Мочегонные средства (диуретики). Антагонисты альдостерона

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

1. Средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев
2. Антагонисты альдостерона
3. Осмотические диуретики

Глава 28. Мочегонные средства (диуретики)

Мочегонные средства (диуретики) — средства, которые увеличивают диурез (мочеотделение) и применяются для выведения из организма избыточных количеств воды и устранения отеков. Мочегонные средства также применяют для снижения артериального давления при артериальной гипертензии (см. гл. 21 «Гипотензивные средства»), для выведения токсичных веществ из организма (фор­сированный диурез).

Действие диуретиков реализуется в нефроне (структурном элементе почек), в котором происходит процесс образования мочи (рис. 28.1). В сосудистом клубочке нефрона происходит фильтрация плазмы крови через мембраны капилляров, в канальцевом аппарате нефрона 99% фильтрата реабсорбируется (подвергается обратному всасыванию), в канальцах происходит не только реабсорбция, но и секреция различных веществ в просвет канальцев.

В проксимальных канальцах обратному всасыванию подвергаются натрий, бикарбонаты, вода, ионы хлора. В целом подвергается реабсорбции 80-85% филь­трата. Реабсорбция ионов Na⁺ осуществляется с участием транспортных систем (№⁺,Н⁺-ионообменника апикальной мембраны эпителия проксимального ка­нальца). С помощью Na⁺,К⁺-АТФазы базальной мембраны эпителиальных кле­ток происходит дальнейшее выведение реабсорбированного Na⁺ в межклеточную жидкость. Протон, проникающий в просвет канальца, взаимодействует с ионом НСО₃~. В результате образуется угольная кислота, которая при участии фермен­та карбоангидразы распадается на СО₂ и Н₂О, способные легко проникать через апикальную мембрану с помощью простой диффузии внутрь клетки. В эпители­альных клетках С0₂ при участии фермента карбоангидразы регидратируется в угольную кислоту, которая, в свою очередь, диссоциирует на протон и НСО₃. При этом Н⁺-ион вновь используется в транспортном механизме №⁺,Н⁺-ионообменника апикальной мембраны, а НСО₃ переносится с помощью специфического носителя через базальную мембрану в межклеточную жидкость и затем в общий кровоток. Ионы хлора и вода реабсорбируются пассивно. Поскольку ионы реабсорбируются вместе с водой, внутриканальцевая жидкость изоосмотична плаз­ме крови.

В нисходящей части, в колене и тонкой восходящей части петли Генле актив­ной реабсорбции электролитов не происходит. Вместе с тем вода легко про­никает из нисходящей части петли Генле путем простой диффузии (эта часть нефрона проницаема для воды). При этом осмотическое давление фильтрата повышается.

В толстой восходящей части петли Генле активно реабсорбируются ионы Na⁺, К⁺ и С1~ (совместный транспорт, котранспорт). Транспорт Na⁺, K⁺ и 2С1~ осуще­ствляется котранспортером, который сам по себе электрически нейтрален, так как одновременно через апикальную мембрану переносятся два катиона и два аниона. При этом в клетках эпителия накапливается избыток ионов К⁺, так как калий переносится через базальную мембрану внутрь клетки с помощью Na⁺, K⁺-АТФазы. Это способствует обратной диффузии ионов К⁺ в просвет толстой вос­ходящей части петли Генле, что приводит, в конечном итоге, к формированию потенциала апикальной мембраны, создающего условия для транспорта ионов Mg²⁺ и Са²⁺ из просвета петли Генле по межклеточным промежуткам. Вода, в от­личие от предыдущих отделов нефрона, очень плохо проникает через апикаль­ную мембрану. Поскольку вода в этом отделе нефрона не реабсорбируется, внутриканальцевая жидкость становится гипотоничной (осмотическое давление фильтрата снижается), в то же время осмотическое давление интерстициальной жидкости в мозговом слое почек повышается (гипертоничность интерстициаль­ной жидкости становится выше). Это способствует реабсорбции воды из нисхо­дящей части петли Генле и из собирательных трубок.

