Мышечная ткань. Биохимия, классификация, регуляция.

Мышечная ткань. Биохимия, классификация, регуляция.

Мышечная ткань. Мышечная система

Различные формы подвижности харак­терны практически для всех живых организмов. В ходе эволюции у животных возникли специальные клетки и ткани, главной функцией которых является генерация движения. Мышцы являются высоко специализиро­ванными органами, способными за счет гидролиза АТФ генерировать механические усилия и обеспечивать пе­ремещение животных в пространстве. При этом в ос­нове сокращения мышц практически всех типов лежит перемещение двух систем белковых нитей (филаментов), построенных в основном из актина и миозина.
Мышечная ткань занимает первое место по объему среди других тканей человека; на ее долю при рождении приходится чуть меньше 25%, у людей среднего возраста—более 40%, а у пожилых—чуть меньше 30% общей массы тела.
Мышцу можно сравнивать с машиной, которая «тянет», но не «толкает», следовательно, каждая мышца должна находиться под антагонистическим воздействием другой группы мышц или какой-либо иной силы, такой, как сила тяжести или эластичная отдача.

Мышечная ткань. Классификация мышечных волокон
Мышечные волокна делят на 3 вида: скелетные, гладкие и миокард.

  • I. Скелетные волокна
    1). фазные (они генерируют потенциал действия);
    а). быстрые (белые);
    б). медленные (красные);
    2). тонические (не генерируют полноценный потенциал действия).
  • II. Гладкие волокна
    1. Тонические. Не способны развивать быстрые сокращения.
    2. Фазно-тонические. Способны развивать быстрые сокращения.
  • III. Миокард

В организме позвоночных существуют три типа мышц: скелетные, сердечные и гладкие. Скелетные и сердечные мышцы при микроскопическом исследовании обнаруживают поперечную исчерченность; в гладких мышцах такая исчерченность отсутствует. В то время как скелетные мышцы находятся под волевым нервным контролем, сердечная и гладкая мышцы функционируют непроизвольно.

Мышечная ткань. Мышечное волокно (мышечная клетка).
Функциональной единицей мышечной ткани является мышечное волокно (мышечная клетка). Для высокоэффективного преобразования энергии АТФ в механическую работу мышцы должны обладать строго упорядоченной струк­турой. Действительно, упаковка сократительных бел­ков в мышце сравнима с упаковкой атомов и молекул в составе кристалла. Рассмотрим строение скелетной мышцы (рис. 1).
Поперечнополосатая мышца состоит из многоя­дерных клеток (мышечных волокон), которые могут быть вытянуты во всю длину мышцы. Отдельная мышеч­ная клетка окружена электровозбудимой (наружной) мембраной – сарколеммой. Зрелое мышечное волокно практи­чески полностью заполнено миофибриллами — ци­линдрическими образованьями, сформированными из системы перекрывающихся толстых и тонких нитей, образованных сократительными белками. Миофибриллы они погружены во внутриклеточную жид­кость, называемую саркоплазмой. Эта жидкость со­держит гранулы гликогена, макроэргические соединения (АТР и фосфокреатин) и ферменты гликолиза.

Мышечная ткань. Мышечная система
Различные формы подвижности характерны практически для всех живых организмов. У многоклеточных организмов генерацию движения за счет энергии АТФ осуществляют высокоспециализированные органы – мышцы.
Мышечная ткань занимает первое место по объему среди других тканей человека; на ее долю при рождении приходится чуть меньше 25%, у людей среднего возраста — более 40%, а у пожилых — чуть меньше 30% общей массы тела.

Мышечная ткань. Функции мышц
1. Передвижение тела в пространстве;
2. перемещение частей тела относительно друг друга;
3. поддержание позы;
4. обеспечивают работу сердечно-сосудистой, дыхательной, мочеполовой, желудочно-кишечной системы;
5. выработка тепла;
6. механическая защита внутренних органов;
7. депо аминокислот, т.к. содержат много белков.
8. депо воды и солей.

Мышечная ткань. Миофибрилла

Миофибрилла — это ци­линдрическое образование толщиной 1-2 мкм, простирающиеся на всю длину мышечного волокна. Миофибрилла состоит из нескольких сократительных белков.

Состав миофибриллы

Миозин – асимметричный гексамер с мол. мас­сой 460кДа, состоит из 2 тяжелых (мол. масса 200кДа) и 4 легких (L) (мол. масса 15-27кДа) цепей.

Миозин болок. Мышечная ткань.
Миозин имеет фибриллярную и глобулярную часть. Фибриллярная часть образована двойной α-суперспиралью тяжелых цепей, имеет длину 150 нм. Свободный конец фибриллярной части, за счет карбоксильных групп, заряжен отрицательно. Глобулярная часть состоит из 2 глобуляр­ных «головок» (G), каждая из которых содержит 2 легкие цепи и глобулярную часть 1 тяжелой цепи. Глобулярные «головки», за счет аминогрупп, имеют положительный заряд. У скелетных мышц глобулярные головки миозина обладают АТФ-гидролизующей (АТФ-азной) активностью.

G-актин – мономерный (глобулярный) белок с молекулярной массой 43000Да.
При физиологической величине рН и в присутствии магния G-актин нековалентно полимеризуется с обра­зованием F-актина, нерастворимого двойного спирального филамента, толщиной в 6—7 нм. G- и F-актин не обладают каталити­ческой активностью.

Схема тонкого филамента. Показана пространственная конфигурация трех главных белковых компонентов: актина, тропомиозина и тропонина (по Р. Марри, 1993).Схема тонкого филамента. Показана пространственная конфигурация трех главных белковых компонентов: актина, тропомиозина и тропонина

 

 

На поверхности F-актина че­рез каждые 35,5 нм (38,5 нм) располагаются минорные белки: тропомиозин и тропонины Т, I и С. Тропомиозин имеется во всех мышцах, а тропонины есть только в поперечнополосатых мышцах.
Тропомиозин – белок, состоящий из двух а и р цепей, который располагается в щели между двумя полимерами F-актина.
Тропонины – глобулярные белки, которые образуют тропониновую систему.

  • Тропонин I (TпI) ингибирует взаимодействие между F-актином и миозином и также связывается с другими ком­понентами тропонина.
  • Тропонин С (ТпС) — кальций-связывающий белок с массой 17000Да, он может связывать 4 Са2+, его строение и свойства аналогичны кальмодулину.
  • Тропонин Т (ТпТ) как и другие тропонины, связывается с тропомиозином.
  • α-Актинин – белок, который образует в миофибрилле Z-диск.

Мышечная ткань. Строение миофибриллы

Миофибрилла состоит из одинаковых повторяющихся элементов – саркомеров.
Саркомер – функциональная единица миофибриллы, он имеет длину от 1500 до 2300 нм.

  • Саркомер ограничен с двух сторон Z-дисками, образованные α-актинином.
  • К Z-дискам присоединены «тонкие» филаменты. Тонкие филаменты гладких мышц образованы F-актином и тропо­миозином, а поперечнополосатых – F-актином, тропо­миозином и тропонинами Т, I и С. Диаметр тонких филаментов составляет около 6 нм.
  • В центре саркомера, между «тонкими» филаментами, располагаются «толстые» филаменты. «Толстые» филаменты имеют диаметр около 16нм, они образованы молекулами миозина. На поверхности «толстого» филамента с промежутками в 14 нм располагаются головки миозина, с помощью которых «толстые» филаменты взаимодействуют с актином «тонких» филаментов. В центре «толстых» филаментов на участке в 150 нм миозиновых головок нет.
  • Каждый «тонкий» филамент занимает симме­тричное положение между тремя толстыми филаментами, а каждый «толстый» филамент симметрично окружен шестью «тонкими» филаментами.

В скелетной мышечной ткани мышечные волокна выстраивается таким образом, что саркомеры миофибрилл ра­сполагаются параллельно. При этом на срезах наблюдается правильное чередование светлых и темных участков, благодаря которым скелетные мышцы называют поперечнополосатыми.

  • Темный участок – называется диск А (анизотропная зона), он образован «толстыми» нитями миозина. Его размер постоянен.
  • Центральная область диска А называется зона Н, она выглядит менее плотной, чем остальная его часть. В зоне Н нет «тонких» нитей актина, в отличие от более темной части, которая образована и «толстыми» и «тонкими» нитями. Размер зоны Н уменьшается при сокращении мышцы.
  • Полоса М пересекает центральную область диска А, она образована толстыми нитями, в которых миозин не имеет головок. Полоса М имеет длину 150 нм, в не заходят «тонкие» нити актина.
  • Светлый участок называется диск I (изотропная зона), он образован «тонкими» нитями актина. Размер диска I уменьшается при сокращении мышцы.
  • Диск I делит пополам очень плотная и узкая линия Z, которая образована Z-дисками α-актинина.

Мышечная ткань. Варианты расположения мышечных волокон 

Вариант 1

Миофибрилла состоит из одинаковых повторяющихся элементов, так называемых саркомеров (см. рис. 1). В результате высокой степени ор­ганизации мышечной ткани, когда большинство мышечных клеток скелетных мышц выстраивается таким образом, что их саркомеры ра­сполагаются параллельно, в миофибриллах наблюдается правильное че­редование более светлых и более темных участков (диск I и А). Центральная область диска А (зона Н) выглядит менее плотной, чем остальная его часть. Очень плотная и узкая линия Z делит пополам диск I. Эти детали мышечной структуры представлены на рис. 2.
Поэтому часто скелетные мышцы называют поперечнополосатыми.
Саркомеры в миофибрилле повторяются через каждые 1500—2300 нм. Саркомер ограничен с двух сторон Z-дисками. К этим дискам с обеих сторон прикрепляются тонкие актиновые нити. Нити актина обладают низкой плотностью и поэтому под микроскопом кажутся более прозрачными или более светлыми. Эти прозрачные, светлые области, располагающиеся с обеих сторон от Z-диска, получили название изотропных зон (или I-зон) (см. рис.1).

Рис. 1. Ультраструктура сократительного аппарата и иллюстрация модели скользящих нитей (по Н.Б. Гусеву, 2000).

Мышечная ткань. Ультраструктура сократительного аппарата и иллюстрация модели скользящих нитей

 

В середине саркомера располагается систе­ма толстых нитей, построенных преимущественно из другого сократительного белка, миозина. Эта часть саркомера обладает большей плотностью и образует более темную анизотропную зону (или А-зону).

Вариант 2

Каждая миофибрилла состоит из двух типов продольных филаментов (нитей). Первый тип («толстые» нити) ограничены А-диском, они состоят главным обра­зом из белка миозина, имеют около 16 нм в диаме­тре и образуют на поперечном срезе шестиугольник (рис. 2). Второй тип филаментов («тонкие» нити) занимает I-диск, распространяется на диск А, но не достигает его Н-зоны (рис. 2). Диаметр тонких ни­тей составляет около 6 нм. Они содержат белки ак­тин, тропомиозин и тропонин. В диске А тонкие нити располагаются вокруг толстого (миозинового) филамента в виде второго шестиугольника. Таким образом, каждый тонкий филамент занимает симме­тричное положение между тремя толстыми филаментами, а каждый толстый филамент симметрично окружен шестью тонкими филаментами (рис. 2).
Толстые и тонкие филаменты взаимодействуют при посредстве поперечных мостиков, расположен­ных вдоль толстого филамента с промежутками в 14 нм. Как показано на рис. 2, поперечные мостики, или «наконечники», толстых филаментов имеют противоположные полярности на двух концах фила­мента. Эти полярные концы разделены сегментом (полосой М) длиной 150 нм, не содержащим выро­стов.

Рис. 2. Расположение филаментов в поперечнополосатой мышце (по Р. Марри, 1993).

В ходе сокращения миозин становится способным взаимодействовать с актином и начинает тянуть нити актина к центру саркомера (см. рис. 1). Вследствие та­кого движения уменьшается длина каждого саркомера (укорачиваются Н-зона и I-диски) и всей мышцы в целом. Важно отметить, что при такой системе генерации движения, получившей название системы скользящих нитей, не изменяется длина ни­тей (ни нитей актина, ни нитей миозина). Укорочение является следствием лишь перемещения нитей друг от­носительно друга.

