСГ) и антидиуретическим гормоном (вазопрессином). Этим частично объясняются антитиреоидные эффекты лития, а также его способность вызывать нарушение концентрационной функции почек.

Диагностика и лечение интоксикации, вызванной повышением концентрации лития в плазме крови

При легкой степени интоксикации следует временно прекратить прием лития до нормализации концентрации. Если причина повышения концентрации не обнаружена, следует проверить работу почек — провести анализ мочи и определить клиренс креатинина.

При интоксикации средней и тяжелой степени больной должен быть госпитализирован. Необходимо назначить натрий и несколько раз в день измерять концентрацию лития в плазме крови. При отсутствии сердечной и почечной недостаточности для быстрого снижения концентрации лития часто эффективно введение физиологического раствора внутривенно со скоростью 150-200 мл в час. Данный метод безопасен при адекватном диурезе.

Острое отравление литием

Острое отравление литием — критическое состояние, которое проявляется характерным клиническим синдромом и развивается при концентрации лития выше 3,0 ммоль/л. Тяжесть и обратимость интоксикации определяются концентрацией лития и продолжительностью приема высоких доз препарата. Поэтому даже при отсутствии клинических проявлений необходимо экстренное лечение. Действительно, на ранних стадиях отравления, несмотря на высокий уровень лития, клинические проявления могут быть относительно легкими, поэтому врач может недооценить опасность ситуации. Для тяжелого отравления характерны как общие, так и неврологические симптомы: тошнота, рвота, диарея, почечная недостаточность, повышение нервно-мышечной возбудимости или мышечная слабость, атаксия, дизартрия, крупный тремор, спутанность сознания, делирий, галлюцинации, эпилептические припадки и ступор. Описаны случаи длительной комы и интолерантности глюкозы. Тяжелое отравление литием может также стать причиной смерти. У больных, переживших тяжелое отравление литием, может развиться длительная мозжечковая атаксия и тяжелая антероградная амнезия.

При лечении острой литиевой интоксикации основной целью является скорейшее удаление лития из организма. Необходимо сделать токсикологическое обследование, для того чтобы выяснить, какие еще препараты принимал больной. Это особенно важно в случае преднамеренной передозировки. Если больной находится в состоянии комы или ступора, в первую очередь следует обеспечить проходимость дыхательных путей (при необходимости с интубацией) и кардиореспираторную помощь. Если с момента отравления прошло менее 4 часов, у больных, находящихся в сознании, необходимо стимулировать рвоту, а больным в коматозном состоянии — сделать промывание желудка. Так как в желудочном соке часто выявляется высокая концентрация лития, показана длительная аспирация желудка.

Несмотря на то что литиевая интоксикация — редкое в настоящее время явление, необходимо соблюдать меры предосторожности. Если концентрация лития не превышает 3 ммоль/л и признаки интоксикации выражены слабо, можно скорректировать нарушения водно-электролитного баланса и нормализовать диурез, вводя физиологический раствор со скоростью 150-200 мл/ч (при адекватном диурезе). В случаях, когда концентрация лития превышает 3 ммоль/л и признаки интоксикации выражены значительно, а также в случаях сниженного диуреза или почечной недостаточности необходимо немедленно провести диализ. Если концентрация лития выше 4 ммоль/л и не снижается в течение нескольких часов при скорости введения физиологического раствора 250 мл/ч, диализ проводится независимо от клинических проявлений. Наиболее эффективным методом является гемодиализ, однако можно применять и перитонеальный диализ. После проведения диализа литий поступает в кровь из тканей, поэтому необходимо определять концентрацию лития в плазме крови. Если через 6 часов после диализа концентрация лития снизилась до 1,0 ммоль/л или менее, можно прекращать проведение диализа.

Причины интоксикации

Хотя повышение концентрации может произойти в результате передозировки, чаще это происходит в результате нарушения баланса натрия. Повышение концентрации лития могут вызывать любые причины, приводящие к истощению натрия, например дегидратация, изменение диеты (либо с целью ограничения соли, либо для снижения веса) или применение диуретиков, вызывающих потерю натрия. Предполагалось, что литиевая интоксикация может возникать при повышенном потоотделении вследствие выполнения тяжелых физических упражнений или жары. Вместе с тем, с потом выделяется достаточное количество лития, поэтому повышенное потоотделение не увеличивает концентрации лития. Литий задерживается в организме в результате нарушения почечного кровотока, которое может быть вызвано приемом большого количества НПВП (кроме аспирина) у восприимчивых больных, больных с заболеваниями почек и системными заболеваниями (сердечная недостаточность и цирроз).

Лекарственные взаимодействия

Этиловый спирт и другие средства, угнетающие ЦНС, включая психотропные и антигипертензивные препараты, взаимодействуют с литием, вызывая седацию или спутанность сознания. Нестероидные противовоспалительные препараты и тиазидные диуретики повышают концентрацию лития и приводят к интоксикации (табл. 4.5). Описаны случаи тяжелой почечной интоксикации при комбинированном применении лития с метронидазолом.

Таблица 4.5. Фармакокинетические взаимодействия с литием

Препараты, повышающие концентрацию лития

Диуретики

— Тиазидные

— Этакриновая кислота

— Спиронолактон

— Триамтерен

Нестероидные противовоспалительные препараты

Антибиотики

— Метронидазол (флагил)

— Тетрациклины

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Препараты, снижающие концентрацию лития

Ацетазоламид

Теофиллин, аминофиллин

Кофеин (слабый эффект)

Осмотические диуретики