В начальном сегменте дистального канальца активно реабсорбируются ионы Na⁺ и Сl-. Активный перенос Na⁺ и С1~ через апикальную мембрану внутрь клет­ки осуществляет специфический Na⁺ и Сl—транспортер в изоэквивалентном соот­ношении. Эта часть нефрона плохо проницаема для воды и гипотоничность внутриканальцевой жидкости увеличивается. Кроме того, в дистальных канальцах активно реабсорбируются ионы Са²⁺. Транспорт ионов Са²⁺ в дистальном каналь­це регулируете^ паратгормоном.

В конечном сегменте дистального канальца и корковом отделе собирательных трубок реабсорбция Na⁺ сопряжена с секрецией (выделением в просвет каналь­цев) К⁺. В апикальной мембране канальцев этой части нефрона имеются раздель­ные ионные каналы для Na⁺ и K⁺. Na⁺реабсорбируется через натриевые каналы в апикальной мембране и далее удаляется из эпителиальных клеток с помощью Na.⁺, К⁺-АТФазы базальной мембраны в обмен на К⁺, который затем секретируется через калиевые каналы в апикальной мембране в просвет канальцев. Поскольку транспорт ионов Na⁺ внутрь клетки превышает секрецию ионов К⁺, снижается потенциал апикальной мембраны эпителиальных клеток канальцев и увели­чивается транспорт К⁺ из клетки в просвет канальцев. Таким образом, между реабсорбцией Na⁺ и секрецией К⁺ в просвет канальцев существует тесная взаи­мосвязь. Чем больше реабсорбируется Na⁺, тем выше секреция К⁺. Указанный сегмент является областью, в которой обмен электролитов регулируется с по­мощью минералокортикоидов (стимулируют синтез натриевых каналов и Na⁺, К⁺-АТФазы).

В собирательных трубках происходит пассивная реабсорбция воды. Транс­порт воды через апикальную мембрану регулируется антидиуретическим гор­моном задней доли гипофиза — вазопрессином. При его отсутствии или значи­тельном снижении концентрации в крови собирательные трубки непроницаемы для воды.

В соответствии с основными механизмами действия мочегонные средства мож­но разделить на следующие группы:

• средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев;
• антагонисты альдостерона;
• осмотические диуретики.

28.1. СРЕДСТВА, НАРУШАЮЩИЕ ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

28.1.1. Средства, действующие преимущественно в начальной части дистальных канальцев

Тиазидные диуретики

Гидрохлоротиазид (Гипотиазид, Дихлотиазид), циклопентиазид (Циклометиазид).

К этой группе диуретиков относятся производные бензотиадиазепина (тиазиды) и тиазидоподобные диуретики. Их диуретический эффект обусловлен спо­собностью подавлять реабсорбцию (сочетанный транспорт) ионов Na⁺ и О» че­рез апикальную мембрану в начальной части дистальных канальцев и таким образом способствовать выведению этих ионов. Выведение ионов К⁺ и Mg²⁺ так­же увеличивается, а выведение ионов Са²⁺ задерживается. Препараты этой груп­пы сохраняют диуретическое действие при любых смещениях рН крови, они рав­но эффективны и при ацидозе, и при алкалозе.

_н Препараты этой группы обладают близкими фармакологическими свойства­ми и показаниями к применению. Они хорошо всасываются из желудочно-ки­шечного тракта, а выводятся почками и кишечником.

Основными показаниями к применению препаратов этой группы явля­ются отеки, связанные с сердечной недостаточностью, заболеваниями почек и печени, гипертоническая болезнь. Поскольку эти препараты задерживают кальций и уменьшают его выведение, их можно использовать при нефролитиазе с явлениями гиперкальциурии (препятствуют образованию нераство­римых кальциевых солей), эффективны при несахарном диабете, при кото­ром они снижают диурез (механизм неясен), в ряде случаев применяются при глаукоме.