Напряжение, развивающееся при сокра­щении мышцы, пропорционально степени перекры­вают филаментов и, следовательно, числу попереч­ных мостиков. «Головка» каждого поперечного мо­стика соединена с толстым филаментом гибким волокнистым сегментом, который может изгибаться, регулируя пространство между филаментами.

Сигналом для начала мышечного сокращения яв­ляется повышение концентрации Са2+ внутри клетки. Концентрация кальция в клетке регулируется с помо­щью специальных кальциевых насосов, встроенных в наружную мембрану и мембраны саркоплазматического ретикулума, который оплетает миофибриллы (см. рис. 1). Приведенная схема дает общее представление о механизме сокращения мышц.

Мышечная ткань. Молекулярные механизмы электромеханического сопряжения в мышцах разных типов

Известно, что по сравнению с внеклеточной жидкос­тью цитоплазма отличается низким содержанием ионов Na+ (в 10 раз ниже), Сl- (в 20 раз ниже), Са2+ (в 20 тыс. раз ниже) и высоким содержанием ионов К+ (в 40 раз выше). Это связано с различной проницаемостью ПМ для этих ионов, но главным образом с работой Na, К-АТФазы и Са-АТФазы ПМ, которые удаляют из ци­топлазмы Na+ (в обмен на К+) и Са2+ соответственно. Такое распределение ионов по обе стороны мембраны приводит к появлению на ПМ потенциала покоя, вели­чина которого составляет около -80 мВ (минус внутри клетки).

При стимуляции мышечных волокон в зонах нерв­но-мышечного контакта из нервных окончаний выде­ляется медиатор ацетилхолин, который связывается с никотиновыми холинорецепторами, расположенными на ПМ мышечной клетки в области синапса. Эти холи -норецепторы являются одновременно Na-каналами, которые открываются при связывании ацетилхолина. При этом в цитоплазму устремляется ток ионов Nа+ (по градиенту концентрации и градиенту заряда) и потен­циал на ПМ изменяется от -80 мВ до +40 мВ, то есть происходит деполяризация мембраны. Деполяризация ПМ активирует расположенные на всей поверхности клетки потенциалзависимые Na-каналы и распростра­няется в виде потенциала действия, достигая по тру­бочкам Т-системы отдаленных участков мышечного волокна. Вслед за этим следует мышечное сокращение. Деполяризация ПМ активирует также потенциалчувствительные К-каналы. через которые из цитоплазмы устремляются наружу ионы К+ (также по градиенту концентрации и градиенту заряда), и потенциал покоя на ПМ восстанавливается.

Предполагалось, что деполяризация ПМ в области Т-трубочек может по соединительным ножкам переда­ваться на терминальные цистерны и активировать Са-каналы СР или же изменения концентрации Na+ и/или К+ могут вызывать деполяризацию мембраны СР. Одна­ко мембраны СР легко проницаемы для одновалентных катионов и анионов, потенциал на них отсутствует, и даже искусственное создание на них положительного или отрицательного трансмембранного потенциала не приводит к активации Са-каналов СР. Следовательно, необходимо было либо найти какие-то вещества, кото­рые выделяются на внутренней поверхности ПМ при ее деполяризации и активируют Са-каналы СР (хими­ческий тип передачи сигнала), либо обнаружить в ПМ белок, который непосредственно контактирует с RyR и изменяет свою конформацию при деполяризации ПМ (конформационный тип передачи сигнала). Сейчас ус­тановлено, что оба типа передачи сигнала от ПМ к мембране СР реализуются в разных типах мышц.

Белками, изменяющими свою конформацию при деполяризации ПМ, оказались так называемые мед­ленные потенциалчувствительные Са-каналы ПМ L-типа или дигидропиридинчувствительные Са-каналы ПМ. Свое название они получили благодаря способ­ности связывать с высоким сродством различные про­изводные 1,4-дигидропиридина, которые активируют или ингибируют их активность. Эти Са-каналы откры­ваются при деполяризации ПМ, обеспечивая поступ­ление в цитоплазму мышечных клеток небольших количеств Са2+ из внеклеточной среды.
Са-каналы ПМ являются олигомерными белками. В отличие от RyR Са-каналы ПМ состоят из пяти типа субъединиц (α1, α2, ковалентно связанная S-S-мостиками с δ-субъединицей, β и γ), три их которых гликолизированы (рис. 2, а). Формирующая Са-канал α субъединица является также рецептором дигидропиридина) и “сенсором напряжения” на ПМ. Эта субъединица состоит их четырех трансмембранных доменов, каждый из которых сформирован шестью гидрофобными α-спиральными участками (рис. 2, б).

 

В каждом повторе четвертый α-спиральный участок (показан синим цветом) содержит положительно заряженные аминокислотные остатки и движется перпендикулярно к плоскости ПМ при изменении трансмембранного потенциала. Происходящие при этом изменения конформации молекулы затрагивают и цитоплазматические петли αl-субъединицы, в том числе и петлю между II и III повторами (выделена жирной линией), которая обеспечивает контакт Са-канала ПМ и RyR в скелетных мышцах. Функции остальных субъединиц Са-канала ПМ окончатся но не выяснены. Вероятно, они определяют правильную ориентацию α1-субъединицы в мембране, регулируя ее чувствительность к мембранному потенциалу и электрические характеристики канала. Кроме того, фосфорилирование этих субъединиц протеинкиназами так же изменяет свойства Са-канала ПМ.

Рис. 2. Структура медленного потенциалзависимого Са-канала ПМ L-типа (а) и предполагаемая мо­дель расположения в мембране его α1-субъединицы (б) (по: Catterall, с упрощениями и модификациями)

Структура медленного потенциалзависимого Са-канала ПМ L-типа
В скелетных мышцах Са-каналы ПМ и Са-каналы СР непосредственно контактируют друг с другом: при­мерно с половиной молекул RyR (тетрамером) связано четыре молекулы Са-каналов ПМ – так называемая тетрада (рис. 3, а). Наиболее важна для контакта с RyR цитоплазматическая петля между II и III трансмемб­ранными доменами Са-канала ПМ. Изменение структуры этой петли с использованием методов генной ин­женерии приводит к нарушению передачи сигнала на Са-каналы CR По всей видимости, в формировании прочного контакта между Са-каналами ПМ и СР участвуют и некоторые другие белки. Кроме того, нормальное функционирование RyR обеспечивает их взаимодействие с рядом белков: триадином, кальсеквестрином, альдолазой, глицеральдегидрофосфатдегидрогеназой (ГАФД) и некоторыми другими.

Деполяризация ПМ приводит к изменению конформации α1-субъединицы Са-каналов L-типа, это из­менение конформации передается на RyR и приводит к открыванию Са-каналов СР. Важно отметить, что для активации Са-каналов СР не требуется поступления внеклеточного Са2+ в цитоплазму через Са-каналы ПМ, именно поэтому скелетные мышцы способны длитель­ное время сокращаться при отсутствии Са2+. Мутантные формы Са-каналов ПМ, неспособные пропускать Са2+ через мембрану, но способные потенциалзависимо изменять свою конформацию, обеспечивают пере­дачу конформационного сигнала на Са-каналы СР и нормальное сокращение мышц. Поскольку у большин­ства животных в быстрых скелетных мышцах не все молекулы RyR в СР непосредственно контактируют с те­традами Са-каналов ПМ, освобождающийся из СР Са2+ индуцирует активацию этих «свободных» молекул Са-каналов (см. рис. 3, а).

Инактивация и закрывание Са-каналов СР проис­ходят при повышении концентрации Са2+ в цитоплазме и его связывании в ингибирующих центрах Са-каналов. Кроме того, к ингибированию Са-каналов приводит также их взаимодействие с комплексом Са2+-кальмодулин и/или фосфорилирование Са, кальмодулинзависимой протеинкиназой.
В сердце только небольшая часть молекул RyR вхо­дит в состав диад и контактирует с ПМ. Более того, в СР сердца не обнаружено прочных контактов RyR с Са-каналами ПМ. Потому и сердце наблюдается не­сколько иной тип активации Са-каналов СР, который получил название Са-индуцируемого выброса Са2+. При деполяризации ПМ кардиомиоцитов активируют­ся потенциалчувствительные Са-каналы ПМ и в цито­плазму поступает небольшое количество Са2+ из вне­клеточной среды (рис. 3, б).

Этого входящего в клетку снаружи Са2+, который получил название триггерного Са2+, недостаточно для обеспечения мышечного со­кращения, но он активирует Са-каналы СР, через кото­рые из ретикулума освобождается основное количество Са2+, нужное для сокращения. Именно поэтому при­сутствие в среде Са2+ необходимо для нормального со­кращения сердца. Итак, в сердечной мышце сам Са2+ играет роль посредника и передает сигнал от ПМ к мембране СР.

Следует сказать, что в отличие от скелетной муску­латуры в сердце определенную роль в удалении Са2+ из цитоплазмы при расслаблении наряду с Са-АТФазой СР играют Са-АТФаза и система Na+/Ca2+-обмена ПМ. Са-АТФаза ПМ отличается от Са-АТФазы СР более высокой молекулярной массой (-140 кДа). Это связано с тем, что на С-конце молекулы Са-АТФазы ПМ расположен дополнительный регуляторный до­мен, который в покое взаимодействует с активным центром Са-АТФазы и ингибирует фермент (так назы­ваемое автоингибирование). Ингибирование снимается при связывании с регуляторным доменом Са-АТФазы Са-связывающего белка кальмодулина, насыщенного Са2+. Таким образом, активность Са-АТФазы ПМ в покое невелика и возрастает только при увеличении концентрации Са2+ в цитоплазме и при насыщении им кальмодулина, например, в ходе мышечного сокраще­ния. Система Nа+Са2+-обмена способна к электро­генному обмену трех ионов Na+ на один ион Са2+.

Рис. 3. Схематические модели электромеханическо­го сопряжения, иллюстрирующие механизм прямой передачи конформационного сигнала от Са-каналов ПМ (ДГП-рецептор) на RyR СР в скелетной мускула­туре (а) и механизм Са-индуцируемого выброса Са2+ из СР в сердечной (б; и гладкой (в) мышцах (по Meissner, Lu, с упрощениями и модификациями)

Мышечная ткань. Схематические модели электромеханическо­го сопряжения, иллюстрирующие механизм прямой передачи конформационного сигнала

Вме­сте с Са-АТФазами СР и ПМ эта система участвует в тонкой регуляции уровня Са2+ в кардиомиоцитах.
В гладких мышцах, как и в сердце, происходит Са-индуцируемый выброс Са2+, однако в освобождении Са2+ из СР участвуют не только RyR, но и рецепторы IP3 (рис. 3, в). При деполяризации ПМ клеток гладких мышц активируются потенциалчувствительные Са-каналы и входящий через них в цитоплазму Са2+ активиру­ет RyR. В то же время сокращение гладких мышц может происходить и без деполяризации ПМ. Так, некоторые гормон и при взаимодействии с соответствующими рецепторами активируют в ПМ фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат с об­разованием IР3 и диацилглицерола. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, a IP3, связывается со специфическим рецептором на мембране СР, который также является Са-каналом. Выходящий через эти кана­лы Са2+ активирует Са-каналы RyR, вызывая освобож­дение дополнительных количеств кальция. Рецепторы IР3, как и RyR, широко распространены в различных клетках и тканях. По всей видимости, в невозбудимых тканях Са-каналы RyR активируются Са2+, освобожда­емым через рецепторы IP3. Кроме того, важную роль в их активации в невозбудимых тканях играет производ­ное НАД-циклическая АДФ-рибоза.
Таким образом, СР является ключевым компо­нентом электромеханического сопряжения в мышцах разных типов. Согласованная работа Са-каналов и Са-АТФазы ретикулума обеспечивает тонкую регуля­цию их сократительной активности.

Мышечная ткань. Механизмы мышечного сокращения и его регуляция.

Эффективное преобразование химической энергии в механическую возможно при соблюдении ряда условий:

  • должно быть обеспечено постоянное снабжение химической энергией. В мышцах позво­ночных химическая энергия заключена в молекулах АТР и креатинфосфата;
  • должны существовать средства регуляции механической активности, т.е. в случае мышц – скорости, длительности и силы со­кращения;
  • процесс преобразования должен нахо­диться под контролем оператора, в данном случае его функцию выполняет нервная система;
  • для того чтобы «машина» преобразования энергии могла использоваться многократно, необходим механизм возврата системы в исходное состояние.

Мышечная ткань. Молекулярная функция мышц

Вопрос о связи структуры и функции мышц мо­жет быть сформулирован в биохимических терминах следующим образом: каким образом гидролиз АТР приводит к видимому невооруженным глазом движе­нию? Как отмечалось выше, мышечное сокращение состоит из циклов присоединения и отсоединения глобулярной «головки» миозина от нити F-актина. Присоединение сопровождается изменением актин-миозинового взаимодействия, так что актиновые и миозиновые филаменты скользят относительно друг друга. Энергия для этого скольжения постав­ляется за счет гидролиза АТР. Гидролиз АТР миозиновой АТРазой значительно ускоряется при связы­вании миозиновой «головки» с F-актином. Биохими­ческий цикл мышечного сокращения состоит из пяти стадий (рис. 6).

Рис. 6. Гидролиз АТР запускает цикл ассоциации и дис­социации актина и миозина в пяти реакциях, описанных в тексте; Рi – неорганический фосфат (по Р. Марри, 1993).

Гидролиз АТР запускает цикл ассоциации и дис­социации актина и миозина

  1. Миозиновая головка сама по себе может гидролизовать АТР до ADP и неорганического фосфата, но не обеспечивает освобождение продуктов гид­ролиза. Следовательно, этот процесс носит скорее стехиометрический, чем каталитический характер.
  2.  Миозиновая головка, содержащая ADP и неор­ганический фосфат, может свободно вращаться под большими углами и (при достижении нужного поло­жения) связываться с F-актином, образуя с осью фи­бриллы угол около 90°.
  3. Это взаимодействие обеспечивает высвобо­ждение ADP и неорганического фосфата из актин— миозинового комплекса. Поскольку наименьшую энергию актомиозиновая связь имеет при величине угла 45°, миозин изменяет свой угол с осью фибрил­лы с 90° на примерно 45°, продвигая актин (на 10—15 нм) в направлении центра саркомера.
  4. Новая молекула АТР связывается с комплексом миозин—F-актин.
  5. Комплекс миозин—АТР обладает низким сродством к актину и поэтому происходит отделение миозиновой (АТР) головки от F-актина. Последняя стадия и есть собственно расслабление, которое та­ким образом отчетливо зависит от связывания АТР с актин—миозиновым комплексом. АТР вновь гидролизуется миозиновой головкой без высвобождения ADP и неорганического фосфата, и цикл возобнов­ляется.

Таким образом, АТР отсоединяет миозиновую головку от тонкой нити и является движущей силой сокращения. Эффективность такого сокращения— около 50%; эффективность двигателя внутреннего сгорания—менее 20%.

Мышечная ткань. Регуляция сокращения и расслабления мышц

Мышечное сокращение находится под сложным регуляторным влия­нием со стороны нервной системы. Мышечное сокращение опосредуется Са2+.
Кальциевые насосы постоянно перекачивают Са2+ из саркоплазмы в саркоплазматический ретикулум (у скелетных мышц) или межклеточный матрикс (миокард) (при участии Са-связывающего белка – кальсеквестрина). В результате в сар­коплазме покоящейся мышцы концентрация Са2+ составляет всего 10-7-10-8 моль/л.
При действии, например, ацетилхолина на ацетилхолиновые рецепторы происходит возбуждение сарколеммы.
Потенциал действия сарколеммы, через Т-систему у скелетных мышц или напрямую у миокарда и гладких мышц, достигает кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума (рианодиновые рецепторы).
Кальциевые каналы открываются, выпуская Са2+ из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму, так что его концентрация в ней возрастает до 10-5 моль/л.
Далее механизм регуляции мышечно­го сокращения в поперечнополосатых и гладких мышцах отличается.

Мышечная ткань. Актиновая регуляция
Актиновая регуляция характерна для поперечнополосатых мышц позвоночных—скелетных и сер­дечной. Согласно общему механизму, рассмотренно­му выше, единственным потенциально лимитирую­щим фактором в цикле мышечного сокращения мо­жет быть АТР. Скелетные мышцы ингибируются в покое и деингибируются с активацией сокращения. Роль ингибитора в поперечнополосатых мышцах вы­полняет тропониновая система, связанная в тонких филаментах с тропомиозином и F-актином (рис. 3). При отсутствии тропомиозин—тропониновой системы регуляция сокращения поперечнополосатых мышц (или АТРазы как биохимического индикатора сокращения) не осуществляется.

Как отмечалось вы­ше, тропомиозин локализуется в щели F-актина, а три компонента тропонина—TnT, TnI и TnC—связаны с комплексом F-актин—тропомиозин. TnI предотвращает присоединение миозиновой головки к соответствующему связывающему сайту F-актина, либо изменяя конформацию F-актина (через тропомиозиновые молекулы), либо просто перемещая («вращая») тропомиозин в то положение, в котором он блокирует сайты связывания миозиновых голо­вок на F-актине. В любом случае предотвращается активация миозиновой АТРазы, которая опосредо­вана этим связыванием. Таким образом, система TnI блокирует цикл сокращения на стадии 2 схемы, пред­ставленной на рис. 6. Именно это лежит в основе ингибированного состояния расслабленной поперечнополосатой мышцы.

Мышечное сокращение опосредуется Са2+. В сар­коплазме покоящейся мышцы концентрация каль­ция составляет 10-7-10-8 моль/л. Кальций попа­дает в саркоплазматический ретикулум в результате активного транспорта при участии Са-связывающего белка, называемого кальсеквестрином. Саркомер окружен возбудимой мембраной с по­перечными каналами, подходящими к саркоплазматическому ретикулуму. При возбуждении мембраны саркомера, например, в случае взаимодействия ацетилхолиновых рецепторов с ацетилхолином, Са2+ быстро высвобождается из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму, так что его концентрация в ней возрастает до 10-5 моль/л. Са2+ -связывающие сайты на ТnС в тонком филаменте быстро насы­щаются Са2+. Комплекс ТnС•Са2+ реагирует с TnI и ТnТ, влияя на их взаимодействие с тропомиозином. Последний в соответствии с этим либо просто отсоединяется, либо изменяет конформацию F-актина таким образом, что появляется возможность взаимодействия ADP—Рi-миозиновой головки с F-актином и начинается сократительный цикл.

Расслабление происходит, когда:

  1.  содержание Са2+ в саркоплазме падает ниже 10-7 моль/л вслед­ствие его поглощения саркоплазматическим ретикулумом;
  2. комплекс ТnС•Са2+ утрачивает свой Са2+;
  3. тропонин, реагируя с тропомиозином, ингибирует дальнейшее взаимодействие миозиновой го­ловки с F-актином
  4. миозиновые головки в при­сутствии АТР отделяются от F-актина, вызывая рас­слабление.

Таким образом, Са2+ регулирует мышеч­ное сокращение при помощи аллостерического меха­низма, опосредованного в мышце ТпС, Tnl, ТnТ, тропомиозином и F-актином.
В сердечной мышце основным источником ионов Са2+ для возбуждения служит внеклеточная жид­кость. Если Са2+ во внеклеточной жидкости отсут­ствует, сокращения сердечной мышцы прекращаю­тся в течение одной минуты; скелетная мышца в та­ких условиях может сокращаться часами.

Исчезновение АТР из саркоплазмы приводит к следующим последствиям:

  • Са2+-насос сарко­плазматического ретикулума перестает поддержи­вать низкую концентрацию Са2+ в саркоплазме; при этом стимулируется взаимодействие миозиновых головок с F-актином;
  • не происходит зависимого от АТР отделения миозиновых головок от F-актина, при этом наступает трупное окоченение.

Мышечное сокращение не принадлежит к ряду феноменов «все или ничего», как может показаться читателю. Оно представляет собой тонкое динами­ческое равновесие между процессами присоединения и отделения миозиновых головок от F-актина. Си­стема находится под сложным регуляторным влия­нием со стороны нервной системы.

Миозиновая регуляция сокращения
Как отмечалось выше, во всех мышцах присут­ствуют актин, миозин и тропомиозин, но тропониновую систему содержат только поперечнополосатые мышцы позвоночных. Следовательно, механизмы ре­гуляции сокращения в разных сократительных систе­мах должны различаться.
Молекулярные структуры гладких мышц весьма сходны с соответствующими структурами поперечнополосатых мышц, но расположение саркомеров в них не дает характерную для поперечнополосатых мышц картину исчерченности. Подобно скелетным мышцам, гладкие мышцы содержат молекулы α-актинина и тропомиозина, но не обладают тропониновой системой; кроме того, легкие цепи миозино­вых молекул гладких мышц отличаются от аналогичных цепей поперечнополосатых мышц. Тем не менее сокращение гладких мышц, как и сокращение поперечнополосатых, регулируется Са2+.

Когда миозин гладких мышц связывается с F-актином в отсутствие других мышечных белков, таких, как тропомиозин, образующийся комплекс ли­шен заметной АТРазной активности. Это резко от­личается от ситуации, характерной для взаимодей­ствия с F-актином миозина поперечнополосатых мышц, когда регистрируется высокая активность АТРазы. Миозин гладкой мускулатуры содержит легкую цепь (р-легкую цепь), предотвращающую связывание миозиновых головок с F-актином. Для того чтобы эта легкая цепь не препятствовала акти­вации миозиновой АТРазы при взаимодействии с F-актином, она должна предварительно подвергнуться фосфорилированию. Фосфорилирование легкой цепи р запускает процессы ассоциации—диссоциации в со­кратительном цикле гладкой мускулатуры.

В саркоплазме гладких мышц присутствует киназа легких цепей миозина, зависимая от кальция. Для активации этого фермента кальцием требуется связывание его субъединицы, имеющей молекуляр­ную массу 105000, с кальмодулином Са2+ (рис. 7). Активированная кальмодулином-4Са2+ киназа легких цепей фосфорилирует легкую цепь р, которая при этом перестает ингибировать взаимодействие миозина с F-актином. Таким образом, начинается сократительный цикл (рис. 7).

Рис. 7. Кальциевая регуляция сокращения гладких мышц (по Р. Марри, 1993).

Мышечная ткань. Кальциевая регуляция сокращения гладких мышц

Расслабление гладких мышц происходит, когда:

  • содержание ионов Са2+ в саркоплазме падает ни­же 10-7 моль/л;
  • Са2+ отсоединяется от кальмодулина, который в свою очередь отделяется от киназы легкой цепи миозина, вызывая ее инактивацию;
  • нового фосфорилирования легкой цепи р не происхо­дит, и протеинфосфатаза легкой цепи, которая по­стоянно активна и не зависит от кальция, отщепляет от легкой цепи р ранее присоединившиеся к ней фо­сфаты;
  • дефосфорилированная легкая цепь р мио­зина ингибирует связывание миозиновых головок с F-актином и подавляет активность АТРазы;
  • миозиновые головки в присутствии ATP отделяются от F-актина, а повторное их связывание произойти не может из-за присутствия в системе дефосфорилированной легкой цепи р. В результате описанных со­бытий происходит расслабление мышцы.
    В табл. 1 суммируются и сравниваются данные о регуляции актин—миозинового взаимодействия (активации миозиновой АТР-азы) в поперечнополосатых и гладких мышцах.

Таблица 1. Актин-миозиновые взаимодействия в поперечнополосатых и гладких мышцах

Поперечнополосатые мышцы

Гладкие мышцы (и немышечные клетки)

Белки мышечных филаментов

Актин
Миозин (гексамер)
Тропомиозин
Тропонин (TnI, TnT, ТпС)

Актин
Миозин (гексамер)1)
Тропомиозин

Спонтанное взаимодействие F-актина с од­ним миозином (спонтанная активация миозиновой АТРазы Р-актином)

Есть

Нет

Ингибитор взаимодействия F-актина с мио­зином (ингибитор F-актин-зависимой активации АТРазы)

Тропониновая система

(TnI)

Нефосфорилированная р-легкая цепь миози­на

Сокращение активируется

Са2+

Са2+

Прямое действие Са2+

4Ca2+ связываются с ТnС

4Са2+ связываются с кальмодулином

Действие связанного с белком Са2+

ТnС • 4Ca2+ препятствует ингибируюшему эф­фекту TnI на взаимо­действие F-актина с миозином (делает возможной актива­цию АТРазы F-актином)

Кальмодулин • 4Ca2+ активирует киназу лег­ких цепей миозина, которая фосфорилирует р-легкую цепь миозина. Фосфорилированная р-легкая цепь перестает ингибировать взаимодействие F-актина с миозином (делает возможной актива­цию АТРазы F-актином)

(гексамер)1) Легкие цепи миозина в поперечнополосатых и гладких мышцах различаются.