Основные различия между препаратами этой группы касаются их активности и продолжительности действия:

Гидрохлоротиазид хорошо всасывается из ЖКТ, действие развивается через 30—60 мин и достигает максимума через 2 ч, продолжительность эффекта 8 — 12 ч, назначают 1 раз в сутки.

Циклопентиазид в 50 раз активнее гидрохлоротиазида (применяется в 50 раз меньших дозах).

Продолжительность действия хлорталидона доЗ сут, назначают 2—3 раза в неделю.

Клопамид характеризуется высокой активностью и относительно продол­жительным действием (до 18 ч), назначают 1 раз в сутки.

При длительном применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков воз­можно развитие гипокалиемии. С целью предотвращения побочного действия препараты этой группы следует назначать в комбинации с препаратами, содер­жащими калий и магний (аспаркам, панангин и др.). Другим побочным эффек­том длительного приема препаратов этой группы может быть гиперурикемия и учащение приступов подагры. Это явление связано со снижением секреции мо­чевой кислоты в проксимальных канальцах при участии транспортных систем для органических кислот. Кроме того, возможны гипергликемия и повышение уров­ня атерогенных липопротеинов.

28.1.2. Средства, действующие преимущественно в толстом сегменте восходящей части петли Генле (петлевые диуретики)

Фуросемид (Лазикс), б у метан ид (Юринекс), этакри новая кис­лота (Урегит).

Препараты этой группы являются наиболее мощными из существующих се­годня диуретиков. Их быстрый и очень сильный диуретический эффект позволя­ет применять их при многих неотложных состояниях: отеке легких, отеке мозга, при острых отравлениях (для форсированного диуреза) и др.

Петлевые диуретики подавляют сочетанный транспорт ионов Na⁺, К⁺ и 2С1~ через апикальную мембрану эпителиальных клеток в толстом сегменте восходя­щего отдела петли Генле, селективно блокируя транспортную систему, осуществ­ляющую активный перенос этих электролитов внутрь клетки. Таким образом, подавляется реабсорбция этих ионов и они выводятся из организма. Кроме того, петлевые диуретики увеличивают выведение из организма ионов Mg²⁺ и Са²⁺. Гипокальциемия обычно не развивается, так как ионы Са²⁺ активно реабсорбируются в дистальном извитом канальце. Что же касается ионов Mg²⁺, то продол­жительное применение петлевых диуретиков может вызывать развитие гипомагниемии. Петлевые диуретики одинаково эффективны при любых колебаниях кислотно-основного состояния крови.

Петлевые диуретики быстро всасываются при введении внутрь. Фуросемид проявляет свое действие через 0,5 ч, буметанид — через 30-40 мин, а этакриновая кислота — через 1 ч, продолжительность действия 3—4 ч, 4—6 ч и 6—8 ч соответ­ственно. Препараты в неотложных случаях вводят парентерально (внутривенно и внутримышечно). Фуросемид при внутривенном введении начинает действовать через 3-4 мин, продолжительность действия 1-2 ч. Действие этакриновой кис­лоты при внутривенном введении продолжительнее — 3—4 ч, начинает дейст­вовать через 15 мин. Все препараты этой группы выводятся преимущественно

почками (путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцах) и частично кишечником.

Кроме уже отмеченных показаний, петлевые диуретики могут применяться также при артериальной гипертензии, циррозах печени с явлениями портальной гипертензии, хронической и острой почечной недостаточности, при гиперкальциемии и др. Назначают эти препараты натощак, обычно утром, иногда 2 раза в день (в зависимости от показаний и тяжести состояния).