Киназа легких цепей миозина не является прямым объектом активации со стороны сАМР. Тем не менее обычная активируемая сАМР протеинкиназа может фосфорилировать этот фермент (не легкую цепь р саму по себе). Фосфорилированная киназа легких цепей миозина обладает значительно меньшим сродством к кальмодулин-Са2+ и потому менее чувствительна к активации. Соответственно повышение уровня сАМР уменьшает сократитель­ную реакцию гладких мышц на увеличение содержа­ния Са2+ в саркоплазме. Описанный молекулярный механизм может объяснить расслабляющее действие на гладкие мышцы р-адренергической стимуляции. Фенотиазины, широко применяющиеся в качестве антипсихотических средств, связываются с кальмодулином и предотвращают его взаимодействие с каль­цийзависимыми ферментами. Фенотиазины вызы­вают также расслабление гладкой мускулатуры.
Поперечнополосатые мышцы моллюсков, таких, как морской гребешок, обладают системой миозино­вой регуляции сокращений. Миозин и F-актин гребе­шка, подобно этим белкам в гладких мышцах, лише­ны АТРазной активности, что обусловлено ингибиторными свойствами «регуляторной» легкой цепи миозина гребешка. Торможение актин— миозинового взаимодействия у морского гребешка снимается при прямом связывании Са2+ со специфи­ческим центром молекулы миозина. Этот регуляторный механизм не требует ковалентной модификации миозина и (или) добавления специфических белков, таких, как кальмодулин или ТnС.

Мышечная ткань. Фосфорилирование мышечных белков

Фосфорилирование легкой цепи миозина гладких мышц снимает ее ингибиторное влияние на взаимо­действие актина с миозином и тем самым запускает сократительный цикл. Таким образом, для начала взаимодействия актина с миозином в гладких мыш­цах требуется фосфорилирование.
Одна из пар легких цепей миозина скелетных мышц также может подвергаться фосфорилированию, которое, однако, не влияет на активируемую актином миозиновую АТРазу (что характерно для миозина гладких мышц). Предполагается, что фо­сфат на легких цепях миозина может образовывать хелат с Са2+ (связанным с комплексом тропомиозин-ТnС-актин), увеличивая тем самым скорость образования поперечных мостиков между миозиновыми головками и актином.

Некоторые новые данные свидетельствуют о том, что фосфорилирование тяжелых цепей миозина служит необходимым условием для их сборки в толстые филаменты в скелетных мышцах, гладких мышцах и немышечных клетках.
TnI и пептидный компонент Са2+-насоса саркоплазматического ретикулума в сердечной мышце могут фосфорилироваться сАМР-зависимой протеинкиназой. Между фосфорилированием TnI и уси­лением сокращений сердечной мышцы, вызываемым катехоламинами, имеется некоторая корреляция. Этот механизм может обусловливать инотропный эффект (повышение сократимости) β-адренергических соединений на сердце.

Мышечная ткань. Химический состав различных видов мышечной ткани.

1. Количество воды, сухого вещества.
В мышечной ткани взрослых животных и человека содержится от 72 до 80% воды. Около 20 — 28 % от массы мышцы приходится на долю сухого остатка, глав­ным образом белков. Помимо белков, в состав сухого остатка входят гликоген и другие углеводы, различные липиды, экстрактивные азотсодержащие вещества, соли органических и неорганических кислот и другие химические соединения (табл. 1).

Таблица 1. Химический состав поперечнополосатых мышц млекопитающих (средние значения)

Компонент

В процентах на сырую массу

Компонент

В процентах на сырую массу

Вода

72-80

креатинин

0,003-0,005

Плотные вещества

20-28

АТФ

0,25-0,40

В том числе:

карнозин

0,2-0,3

белки

16,5-20,9

карнитин

0,02-0,05

гликоген

0,3-3,0

ансерин

0,09-0,15

фосфоглицериды

0.4-1,0

свободные аминокислоты

0,1-0,7

холестерин

0,06-0,2

молочная кислота

0,01 -0,02

креатин + креатинфосфат

0,2-0,55

зола

1,4-1,5

Органические вещества: белковые компоненты (сократительные, регуляторные белки, ферменты), азотсодержащие небелковые вещества (АТФ, креатинфосфат, карнитин, карнозин, ансерин), безазотистые вещества (липиды, углеводы).

Мышечная ткань. Мышечные белки

Масса свежих мышечных волокон на 75% со­стоит из воды и содержит более 20% белка. Два главных мышечных белка—актин и миозин.
Мономерный (глобулярный) актин (G-актин) — это глобулярный белок с мол. массой 43000, на долю которого приходится 25% общей массы мышечного белка. При физиологической ве­личине ионной силы и в присутствии магния G-актин подвергается нековалентной полимеризации с обра­зованием нерастворимого двойного спирального филамента, получившего название F-актин (рис. 3). Волокно F-актина имеет толщину 6—7 нм и че­рез каждые 35,5 нм—повторяющиеся структурные элементы. Ни G-, ни F-актин не обладают каталити­ческой активностью.

Мышечная ткань. ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ

В мышечной ткани взрослых животных и человека содержится от 72 до 80% воды и от 20 до 28 % сухого остатка. Сухой остаток представлен на 18,5-26,5% органическими и на 1,4-1,5% неорганическими веществами. Основной органический компонент мышц – это белки, на них приходиться около 20% (от 16,5 до 20,9%) от всей мышечной массы.

Мышечные белки

  1.  Сократительные (миофибриллярные) белки. Основными сократительными белками являются миозин (55% от общей массы белка) и актин (25% от общей массы белка). Также в мышцах содержатся тропомиозин и тропонины Т, I и С. Тропомиозин имеется во всех мышцах, а тропонины есть только в поперечнополосатых мышцах. В гораздо меньшем количестве в мышечных волокнах присутствуют белки α- и β-актинин, десмин, коннектин (титин) и виментин. Упаковка сократительных бел­ков в мышце сравнима с упаковкой атомов и молекул в составе кристалла.
  2. Саркоплазматические белки. В саркоплазме мышц содержатся глобулины X, миогены, миоглобин, нуклеопротеиды и ферменты. В миокарде содержится много АСТ, АЛТ, ЛДГ1,2, КФК МВ. В скелетной мышце содержится много ЛДГ3,4, КФК ММ.
  3. Белки стромы. Белки стромы мышечной ткани представлены в основном коллагеном и эластином.

Углеводы мышечной ткани
Основным углеводом мышечной ткани является гликоген (0,3-3,0%). Также в мышечной ткани присутствуют ГАГ, моносахариды глюкоза, фруктоза и т.д.

Липиды мышечной ткани
В мышечной ткани из липидов преобладают фосфолипиды и холестерин. Миокард по сравнению с другими мышечными тканями богаче фосфолипидами.

Небелковые азотистые вещества
В мышцах содержится ряд важных азотистых веществ:

  • много креатинфосфата и креатина (до 60% небелкового азота мышц), мало креатинина;
  • много адениновых нуклеотидов АТФ, АДФ и АМФ (АТФ 4,43 мкмоль/г, АДФ 0,81 мкмоль/г, АМФ 0,93 мкмоль/г);
  • мало нуклеотидов неаденинового ряда ГТФ, УТФ, ЦТФ и др.
  • имидазолсодержащие дипептиды – карнозин и ансерин.
  • свободные аминокислоты (много глутамина, аланина) и др.

Неорганические вещества: макро- и микроэлементы
В мышцах содержатся минеральные вещества — соли К, Na, Ca, Mg.

Гладкие мышцы существенно отличаются по химическому составу от поперечнополосатых: у них более низкое содержание контрактальных белков — актомиозина, макроэргических соединений, дипептидов и др.

В поперечнополосатых мышцах присутствуют еще четыре белка, минорных в плане их вклада в массу мышечной ткани, но выполняющих важную функцию. Тропомиозин представляет собой вытяну­тую в виде тяжа молекулу, состоящую из двух цепей, а и р, и примыкающую к F-актину в щели между двумя полимерами (рис. 3). Этот белок имеется во всех мышцах и подобных им структурах. Харак­терной особенностью именно поперечнополосатых мышц является наличие в них тропониновой систе­мы, включающей три разных белка. Тропонин Т (ТnТ) так же, как и два других тропониновых компонента, связывается с тропомиозином (рис. 3). Тропонин I (TnI) ингибирует взаимодействие между F-актином и миозином и также связывается с другими ком­понентами тропонина. Тропонин С (ТnС)— кальций-связывающий белок, первичная и вторич­ная структура, а также функция которого, совершен­но аналогичны соответствующим характеристикам широко распространенного в природе белка— кальмодулина. И тропонин С, и кальмодулин связы­вают четыре иона кальция на молекулу белка и имеют мол. массу 17000. Тонкий филамент поперечнополосатой мышцы состоит из F-актина, тропо­миозина и трех тропониновых компонентов: ТпС, TnI и ТnТ (рис. 3). Тропомиозин и тропониновая система чередуются через каждые 38,5 нм.

Миозин по массе составляет 55% мышечного бел­ка и образует толстые филаменты (нити). Он пред­ставляет собой асимметричный гексамер с мол. мас­сой 460000. В миозине различают фибриллярную часть, состоящую из двух переплетенных спиралей, каждая из которых имеет на одном конце глобуляр­ную «головку» (рис. 4). Гексамер включает одну пару тяжелых цепей (мол. масса 200 000) и две пары легких цепей (мол. масса 15000—27000). Миозин скелетных мышц обладает АТР-гидролизующей (АТР-азной) активностью и связывается с нераство­римой молекулой—F-актином.

Рис. 4. Схема молекулы миозина с двумя переплетенными α-спиралями (фибриллярная часть), глобулярной областью (G) и легкими цепями (L) (по Р. Марри, 1993).

 

Рис. 5. Ферментативное расщепление миозина. ТММ – тяжелый меромиозин, ЛММ – легкий меромиозин, S-1 – фрагмент 1, S-2 – фрагмент 2. (по Р. Марри, 1993).

Обработка миозина трипсином приводит к образо­ванию двух фрагментов—меромиозинов. Легкий меромиозин (ЛММ) состоит из агрегированных нера­створимых α-спиральных фибрилл (рис. 5). Он не обладает АТРазной активностью и не связывается с F-актином.
Тяжелый меромиозин (ТММ) представляет собой растворимый белок с мол. массой 340000, содержа­щий и фибриллярный, и глобулярный фрагменты (рис. 5). Он обладает АТРазной активностью и связывается с F-актином. При гидролизе ТММ папаином образуются два субфрагмента, S-1 и S-2. S-2 имеет фибриллярную структуру, не проявляет АТР-азной активности и не связывает F-актин.

S-1 характеризуется мол. массой 115000, прояв­ляет АТР-азную активность и в отсутствие АТР связывает актин, снабжая его «наконечниками». Хотя и S-1, и ТММ сами обладают АТР-азной активностью, но при добавлении F-актина эта актив­ность возрастает в 100—200 раз. Показано, что F-актин резко ускоряет освобождение продуктов дей­ствия миозиновой АТР-азы—ADP и неорганическо­го фосфата. Таким образом, хотя F-актин сам по се­бе не влияет на гидролиз АТР, его способность сти­мулировать освобождение продуктов АТР-азной ре­акции обеспечивает значительное увеличение общей скорости катализа.

α-Актинин—это обнаруживаемая в зоне Z-линии белковая молекула, к которой присоединяются кон­цы F-актиновых молекул тонких филаментов (рис. 2).
Белки стромы в поперечнополосатой мускулатуре представлены в основном коллагеном и эластином. Известно, что строма скелетных мышц, остающаяся после исчерпывающей экстракции мышечной кашицы солевыми растворами с высокой ионной силой, состоит в значительной мере из соединительнотканных элементов стенок сосудов и нервов, а также сарколеммы и некоторых других структур.

Мышечная ткань. Небелковые азотистые экстрактивные вещества

В скелетных мышцах содержится ряд важных азотистых экстрактивных веществ: адениновые нуклеотиды (АТФ, АДФ и АМФ), нуклеотиды неаденинового ряда, креатинфосфат, креатин, креатинин, карнозин, ансерин, свободные аминокислоты и др. Концентрация адениновых нуклеотидов в скелетной мускулатуре кролика (в микро­молях на 1 г сырой массы ткани) составляет: АТФ—4,43, АДФ—0,81, АМФ — 0,93. Количество нуклеотидов неаденинового ряда (ГТФ, УТФ, ЦТФ и др.) в мышечной ткани по сравнению с концентрацией адениновых нуклеотидов очень мало.

На долю креатина и креатинфосфата приходится до 60% небелкового азота мышц [Фердман Д. Л., 1966]. Креатинфосфат и креатин относятся к тем азотистым экстрактивным веществам мышц, которые участвуют в химических процессах, свя­занных с мышечным сокращением.
Напомним, что синтез креатина в основном происходит в печени, откуда он с током крови поступает в мышечную ткань. Здесь креатин, фосфорилируясь, превра­щается в креатинфосфат. В синтезе креатина участвуют три аминокислоты: аргинин, глицин и метионин.
К числу азотистых веществ мышечной ткани принадлежат и имидазолсодержащие дипептиды — карнозин и ансерин. Карнозин был открыт В. С. Гулевичем в 1900 г.; метилированное производное карнозина — ансерин был обнаружен в мышеч­ной ткани несколько позже.

Имеется определенная зависимость между характером деятельности мышц и со­держанием фосфоглицеридов. Миокард по сравнению с другими мышечными тканями богаче фосфоглицеридами, при окислении которых, по-видимому, вырабатывается значительная часть энергии, необходимой для его сокращения.

3. Неорганические вещества: макро- и микроэлементы.

Мышечная ткань. Изменение химического состава мышечной ткани в онтогенезе

Эмбриональная мышечная ткань по своему химическому составу значительно отличается от скелетной мускулатуры взрослых особей. В мышцах эмбрионов содер­жится больше воды, чем в функционально зрелой мускулатуре. Соответственно общее содержание белка в мышечной ткани эмбрионов, считая на сырую ткань, ока­зывается более низким, чем в мышцах животных того же вида в постнатальном периоде развития. По сравнению с мышцами взрослого организма в функционально незрелой мышце ниже содержание миофибриллярных белков (миозина и актомиозина) и выше — белков стромы, миоальбумина, а также глобулинов. По мере раз­вития плода количество миофибриллярных белков увеличивается и возрастает АТФазная активность в мышечных экстрактах.

Для эмбриональной мышечной ткани характерно высокое содержание нуклеопротеинов, а также РНК и ДНК. По мере развития эмбриона количество нуклеопротеинов и нуклеиновых кислот в мышечной ткани быстро уменьшается. Высоко­энергетических соединений (АТФ и креатинфосфат) в функционально незрелой мышце значительно меньше, чем в мышцах зрелых особей. Имидазолсодержащие дипептиды (ансерин и карнозин) появляются в мышечной ткани в строго определенный период онтогенеза. Время появления этих дипептидов тесно связано с мышечной функцией и совпадает с формированием рефлекторной дуги, обеспечивающей возмож­ность двигательного рефлекса, появление Са2 +-чувствительности актомиозина и началом работы ионных насосов.

Имеются также характерные особенности в ферментных и изоферментных спектрах эмбриональной мышечной ткани. Так, установлено, что в ходе онтогенеза изменяется изоферментный спектр ЛДГ. В экстрактах из скелетных мышц 3 — 5-месячного эмбриона на долю изоферментов ЛДГз и ЛДГ2 приходится соответственно 40 и 31 % от общей активности ЛДГ. В процессе эмбрионального развития в скелетной мускулатуре происходит постепенно возрастание активности катодных и снижение активности анодных изоферментов ЛДГ, так что у взрослых особей в скелетной мускулатуре наибольшей активностью обладают уже изоферменты ЛДГ5 и ЛДГ4. В процессе развития плода изменяется и изоферментный спектр гексокиназы в мышечной ткани; повышается активность изофермента I и сни­жается активность изофермента II. Все приведенные данные об изменении химиче­ского состава мышечной ткани в онтогенезе относятся почти исключительно к ске­летной мускулатуре.

Мышечная ткань. Роль саркоплазматического ретикулума в регуляции сократительной активности мышц.

В 1976 году японские ученые И. Огава и С. Эбаши установили, что определенная фракция пузырьков СР способна освобождать накопленный Са2+ под действием некоторых агентов (кофеин, негидролизуемые аналоги АТФ), и постулировали присутствие в них Са-каналов. Поиски этих каналов заняли еще 11 лет, и только в 1987 году усилиями нескольких лабораторий в США Са-каналы СР были идентифицированы и выде­лены в очищенном виде.

Кальциевые каналы (рианодиновые рецепторы) саркоплазматического ретикулума
СР представляет собой хорошо развитую сеть мемб­ранных цистерн и трубочек эндоплазматического ретикулума, пронизывающую цитоплазму мышечных клеток в непосредственной близости от миофибрилл. В скелетных мышцах СР морфологически разделяется на два отдела: терминальные цистерны (ТЦ), контактиру­ющие с трубочками Т-системы (ТТ) — впячиваниями плазматической мембраны (ПМ), и продолговатые тру­бочки, расположенные в цен тральной части саркомеров (рис. 1, а).
С помощью электронной микроскопии было обнаружено, что мембраны терминальных цис­терн СР непосредственно соединены с мембранами тру­бочек Т-системы посредством так называемых соедини­тельных ножек (СН). Терминальные цистерны СР двух соседних саркомеров, связанные соединительными ножками с трубочкой Т-системы, образуют триаду. Фрагменты триад были найдены в тяжелой фракции СР, получаемой с помощью центрифугирования в гра­диенте плотности сахарозы. Именно в тяжелой фрак­ции СР и были обнаружены Са-каналы. Легкая фрак­ция СР состоит из фрагментов продолговатых трубочек ретикулума и отличается от тяжелой фракции высоким содержанием белка Са-АТФазы.
В кардиомиоцитах сеть СР также хорошо развита, тогда как трубочки Т-системы немногочисленны и пло­хо выражены. В них практически отсутствуют триады, но есть многочисленные диады – области контакта СР с ПМ, в которых присутствуют соединительные ножки (рис. 1, б). Соединительные ножки есть и в областях СР, которые не контактируют с ПМ, хотя и располагаются вблизи нее.

Рис. 1. Схематическое изображение строения саркоплазматического ретикулума (СР) в скелетных (а), сердечной (б) и гладких (в) мышцах. Во всех типах мышц мембраны СР расположены в непосредствен­ной близости от основных белков сократительного аппарата – миозина (М) и актина (А)

Схематическое изображение строения саркоплазматического ретикулума

В клетках гладких мышц стенок кровеносных сосу­дов, пищеварительного тракта и матки сеть СР развита значительно слабее, как и сам сократительный аппарат (рис. 1, в). Тем не менее на поверхности мембран СР присутствуют соединительные ножки, хотя их контак­тов с ПМ не обнаружено. В СР гладких мышц выявлены также рецепторы инозитол-1,4,5-трифосфата (IР3).
Соединительные ножки СР представляют собой Са-канал, обеспечивающий быстрый выброс Са2+ из СР в ответ на деполяризацию ПМ. Са-канал является реанодиновым рецептором RyR — растительный алкалоид рианодин в концентрации 10-9 – 10-8 М эффективно блокирует Са-каналы СР.

Са-канал СР существует в виде олигомерного ком­плекса: он состоит из четырех идентичных полипептидных цепей с молекулярной массой > 2200 кДа. Согласно данным электронной микроскопии, RyR имеет вид четырехлистника со стороной 27 нм. В мембрану СР погружена базальная платформа RyR, окруженная периферическими долями. От базальной платформы берет начало центральный канал, переходящий в четы­ре радиальных канала, через которые Са2+ выходит в цитоплазму.

Эффективными активаторами Са-каналов СР яв­ляются низкие (микромолярные) концентрации Са2+, АТФ и его аналоги, кофеин, полиамины, ионы тяже­лых металлов, жирные кислоты и их производные и не­которые другие соединения. Из ингибиторов Са-ка­налов СР наиболее известны рианодин, рутениевый красный, локальный анестетик прокаин, ионы Mg2+ и Са2+ (в миллимолярных концентрациях), а также не­сколько токсинов полипептидной природы.
Различные изоформы RyR обнаружены у млекопи­тающих не только в мышцах разных типов и мозгу, но и в почках, печени, легких, поджелудочной железе, над­почечниках, семенниках, яичниках, тонком и толстом кишечнике, в клетках периферической нервной систе­мы, а также в Т-лимфоцитах, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, фоторецепторах и некоторых других кле­тках и тканях. Это говорит о том, что RyR представляют собой универсальный тип внутриклеточных Са-каналов и принимают участие в освобождении Са2+ из внутри­клеточных компартментов (главным образом эндоплазматического ретикулума) во многих, как возбудимых, так и невозбудимых, органах и тканях. В скелетной му­скулатуре, сердце и других тканях птиц, амфибий и рыб также обнаружено несколько изоформ RyR.

Кальциевый насос саркоплазматического ретикулума

Итак, Са-каналы СР являются той структурой, которая в ответ на деполяризацию ПМ обеспечивает быстрый массированный выброс Са2+ из ретикулума в цитоплаз­му. Освободившийся Са2+ соединяется с внутрикле­точными регуляторными Са-связывающими белками, приводя к активации или ингибированию различных биохимических реакций. В мышечных клетках Са2+ связывается с тропонином С (скелетные мышцы и сердце) или кальмодулином (гладкие мышцы), что при­водит к активации актомиозиновой АТФазы и сокра­щению. Для расслабления необходимо удалить Са2+ из цитоплазмы, снова аккумулировав его в полостях СР (для повторного использования в последующих циклах сокращение—расслабление) или выведя из клетки в ок­ружающую среду. В мышцах разных типов за удаление Са2+ из цитоплазмы при расслаблении отвечает специ­альный фермент — встроенная в мембраны продолговатых трубочек СР Са-АТФаза (Са-насос). Поскольку Са-АТФазам была посвящена статья, кратко оста­новимся только на основных свойствах и особенностях регуляции активности этого фермента в мышцах раз­ных типов.

Са-АТФаза СР принадлежит к большому семейст­ву ионтранспортирующих АТФаз Р-типа (или Е1-Е2-типа), к которому относятся также Са-АТФаза ПМ, Na, К-АТФаза, Н, К-АТФаза слизистой оболочки же­лудка, некоторые АТФазы беспозвоночных, грибов, рас­тений и бактерий. Свое название это семейство фер­ментов получило в связи с тем, что в ходе реакционного цикла терминальный фосфат молекулы АТФ перено­сится на остаток аспарагиновой кислоты в активном центре АТФаз с образованием фосфорилированного интермедиата фермента (Е-Р). Это фосфорилирование сопряжено со значительным изменением структуры молекулы фермента (переходом из Е1 в Е2 конформацию), которое сопровождается переносом транспорти­руемых катионов через мембрану.

В СР быстрых скелетных мышц присутствует SERCA1 изоформа Са-АТФазы (аббревиатура англий­ского названия этих ферментов – Sarco(Endo)plasmic Reticulum Calcium ATPase). Это белок с молекулярной массой -115 кДа. Молекула Са-АТФазы состо­ит из большого обращенного в цитоплазму гидрофиль­ного домена и трансмембранного домена, образованно­го десятью гидрофобными а-спиральными участками. Гидрофильный домен обеспечивает связывание и гид­ролиз АТФ, а в трансмембранном домене происходят связывание Са2+ и его перенос через мембрану СР. Сродство Са-АТФазы СР в Е1 конформации к Са2+ с цитоплазматической стороны мембраны очень высоко (5 • 10-7 М), поэтому в состоянии покоя Са-АТФаза поддерживает низкую (<10-7 М) концентрацию Са2+ в клетке. Даже незначительное повышение концентра­ции Са2+ приводит к активации Са-АТФазы и удале­нию Са2+ из цитоплазмы внутрь СР. Сродство фермен­та к Са2+ в Е2-конформации (Са-связывающий центр в этой конформации обращен внутрь СР) значительно ниже (~10-3 М), поэтому переносимый кальций легко диссоциирует, после чего фермент вновь изомеризуется в El-конформацию.