Среди побочных эффектов можно отметить увеличение экскреции ионов К⁺ и возможность развития гипокалиемического алкалоза, гипомагниемию, гиперурикемию в связи со снижением секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах, обратимую ототоксичность, гипергликемию. Этакриновая кисло­та в большей степени, чем фуросемид, нарушает слух, обладает раздражающими свойствами.

28.1.3. Средства, действующие в конечной части дистальных канальцев и собирательных трубках (калийсберегающие диуретики)

Препараты этой группы оказывают слабый диуретический эффект, но они за­нимают особое место среди диуретических средств, поскольку способны усили­вать выведение ионов Na⁺, одновременно задерживая в организме ионы К⁺ и Mg²⁺ Эти препараты не нарушают кислотно-основное состояние, проявляя свою диу­ретическую активность при любых смещениях уровня рН.

Триамтерен (Птерофен) и амилорид блокируют транспорт ионов Na⁺ внутрь клетки через натриевые каналы. Это снижает транспорт ионов К⁺ в обмен на Na⁺ через базолатеральную мембрану клетки и соответственно его секрецию в просвет канальцев. Триамтерен и амилорид всасываются и проявляют свое дей­ствие довольно быстро (при приеме внутрь через 2-3 ч). По диуретическому эф­фекту значительно уступают тиазидным и петлевым диуретикам (амилорид не­сколько эффективнее триамтерена). Продолжительность диуретического действия составляет 8-12 ч у триамтерена и до 24 ч — у амилорида. Назначают эти диурети­ки обычно в несколько приемов (от 2 до 4 раз в сутки).

Препараты этой группы имеют определенное значение как средства, усилива­ющие натрийуретическую активность других диуретиков, но главное их достоин­ство — способность сохранять эндогенный калий. Поэтому указанные препараты часто применяют в комплексной терапии с другими диуретиками (главным обра­зом с салуретиками) для предупреждения развития гипокалиемии, особенно в тех случаях, когда сильные мочегонные препараты применяются длительно. В свя­зи с этим в последние годы появилось немало комбинированных препаратов, в которых калийсберегающие диуретики сочетаются с тиазидными и петлевыми

диуретиками (Триампур, Фуроальдопур и др.). Применять препараты этой груп­пы предпочтительно натощак в несколько приемов в первой половине дня.

К побочным эффектам при длительном применении калийсберегающих диу­ретиков можно отнести возможность развития гиперкалиемии. Иногда возника­ет тошнота, рвота, гипотония, кожные высыпания.

28.2. АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Спиронолактон (Альдактон, Верошпирон) является конкурентным антагонистом альдостерона и дезоксикортикостерона в конечном сегменте дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубок. Антагонизм осуществляется на уровне внутриклеточных рецепторов минералокортикоидов. При этом для вытеснения альдостерона из связи с рецепторами необходима концентрация спиронолактона, в 2-10 тысяч раз превышающая концентра­цию альдостерона. Альдостерон увеличивает реабсорбцию ионов натрия и та­ким образом уменьшает их выведение, при этом повышается секреция калия. Спиронолактон оказывает противоположное действие — снижает реабсорб­цию ионов натрия, при этом уменьшается секреция калия. Повышение выве­дения из организма ионов натрия сопровождается выведением соответствующих количеств воды.

Диуретический эффект спиронолактона выражен весьма умеренно, развива­ется сравнительно медленно и начинает проявляться спустя 2—5 суток после на­чала приема. Это связано с особенностями его фармакокинетики и скоростью развития эффекта в клетках-мишенях. Действие спиронолактона продолжается несколько дней.

Основными показаниями к применению спиронолактона являются отеки, свя­занные с избыточной продукцией минералокортикоидов, гипертоническая бо­лезнь. Назначают препарат также в сочетании с диуретиками, вызывающими гипокалиемию с целью ее коррекции.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, импотенция, гинекомастия, на­рушение менструального цикла, гиперкалиемия.