Мышечное сокращение становится возможным потому, что из СР через Са-каналы за короткое время (несколько микросекунд) выбрасывается большое ко­личество Са2+(градиент концентрации Са2+ на мембра­не С Р составляет -104), достаточное для взаимодейст­вия с регуляторными Са-связывающими белками и активации сократительного аппарата. Благодаря хоро­шему развитию сети мембран СР и высокому содержа­нию в них белка Са-АТФазы (до 80% всех белков в про­долговатых трубочках СР) весь освободившийся Са2+ также очень быстро (за 1—2 миллисекунды) полностью удаляется из цитоплазмы.

В СР сердца, медленных скелетных и гладких мышц присутствует другой изозим Са-АТФазы — SERCA2, близкий по своим свойствам к SERCAl-изоформе. Наиболее важным его отличием от Са-АТФазы СР быстрых скелетных мышц является то, что эта изо­форма прочно связана в мембране СР с регуляторным белком фосфоламбаном, который в норме ингибирует активность Са-АТФазы. Фосфоламбан представляет собой олигомерный комплекс, состоящий из пяти оди­наковых полипептидных цепей с молекулярной массой 5 кДа каждая. В обращенной в цитоплазму N-концевой части молекулы фосфоламбана находятся положительно заряженные аминокислотные остатки, ответственные за взаимодействие этого белка с цитоплазматическим доменом Са-АТФазы, а также остатки серина и треонина, которые могут фосфорилироваться цАМФ-зависимой и Са, кальмодулинзависимой протеинкиназами соответственно. Фосфорилирование этих остатков компенсирует положительный заряд цитоплазматического домена молекулы фосфоламбана и нарушает его взаимодействие с Са-АТФазой. По-ви­димому, в состоянии покоя Са-АТФаза СР сердца и медленных скелетных мышц значительно (но не полностью) ингибирована фосфоламбаном, однако ее ос­таточной активности достаточно для поддержания низкой концентрации Са2+ в цитоплазме. При повы­шении концентрации Са2+ фосфоламбан фосфорилируется Са, кальмодулинзависимой протеинкиназой, что приводит к активации Са-АТФазы. Близкая картина наблюдается и при адренергической стимуляции серд­ца: связывание адреналина с β-адренергическими ре­цепторами активирует аденилатциклазу, накапливает­ся циклический АМФ, активируется цАМФ-зависимая протеинкиназа, фосфорилируется фосфоламбан, уст­раняется ингибирование Са-АТФазы СР, что приводит к увеличению сократительной активности миокарда.

Таким образом, мембраны СР – основного депо кальция в мышечных клетках содержат оба компонен­та, которые необходимы для освобождения этого ка­тиона и его последующей реаккумуляции: Са-каналы (RyR) и Са-АТФазу. Са-АТФаза активируется тем каль­цием, который освобождается из ретикулума через Са-каналы и взаимодействует с регуляторными Са-связывающими белками (тропонин С, кальмодулин).

Мышечная ткань. ОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ В МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ

Мышечная ткань. Обмен белков и аминокислот обмен

Мышцы характеризуются высоким обменом белков и АК. Белки и АК в мышцах активно синтезируются и распадаются.
Белок скелетных мышц является важным источником АК для всего организма. В условиях голодания и энергодефицита белки мышц разрушаются, а образовавшиеся АК покидают мышцы и активно используются организмом в качестве источника энергии.
У млекопитающих мышцы являются глав­ным местом катаболизма АК с разветв­ленной цепью. Мышечная ткань окисляет лейцин до СО2 и превращает углеродный скелет аспартата, аспарагина, глутамата, изолейцина и валина в субстраты ЦТК. Способ­ность мышц разрушать АК с разветвлен­ной цепью при голодании и диабете возрастает в 3— 5 раз.
Мышцы также синтезируют и выделяют много аланина и глутамина. В синтезе этих АК используются аминогруппы, кото­рые образуются при распаде АК с разветв­ленной цепью и затем переносятся на α-КГ и ПВК в ходе реакций трансаминирования. Источником почти всего пирувата, идущего на син­тез аланина, является гликолиз (глюкозо-аланиновый цикл).
При интенсивной работе мышцы выделяют аммиак. В мышечной ткани активность глу-ДГ низка, поэтому при интенсивной работе функционирует в основном путь непрямого дезаминирования с участием цикла ИМФ-АМФ.
Выделяющийся аммиак предотвращает закисление среды в клетках, вызванное образованием лактата.

Мышечная ткань. Липидный обмен

В мышцах преобладает катаболизм липидов. Жирные кислоты, кетоновые тела в аэробных условиях окисляются в мышцах для получения энергии.
В мышцах синтезируется немного холестерина.

Мышечная ткань. Углеводный обмен

В мышцах преобладает катаболизм углеводов. Глюкоза окисляется в аэробных или анаэробных условиях для синтеза АТФ. Из глюкозы в мышцах образуется аланин.
Также в мышцах протекает глюконеогенез, однако он идет не до конца и свободная глюкоза не выделяется в кровь. В скелетных мышцах глюконеогенез дает глюкозу-6ф, в миокарде – фруктозу-1,6ф. Глюкоза, поступившая из крови и образовавшаяся в глюконеогенезе, запасается в мышцах в форме гликогена (до 1%). Боль­шие запасы гликогена локализованы в гранулах, примыкающих к I-диску.

Гликогенолиз в мышцах кроме адреналина, также стимулируется Ca2+. Поэтому Са2+ не только стимулирует мы­шечное сокращение, но и усиливает образование не­обходимого для этого процесса источника энер­гии – АТФ.
Мышечные формы гликогенозов характеризуются нарушением в энергоснабжении скелетных мышц. Эти болезни проявляются при физических нагрузках и сопровождаются болями и судорогами в мышцах, слабостью и быстрой утомляемостью.

Болезнь МакАрдла (тип V) — аутосомно-рецессивная патология, отсутствует в скелетных мышцах активность гликогенфосфорилазы. Накопление в мышцах гликогена аномальной структуры.

Мышечная ткань. Энергетический обмен

Энергетический обмен в мышцах отличается от всех тканей тем, что в состоянии покоя он очень низкий, а при интенсивной физической нагрузке он значительно возрастает.
Различия энергетического обмена наблюдаются и в самих мышцах. В белых (белых) волокнах преобладает анаэробный гликолиз, субстратом которого является только глюкоза. В красных (медленных) мышцах преобладает аэробное окисление жирных кислот, кетоновых тел и глюкозы.

Миокард в норме в качестве субстратов для синтеза АТФ использует жирные кислоты (65 — 70%), глюкозу (15 — 20%) и молочную кислоту (10 — 15%). Роль аминокислот, кетоновых тел и пирувата в энерго­обеспечении миокарда сравнительно невелика.
Основным потребителем АТФ в мышечной ткани является процесс мышечного сокращения. Запасы АТФ в скелетной мышце при сокращении быстро исто­щаются, и их хватает менее чем на секундное сокра­щение.

Для того, чтобы обеспечить интенсивно работающую мышцу достаточным количеством энергии, в мышце существует несколько источников АТФ.
1. АТФ образуется по классическому пути в реакциях субстратного и окислительного фосфорилирования.
2. АТФ образуется из 2 АДФ при участии миоаденилаткиназы: АДФ + АДФ → АТФ + АМФ;
3. АТФ образуется при работе креатинфосфатного челнока.

Мышечная ткань. Креатинфосфатный челнок

В работе креатинфосфатного челнока участвуют креатинфосфат, креатин и изоформы фермента креатинфосфокиназы (КФК).
Синтез креатина в основном происходит в печени из 3 АК: аргинин, глицин и метионин. Из печени креатин с током крови поступает в мышечную ткань, а также в нервную ткань.

  • Образованная в процессе окислительного фосфорилирования АТФ переносится АТФ/АДФ-транслоказой через внут­реннюю мембрану митохондрий.
  • В межмембранном пространстве митохондрий АТФ с участием и митохондриальной креатинкиназы фосфорилирует креатин в креатинфосфат: АТФ + креатин → АДФ + креатинфосфат
  • Затем креатинфосфат направляется к миофибриллам (или к другим местам потребления энергии).
  • Под действием креатинкиназы миофибрилл креатинфосфат фосфорилирует АДФ в АТФ: АДФ + креатинфосфат → АТФ + креатин
  • Образующийся креатин снова возвращается к митохондриям и цикл повторяется.

Работа креатинфосфатного челнока предотвра­щает быстрое истощение запасов АТФ в мышце. Это происходит благодаря тому, что:
1. в креатинфосфате создается запас макроэргических связей;
2. креатинфосфат меньше АТФ и по этому он гораздо подвижнее. Он гораздо быстрее доставляет энергию от митохондрий к работающей миофибрилле, чем АТФ (скорость примерно на три порядка выше). При этом, скорость доставки энергии с помощью креатинфосфата заведомо превышает максимльную скорость ее использования.

Существует несколько изоферментов КФК не толь­ко в разных органах, но и в одной и той же клетке. В ча­стности, в мышечных клетках идентифицированы четы­ре изофермента — в митохондриях, миофибриллах, мембранах саркоплазматического ретикулума, а также в комплексе с мембранными транспортными белками.
Кф-путь возникает в миокарде только после рождения, когда резко возрастает нагруз­ка на сердце. У многих беспозвоночных функцию Кф выполняет другой фосфаген – аргининфосфат.

Мышцы, характеризующиеся высокой потребностью в кисло­роде в связи с длительным состоянием сокращения (например, для поддержания определенной позы), обладают способностью резервировать кислород в миоглобине. Поскольку кислород связы­вается в миоглобине с гемом, мышцы, содержащие миоглобин, окрашены в красный цвет в отличие от не содержащих его белых скелетных мышц.

Мышечная ткань. Характеристика быстрых и медленных скелетных мышц

Показатели

Быстрая ске­летная

мыш­ца

Медленная скелетная мышца

Активность миозиновой АТФазы

Утилизация энергии

Цвет

Миоглобин

Частота сокращений

Длительность сокраще­ний

Высокая

Высокая

Белый

Нет

Высокая

Малая

Низкая

Низкая

Красный

Есть

Низкая

Большая

 

Мышечная ткань. Особенности обмена различных видов мышечной ткани.

У людей главным после жира источником запа­сенной энергии служит белок скелетных мышц. Это объясняет очень большую потерю мышечной массы (особенно у взрослых людей), наблюдающуюся при длительной калорической недостаточности.

Изучению распада тканевого белка in vivo пре­пятствует тот факт, что аминокислоты, высвобо­ждающиеся при внутриклеточной деградации бел­ков, могут в значительной степени реутилизироваться для синтеза белка в клетке или переноситься к другим органам и вступать там в анаболические процессы. Однако актин и миозин после синтеза их пептидных связей метилируются с образованием 3-метилгистидина. В ходе внутриклеточного распада актина и миозина 3-метилгистидин высвобождается и выделяется с мочой.

При введении метки крысам или человеку было показано, что экскреция с мочой метилированной аминокислоты служит надежным показателем скорости деградации белка миофибрилл в мышцах. Фракционная скорость распада мышечного белка у пожилых людей мало отличае­тся от этого показателя у молодых, но, поскольку масса мышц при старении уменьшается, снижается и вклад этой ткани в общее возрастное увеличение распада белков в организме.

Как отмечалось выше, скелетные мышцы служат основным резервом белка в организме. Они обла­дают также высокой активностью в отношении де­градации одних и синтеза других аминокислот. У млекопитающих именно мышцы являются глав­ным местом катаболизма аминокислот с разветв­ленной цепью. Мышечная ткань окисляет лейцин до СО2 и превращает углеродный скелет аспартата, аспарагина, глутамата, изолейцина и валина в интермедиаты цикла трикарбоновых кислот. Способ­ность мышц разрушать аминокислоты с разветвлен­ной цепью при голодании и диабете возрастает в 3— 5 раз.