28.3. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ

Маннитол (Маннит) — осмотически активное вещество, плохо проникаю­щее через биологические мембраны. Маннитол не метаболизируется и выводит­ся из организма путем клубочковой фильтрации в течение 30—60 мин после внут­ривенного введения.

Маннитол фильтруется через промежутки в клетках эндотелия капилляров по­чечных клубочков в просвет проксимальных канальцев и поддерживает высокое осмотическое давление в просвете нефрона. Маннитол не реабсорбируется в по­чечных канальцах и поэтому удерживает воду на всем протяжении канальцевого аппарата нефрона и, что особенно важно, в проксимальных канальцах, нисходящей части петли Генле и собирательных трубках, где вода свободно реабсорбируется через мембрану эпителиальных клеток. В результате объем мочи значительно уве­личивается. Соответственно несколько снижается реабсорбция ионов Na⁺ и СГ.

Кроме диуретического эффекта маннитол оказывает дегидратирующее дей­ствие, что связано с его способностью повышать осмотическое давление плазмы крови. Маннитол вызывает дегидратацию тканей, защищенных гистогематическими барьерами, через которые он не проникает (тканей мозга, глаз).

Препарат применяют при отеке мозга, острых приступах глаукомы, а так­же при отравлениях химическими веществами (форсированный диурез), при олигурии (уменьшенном мочеотделении), связанном с травмами, кровопотерей, ожогами.

Побочные эффекты: слабость, сухость во рту, тахикардия, возможны судорож­ные реакции.

Из других лекарственных средств, которые обладают диуретическими свой­ствами в медицинской практике, применяют ингибитор карбоангидразы ацетазоламид и ксантины — кофеин, теофиллин и аминофиллин.

Ацетазоламид (Диакарб) ингибирует карбоангидразу, фермент, локали­зованный в апикальной мембране канальцев, который активирует процессы гид­ратации и дегидратации угольной кислоты.

Ингибирование карбоангидразы нарушает процесс реабсорбции гидрокарбо­натного иона в проксимальных канальцах, что приводит к усилению выведения бикарбонатов и к истощению их запасов в крови и тканях. Вместе с тем наруша­ется и реабсорбция ионов Na⁺. Диуретический эффект ацетазоламида сопровож­дается повышением рН мочи и смещением кислотно-основного состояния кро­ви в сторону ацидоза.

Ацетазоламид уменьшает продукцию внутриглазной жидкости, что также свя­зано с ингибированием карбоангидразы, которая содержится в ресничном теле (3fo приводит к снижению внутриглазного давления), а также уменьшает про­дукцию спинномозговой жидкости.

Ацетазоламид хорошо всасывается после приема внутрь. Эффект его начинает развиваться через 40—60 мин, достигает максимума через 2-4 ч и сохраняется в течение 10—12 ч.

ч Ацетазоламид в качестве мочегонного средства может применяться при оте­ках, связанных с недостаточностью кровообращения, циррозом печени, почеч­ной недостаточностью. При этом развивающийся метаболический ацидоз резко снижает диуретическую активность ацетазоламида. Поэтому для поддержания эффективности после 5 дней приема препарата следует делать перерыв на 2 дня, после чего щелочной резерв крови возвращается к исходному уровню. Недоста­точная эффективность и неудобство применения ограничивают назначение пре­парата в качестве мочегонного средства. Ацетазоламид в основном применяют при глаукоме (назначают внутрь при остром приступе глаукомы, для предопера­ционной подготовки больных). Местно (в виде глазных капель) при глаукоме при­меняется другой ингибитор карбоангидразы дорзоламид (Трусопт). Ацетазоламид назначают также при повышенном внутричерепном давлении, при эпилепсии (малых припадках у детей), при горной болезни и т.д.

Аминофиллин (Эуфиллин) нарушает реабсорбцию ионов натрия и хлора, незначительно увеличивает выведение ионов калия, не влияет на кислотно-ос­новное состояние крови. Кроме того, аминофиллин повышает почечный кровоток и усиливает клубочковую фильтрацию. В связи с его способностью рас­слаблять гладкие мышцы бронхов аминофиллин в основном применяется как бронхорасширяющее средство (см. разд. 17.4 «Средства, применяемые при брон­хиальной астме»).

Взаимодействие мочегонных средств с другими лекарственными средствами

Мочегонные средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Петлевые диуретики, Тиазиды	Сердечные гликозиды	Повышение токсичности сердечных гликозидов вследствие снижения концентра­ции калия в плазме крови
Тиазидные диуретики Фуросемид	Нестероидные противовос­палительные средства	Ослабление диуретической и гипотензив­ной активности, задержка жидкости и натрия
Фуросемид Тиазиды	Амиодарон	Увеличение риска аритмий вследствие гипокалиемии
	Непрямые антикоагулянты	Уменьшение объема циркулирующей кро­ви и повышение риска тромбоза
Фуросемид	Аминогликозидные антиби­отики	Повышение риска ото- и нефротоксического действия
Фуросемид (высокие дозы)	Цефалотин	Повышение риска нефротоксического действия, особенно у пожилых больных
Фуросемид	Деполяризующие миорелаксанты (суксаметоний)	Усиление блокады нервно-мышечкой проводимости, усиление нефротоксичес­кого действия.
Тиазидные диуретики	Производные сульфонилмочевины	Снижение эффективности пероральных гипогликемических средств
Тиазидные диуретики	Сульфинпиразон	Возможно ингибирование терапевтичес­кой эффективности препаратов, способ­ствующих выведению мочевой кислоты
Калийсберегаю-щие диуретики	Ингибиторы АПФ	Риск развития гиперкалиемии (особенно у больных с почечной недостаточностью) вследствие уменьшения секреции альдо-стерона ингибиторами АПФ
Калийсберегаю-щие диуретики	Препараты калия	Повышение риска развития гиперкалие­мии, особенно у больных с нарушением функции почек
Триамтерен	Индометацин	Возможна острая почечная недостаточ­ность, уменьшение натрийуретического, и диуретического эффектов

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска		Информация для пациента
Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazidum)	Гипотиазид, Дихлотиазид	Таблетки по 0,025 г и по 0,1 г		Внутрь после еды. Принимают в первой половине дня. При длительной терапии препарат назначают 2—3 раза в неделю с препаратами калия и магния
Циклопентиазид (Cyclopenthiazidum)	Циклометиазид	Таблетки по 0,0005 г	Внутрь после еды. Утром 1 раз в день
Хлорталидон (Chlortalidonum)	Гигротон, Оксодолин	Таблетки по 0,05 г	Внутрь до еды (обычно утром) 1 раз в день
Клопамид (Clopamidum)	Бринальдикс	Таблетки по 0,02 г	Внутрь до еды (обычно утром) 1 раз в день
Фуросемид (Furosemidum)	Лазикс	Таблетки по 0,04 г; ампулы по 2 мл 1 % раствора	Внутрь до еды 1 раз в день (утром). Раствор вводят медленно
Буметанид (Bumetanidum)	Юринекс	Таблетки по 0,001 г; ампулы 0,025% — 2 мл	Внутрь утром до еды. Раствор вво­дят внутривенно медленно (2-3 мин)
Кислота этакриновая (Acidum etacrynicum)	Урегит	Таблетки по 0,05 г; ампулы по 0,05 г натри­евой соли этакриновой кислоты, внутривенно	Внутрь до еды (обычно с утра). При внутривенном введении со­держимое ампулы растворяют в 10—20 мл изотонического раство­ра NaCl или глюкозы
Спиронолактон (Spironolactonum)	Альдоктон, Верошпирон	Таблетки по 0,025 г	Внутрь, обычно 2-4 раза в день
Триамтерен (Triamterenum)	Птерофен	Таблетки по 0,05 г	Внутрь после еды