Мышцы также синтезируют и высвобождают бо­льшие количества аланина и глутамина. В синтезе этих соединений используются аминогруппы, кото­рые образуются при распаде аминокислот с разветв­ленной цепью и затем переносятся на α-кетоглутарат и пируват в ходе реакций трансаминирования. Источником почти всего пирувата, идущего на син­тез аланина, является гликолиз из экзогенной глюко­зы. Эти реакции формируют так называемый глюкозо-аланиновый цикл, в котором аланин мышц испо­льзуется в процессе печеночного глюконеогенеза и в то же время доставляет в печень аминогруппы, удаляемые в виде мочевины.

Углеродный скелет аминокислот, подвергшихся деградации и включившихся в цикл трикарбоновых кислот в мышечной ткани, превращается главным образом в глутамин и пируват, который далее оки­сляется или превращается в лактат. Таким образом, при голодании или в период после всасывания боль­шая часть образующихся в процессе распада мышеч­ного белка аминокислот покидает мышцы; исключе­нием являются изолейцин, валин, глутамат, аспартат и аспарагин: они участвуют в образовании глута­мина, который высвобождается мышцами и исполь­зуется другими тканями.

Давно известно, что работающая мышца высво­бождает аммиак. Как установлено в настоящее время, непосредственным источником аммиака в скелетной мышце служит AMP, который дезаминируется в IMP под действием аденилатдезаминазы. IMP мо­жет вновь превращаться в AMP в ходе реакций, использующих аспартат и катализируемых аденилсукцинатсинтетазой и аденилсукциназой.

Мышечная ткань. Механизмы энергообеспечения различных видов мышечной ткани в состоянии покоя и нагрузки.

АТР, необходимый в качестве постоянного источника энергии для мышечного цикла сокраще­ние – расслабление, может образовываться за счет гликолиза, окислительного фосфорилирования, креатинфосфата или двух молекул ADP. Запасы АТР в скелетной мышце при сокращении быстро исто­щаются, и их хватает менее чем на секундное сокра­щение. В медленных скелетных мышцах, обладаю­щих значительными резервами О2 в миоглобине, ос­новной источник регенерации АТР—окислительное фосфорилирование. Быстрые скелетные мышцы реге­нерируют АТР главным образом в ходе гликолиза.

Фосфагены, такие как креатинфосфат, предотвра­щают быстрое истощение запасов АТР, поставляя легко используемый макроэргический фосфат, необ­ходимый для ресинтеза АТР из ADP. Креатинфо­сфат образуется из АТР и креатина в период рассла­бления мышцы, когда потребность в АТР не столь велика. Фосфорилирование креатина катализируется креатинфосфокиназой (КФК)—специфичным для мышц ферментом, который используется при диаг­ностике острых или хронических мышечных наруше­ний.

Саркоплазма скелетных мышц содержит боль­шие запасы гликогена, локализованного в гранулах, примыкающих к I-диску. Высвобождение глюкозы из гликогена зависит от специфического мышечного фермента гликогенфосфорилазы. Для того чтобы обеспечить образование глюкозо-6-фосфата, используемого в процессе гликолиза, гликогенфосфорилаза b должна быть активирована в фосфорилазу а. Для активации требуется фосфорилирование фосфорилазы b, осуществляемое фосфорилаза-b-киназой. Активация фосфорилаза-b-киназы, которая также осуществляется путем фосфорилирования фермента, стимулируется Ca2+. Таким образом, Са2+ не только стимулирует мы­шечное сокращение, но и усиливает образование не­обходимого для этого процесса источника энер­гии—АТР. Мышечная гликогенфосфорилаза b от­сутствует при специфическом заболевании мышц (болезнь Мак-Ардля), которое представляет собой одну из форм гликогенозов.

АТР в мышечной ткани образуется и в ходе оки­слительного фосфорилирования—процесса, тре­бующего постоянного притока кислорода. Мышцы, характеризующиеся высокой потребностью в кисло­роде в связи с длительным состоянием сокращения (например, для поддержания определенной позы), обладают способностью резервировать кислород в миоглобине. Поскольку кислород связы­вается в миоглобине с гемом, мышцы, содержащие миоглобин, окрашены в красный цвет в отличие от не содержащих его белых скелетных мышц.

Миоаденилаткиназа — фермент, присутствующий в мышцах, катализирует образование одной молеку­лы АТР и одной молекулы AMP из двух молекул ADP.
АДФ + АДФ → АТФ + АМФ
Эта реакция сопряже­на с гидролизом АТР миозиновой АТРазой во время мышечного сокращения.

Мышечная ткань. Креатинфосфокиназный путь транспорта энергии в мышечных клетках

Функция всех клеток в организме зависит от адекватно­го энергообеспечения. Эта потребность особенно высо­ка в таких интенсивно работающих органах, как голо­вной мозг, сердце, почки, скелетные мышцы. Именно в тканях этих органов наряду с молекулами АТФ, являю­щимися субстратом для различных АТФаз, обнаружено высокое содержание креатинфосфата (Кф) — другого фосфорного соединения с макроэргической фосфор­ной связью.

Избыток АТФ, синтезируемого в клетке, использу­ется ферментом креатинфосфокиназой (КФК) для за­пасания энергии в форме Кф, рассматриваемого таким образом как резервная форма запаса энергии в клетках. Такая точка зрения была доминирующей в течение де­сятилетий и до сих пор представлена в некоторых учеб­никах. Однако достижения биохимиков в 70-х годах потребовали пересмотра этой традиционной концеп­ции, и после длительной дискуссии доминирующим стало представление о том, что Кф служит удобной формой не только запасания, но и транспорта энергии в клетках.

В большинстве скелетных мышц, а также в сердечной мышце и нейронах головного мозга источником АТФ являются митохондрии. Хотя они расположены вблизи миофибрилл, но все же молекулы АТФ должны преодолевать определенный путь не только к миофибриллам, но и проникать внутрь них, а молекулы АДФ, в свою очередь, двигаться в обратном направлении.
Скорость диффузии макромолекул в миоплазме за­висит прямо от разницы концентраций и обратно от размеров молекул. Расчетная величина потока АТФ для сердечной мышцы определена как 35 мМ/мин/г, и эта величина примерно в 250 раз превышает измеренную скорость использования АТФ.

Расчетная величина по­тока АДФ составляет 0,1 мМ/мин/г, что на 20% меньше измеренной скорости использования АДФ. Столь зна­чительная разница скорости потока двух близких по размеру молекул обусловлена крайне низкой концент­рацией свободного АДФ (порядка 0,04 мМ), обуслов­ленной тем, что подавляющее большинство молекул АДФ находится в связанном состоянии. Поэтому по­ток АДФ от миофибрилл к митохондриям вряд ли мо­жет обеспечить высокую скорость использования энер­гии в сократительном аппарате.

В отличие от этого коэффициент диффузии Кф и креатина примерно вдвое выше, чем АТФ, и скорость потока в связи с более высокими концентрациями этих соединений еще выше — 122 и 103 мМ/мин/г. Эти вели­чины примерно на три порядка выше, чем для АДФ, что заведомо превышает максимальную скорость использо­вания АТФ. Кроме того, АТФ и АДФ на пути диффузии могут легко связываться с различными белками — мио­зином и другими АТФазами, в то время как Кф и креатин являются субстратом только одного фермента — КФК.

В биохимических исследованиях было обнаружено существование различных изоферментов КФК не толь­ко в разных органах, но и в одной и той же клетке. В ча­стности, в мышечных клетках идентифицированы четы­ре изофермента — в митохондриях, миофибриллах, мембранах саркоплазматического ретикулума, а также в комплексе с мембранными транспортными белками. Наличие разных кинетических характеристик изоферментов в зависимости от их локализации позволило предположить, что в митохондриях преимущественно происходит прямая реакция, то есть превращение АТФ в Кф, а в местах использования энергии — обратная реак­ция.

С. Гудбьярнассон и соавторы (1970 год) установи­ли, что при ишемии (прекращении кровотока) сокраще­ния сердца останавливаются через 1-2 мин, когда запа­сы АТФ снижаются всего лишь на 20%, а содержание Кф гораздо более значительно. Эти результаты заставляли допустить, что лишь небольшой запас АТФ в клетке мо­жет быть использован для сокращения, в то время как основной запас АТФ остается невостребованным.
На основании этих данных стала утверждаться иная точка зрения на Кф, а именно ему стали приписы­вать транспортную функцию переноса фосфатных Irpynn из митохондрии к миофибриллам. Молекула Кф выполняет таким образом роль челнока, позволяюще­го быстро и плавно пополнять расходуемые запасы АТФ без существенного повышения ее концентрации (рис. 1).

Образованная в процессе окислительного фосфорилирования молекула АТФ переносится через внут­реннюю мембрану митохондрий посредством специа­лизированной молекулы — АТФ/АДФ-транслоказы, одновременно вносящей АДФ в матрикс митохондрий для рефосфорилирования. Попадая в межмембранное пространство, молекула АТФ улавливается близко рас­положенной молекулой КФК, и одна фосфатная связь переносится на креатин. Молекула образованного Кф свободно диффундирует в миоплазме, достигая мест локализации других изоферментов КФК, где фосфат­ная связь вновь переносится на имеющиеся вокруг мо­лекулы АДФ. Чем интенсивнее происходит гидролиз АТФ, например в миофибриллах, тем большее количе­ство молекул АДФ может служить акцепторами фос­фатной связи, тем сильнее ускоряется распад Кф и ос­вобождающийся креатин возвращается назад к митохондриям, стимулируя новообразование Кф.

Рис. 1. Схема креатинфосфатного челнока между митохондрией и миофибриллой. Молекулы АТФ, об­разованные в реакциях окислительного фосфорилирования, выносятся из матрикса митохондрий молекулой АТФ/АДФ-транслоказы (ААТ) в межмем­бранное пространство, где одна фосфатная связь (синий кружок) улавливается молекулой креатинфосфокиназы (КФК) и переносится на креатин (К). Но­вообразованная молекула креатинфосфата (Кф) диффундирует к миофибрилле или другим участкам клетки, где расположены молекулы КФК. Миофибриллярный изофермент КФК переносит фосфатную связь на молекулу миозиновой АТФазы, где уже на­ходится АДФ (два синих кружка), и молекула АТФ подвергается гидролизу, а освободившаяся моле­кула креатина возвращается к митохондрий

В сердце плода имеется только аденилатный путь транс­порта, то есть транспорт АТФ, а Кф-путь возникает только после рождения, когда резко возрастает нагруз­ка на сердце. У многих беспозвоночных функцию Кф выполняет другой фосфаген – аргининфосфат.
Креатинфосфокиназный путь транспорта имеет важное значение не только для сократительной актив­ности сердца, но и для обеспечения энергией работы мембранных насосов и синтеза белка. В опытах с ис­пользованием ядерно-магнитного резонанса было по­казано, что поток через КФК усиливается при растяже­нии даже несокращающегося изолированного сердца.
Сопоставление данных о сравнительном ингибировании двух путей транспорта энергии позволяет заключить, что Креатинфосфокиназный путь является основным для энергоснабжения миофибрилл миокарда и поддержания нормальной насосной функции сердца.

Мышечная ткань. Мышечные дистрофии. Миодистрофии

Мышечные дистрофии или миодистрофии (греч. mys, myos мышца + дистрофия) – группа заболеваний, характеризующихся дистрофическими изменениями мышечной ткани, – см. Дистрофии мышечные прогрессирующие.

Мышечные дистрофии прогрессирующие (синоним миодистрофии) — группа наследственно обусловленных нервно-мышечных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью, атрофией мышц, двигательными нарушениями. Различные формы мышечной дистрофии отличаются разным типом наследования, вариабельностью возраста начала заболевания, преимущественной локализацией поражения мышц и другими признаками.

Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) – наиболее распространенные наследственные, системные заболевания с одновременным поражением скелетной мускулатуры и сердечной мышцы, в основе которых, согласно ведущей теории патогенеза, лежит генетически детерминированный дефект мембран миоцитов.
Мембранодестабилизирующие процессы в миоцитах скелетной мускулатуры и миокарда при

Прогрессирующие мышечные дистрофии приводят к выходу в кровоток ферментов и миоглобина – кислородпереносящего белка, являющегося наиболее чувствительным и специфическим маркером повреждения мышечной ткани.

К наиболее часто встречающимся формам относится:

  • псевдогипертрофическая (Х-хромосомная) злокачественная миодистрофия Дюшенна;
  • псевдогипертрофическая (Х-хромосомная), доброкачественная миодистрофия Беккера — Кинера;
  • поясно-конечностная, юношеская (аутосомно-рецессивная) миодистрофия Эрба — Рота;
  • плече-лопаточно-лицевая (аутосомно-доминантная) миодистрофия Ландузи — Дежерина.

Редкими являются:

  • дистальная,
  • офтальмоплегическая,
  • бульбарная и другие смешанные и переходные формы.

Существует несколько гипотез патогенеза прогрессирующей мышечной дистрофии. Наиболее достоверной считают теорию дефектных мембран, согласно которой в основе патогенеза мышечной дистрофии лежит нарушение структуры сарколеммы и саркоплазматической сети. В связи с повышенной проницаемостью сарколеммы происходит «утечка» в кровь различных веществ из мышцы (ферментов, аминокислот, углеводов, креатина и др.). Это позволяет использовать биохимические методы с целью диагностики отдельных форм, определения тяжести, прогноза заболевания, оценки эффективности терапии, а также для выявления гетерозиготного носителя.

Мышечная ткань. Клиническая картина мышечной дистрофии.

Характерными симптомами мышечной дистрофии являются:

  • мышечная слабость и атрофия мышц, которые могут проявляться в различные возрастные периоды, но чаще развиваются в детском и юношеском возрасте.
  • Дети поздно начинают ходить, быстро утомляются, неуклюжи в ходьбе, спотыкаются при беге, часто падают, с трудом поднимаются по лестнице.
  • Двигательные нарушения постепенно прогрессируют.
  • Возникает миопатическая утиная походка.

В случае поражения мышц тазового пояса и конечностей затруднен переход из горизонтального положения в вертикальное.
При поражении дистальных групп мышц ног появляется петушиная походка. Стойкость и нарастание двигательных нарушений позволяют диагностировать миодистрофию уже на ранних стадиях заболеваниях.

При обследовании больного обнаруживают генерализованную или локальную атрофию мышц. Локальная атрофия мышц выявляется лишь на ранних стадиях заболевания, по мере прогрессирования патологического процесса атрофия мышц приобретает генерализованный характер вплоть до мышечной кахексии. Атрофированные мышцы истончены, дряблые при пальпации, однако следует отметить, что наряду с атрофией мышц выявляется псевдогипертрофия (замещение атрофированных мышц жировой клетчаткой, соединительной тканью).

Миодистрофический процесс сопровождается поражением соединительной ткани, миосклерозом, развитием сухожильно-связочных ретракций, ограничением объема движений в суставах, укорочением пяточного (ахиллова) сухожилия, контрактурами. Одновременно с развитием мышечных атрофий снижаются сухожильные рефлексы, в первую очередь коленные.

Мышечная ткань. Псевдогипертрофическая злокачественная миодистрофия Дюшенна проявляется в возрасте 2—5 лет. Обездвиженность больных, как правило, наступает в возрасте 14—15 лет, смерть наступает в возрасте 15—18 лет. Характерны поясно-конечностная атрофия мышц, преимущественно мышц тазового пояса и бедер, истинная гипертрофия или псевдогипертрофия икроножных мышц, ранние сухожильно-связочные ретракции (укорочение сухожилий и связок), контрактуры крупных суставов. Коленные рефлексы рано исчезают, ахилловы рефлексы сохраняются.

Особенностями этой формы мышечной дистрофии являются:

  • сопутствующая поражению мышц умственная отсталость,
  • снижение интеллекта,
  • адипозогенитальный синдром,
  • остеопороз
  • истончение кортикального вещества костей,
  • кардиомиопатия,
  • легочно-сердечная недостаточность.

Уже в ранних стадиях заболевания обнаруживают:

  • креатинурию,
  • гипераминоацидурию,
  • повышение альдолаз, трансаминаз (особенно аланиновой)
  • повышение специфического фермента мышечной ткани — креатинфосфокиназы.

Нарушения всех видов обмена веществ (углеводного, жирового, белкового), гипераминоацидурия, гиперферментурия, пентозурия, креатинурия могут наблюдаться и при других формах нервно-мышечных заболеваний.

Однако при миодистрофии Дюшенна биохимические изменения выражены в большей степени, что является дополнительным критерием при оценке тяжести заболевания. Эти изменения служат биохимическими маркерами при выявлении гетерозиготных носителей. Миодистрофия Дюшенна передается по рецессивному типу, сцепленному с полом. У матери — носительницы мутантного гена обнаруживают малые признаки болезни: уплотнение икроножных мышц, мышечную слабость при физической нагрузке, миодистрофические изменения при электромиографии, гиперферментемию. Наряду с классическим рецессивным типом наследования встречаются отклонения в типе наследования, например существуют семьи, где все мальчики страдают этим заболеванием, а также семьи, где заболевание встречается у девочек.

Мышечная ткань. Постановка диагноза при мышечной дистрофии. 

Диагноз может быть поставлен в амбулаторных условиях. Обследование в стационаре необходимо в случаях редких форм или для проведения дифференциального диагноза. Во всех случаях обнаружения у больного мышечной слабости и атрофии, двигательных нарушений прогрессирующего характера необходимо изучить семейный анамнез, обследовать родственников (гетерозиготных носителей) для выявления у них малых признаков заболевания. Дифференциальный диагноз следует проводить с врожденными миопатиями, характерными признаками которых являются диффузная мышечная гипотония, гипотрофия.
Мышечные дистрофии прогрессирующие следует также дифференцировать с вторичными миопатическими синдромами, которые возникают на фоне воспалительных, сосудистых, токсических, метаболических процессов, или обусловлены воздействием физических факторов.

Мышечная ткань. Лечение мышечной дистрофии.

Лечение миодистрофии патогенетическое и симптоматическое. Комплексный курс лекарственной терапии включает назначение:

  • аминокислот (глутаминовой кислоты, метионина),
  • пирацетама,
  • витаминов (А, В, С, D, Е, кофермента Q),
  • сосудорасширяющих препаратов (ксантинали никошнат),
  • никотиновой кислоты,
  • средств, корригирующих энергетические процессы в мышцах (АТФ, АДФ),
  • антихолинэстеразных препаратов (прозерина, сангвиритрина, пиридостигмина бромида),
  • препаратов калия и кальция (калия хлорида, кальция глюконата),
  • анаболических гормонов (неробола, ретаболила).

Анаболические гормоны назначают лицам мужского пола в случаях мышечной кахексии для увеличения объема и массы мышц.

Допонительно:

  • ЛФК, массаж применяют строго дозированно по индивидуальным схемам.
  • Благоприятный эффект оказывает электростимуляция мышц.
  • Ортопедические мероприятия направлены на профилактику ретракции и контрактур.
  • Рекомендуется преимущественно молочно-растительная диета (фрукты, овощи, продукты козьего молока, орехи, мед).

Во всех случаях заболевания комплексное лечение способствует стабилизации процесса и улучшению самочувствия больных.
При выявлении в семье больного мышечной дистрофией рекомендуется обращение в медико-генетическую консультацию.

Мышечная ткань. Миопатии.

Миопатии (греч. mys, myos мышца + pathos страдание, болезнь) – нервно-мышечные заболевания, характеризующиеся прогрессирующим развитием первичного дистрофического или вторичного (денервационного) атрофического процесса в скелетной мускулатуре, сопровождающиеся мышечной слабостью и двигательными нарушениями.
К миопатиям относят как наследственные нервно-мышечные заболевания, так и разнообразные нервно-мышечные синдромы при ряде соматических и неврологических болезней.

Наследственные миопатии, в основе которых лежат первичные обменные нарушения и расстройства микроциркуляции в мышечной ткани, приводящие к дистрофии мышечных волокон с замещением их соединительной и жировой тканью, относят к группе прогрессирующих мышечных дистрофий (см. Дистрофии мышечные прогрессирующие), а наследственные М., обусловленные нарушением иннервации мышц вследствие поражения сегментарных мотонейронов спинного мозга или периферических нервных волокон, – к группе спинальных или невральных амиотрофий.

Миопатии могут иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или сцепленный с полом тип наследования. Отдельные нозологические формы отличаются преимущественным поражением тех или иных функциональных отделов мышечной системы.

Мышечная ткань. Виды миопатий

Различают:

  • поясные формы, при которых в первую очередь страдают мышцы плечевого и тазового поясов (например, мышечная дистрофия Эрба – Рота, лицеплечелопаточная мышечная дистрофия Ландузи – Дежерина),
  • дистальные, к которым относятся все невральные амиотрофии, а также дистальная форма мышечной дистрофии Говерса – Веландера,
  • пояснично-дистальные (лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия Давиденкова),
  • лицевую,
  • глазоглоточную – с преимущественным поражением мышц лица, глаз и глотки и другие формы.

Замещение дистрофичных мышечных волокон соединительной и жировой тканью в некоторых случаях приводит к увеличению объема мышц, образованию так называемых псевдогипертрофий (главным образом икроножных мышц и мышц предплечья), что дало основание выделить псевдогипертрофические формы мышечных дистрофий Дюшенна, Беккера и др. Различают также формы, при которых развивается миосклеротический процесс, приводящий к образованию мышечных контрактур.

К спинальным амиотрофиям относят главным образом две формы: детскую форму Верднига – Гоффманна, дебют которой может приходиться на разный возраст в пределах от внутриутробного периода до дошкольного возраста, но чаще клинически проявляется в первые месяцы жизни, и юношеская форма Кугельберга – Веландера.

Группа невральных амиотрофий включает большое количество наследственных полиневропатий, однако классической ее формой является перонеальная амиотрофия Шарко – Мари – Тута.
Несмотря на различное (первично-мышечное или денервационное) происхождение при наследственных миопатиях наблюдаются характерные симптомы:
миопатические приемы при вставании (прием “лесенки”, когда больной, выпрямляясь после наклона туловища вперед, вынужден последовательно опираться руками на колени, бедра и т.д.),
миопатическая “утиная” походка,
“крыловидные” лопатки (слабость лопаточных мышц),
симптом “свободных надплечий” (слабость мышц плечевого пояса) и др.

Мышечная ткань. Патогенез миопатии

В основе развития миопатии лежат нарушение обмена в мышечных клетках, изменение синтеза нуклеиновых кислот, значительное преобладание ускоренного распада белков мышц над измененным их синтезом. Мышцы при миопатии истончены, часть волокон замещена жировой тканью; при электронной микроскопии обнаруживают изменение структуры мембран мышечных клеток. Основные признаки миопатии – нарастающая мышечная слабость, симметричная атрофия мышц, снижение сухожильных рефлексов, в поздних стадиях – деформация костей и суставов. Постоянно выражены вегетативнотрофические расстройства.

Мышечная ткань. Диагностика миопатии

Диагностика и дифференциальная диагностика миопатии основываются на данных клинического обследования больного, результатах электромиографии, определения скорости проведения импульса по нервам, а также гистологического исследования биоптатов мышц.
К миопатическим синдромам относят нервно-мышечные расстройства при эндокринных заболеваниях и патологических состояниях (сахарном диабете, гипертиреозе, гипотиреозе), диффузных заболеваниях соединительной ткани (узелковом периартериите, системных красной волчанке и склеродермии, дерматомиозите), порфирии, заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы, гипоталамических синдромах, ряде интоксикаций.

Мышечная ткань. Лечение миопатии

Лечение наследственных миопатий направлено на коррекцию метаболизма и микроциркуляции в нервной и мышечной системах с помощью:

  • анаболических средств,
  • препаратов калия,
  • витаминов,
  • биогенных стимуляторов (церебролизина, аминалона, энцефабола),
  • антихолинэстеразных средств,
  • препаратов трофотропного действия (солкосерила, альбумина, цитохрома и др.),
  • вазоактивных средств (пентоксифиллина, никотиновой кислоты, кавинтона).

При миопатических синдромах применяется указанная терапия, но основной акцент делается на лечение основного заболевания. Как правило, лечение длительное. Амбулаторные курсы чередуют с курсами лечения в стационаре. Больные находятся под диспансерным наблюдением врача-невропатолога.

Zdravcity RU
А Вам помог наш сайт? Мы будем рады если Вы оставите несколько хороших слов о нас.
Zdravcity RU
Категории
Рекомендации
Помощь проекту
Интересное
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru