Методы оценки функции почек
Глава 6. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска
Для оценки функции почек применяют определение концентрации Кр сыворотки, СКФ, оценку экскреции альбумина (Ал) с мочой. Оценка экскреции Ал с мочой дает представление о состоянии гломерулярного фильтра и дисфункции эндотелия почечных капилляров.
1. Креатинин сыворотки
Исследование концентрации Кр сыворотки является обязательным методом лабораторного исследования. Ввиду зависимости от ряда факторов (табл. 1) определение концентрации Кр сыворотки является недостаточным для оценки функции почек. Концентрация Кр сыворотки зависит от продукции, секреции, внепочечной экскреции Кр.
Креатинин представляет собой ангидрид креатина, образующийся в организме в результате отщепления остатка фосфорной кислоты от креатинфосфата; является одним из конечных продуктов азотистого обмена и постоянной составной частью мочи.
Образование креатинина. Креатинин, циркулирующий в крови, образуется в мышечной ткани. Средняя скорость образования Кр выше у мужчин, у молодых, у лиц негроидной расы. Это приводит к различиям в концентрациях Кр сьшоротки в зависимости от возраста, пола и расы. Мышечное истощение сопровождается снижением образования Кр, что приводит к более низкой концентрации Кр сьшоротки, чем можно было бы ожидать по уровню СКФ, у пациентов с белковоэнергетической недостаточностью при хронической болезни почек. На образование Кр влияет также употребление мяса, т.к. в процессе приготовления мяса доля креатина переходит в Кр. Поэтому у пациентов, находящихся на низкобелковой (вегетарианской) диете, уровень Кр сыворотки ниже, чем можно было бы ожидать, исходя из уровня СКФ.
Секреция креатинина. Креатинин свободно фильтруется в клубочках, но также секретируется в проксимальных канальцах. Следовательно, количество Кр, экскретированного в мочу, является суммой профильтрованного и секретированного Кр. Клиренс Кр (ККр) систематически завышает СКФ, иными словами, величина ККр всегда выше СКФ. Эти различия составляют от ~ 10 до ~ 40 % у здоровых лиц, но больше и более непредсказуемы у пациентов с хронической болезнью почек. Секреция Кр ингибируется некоторыми распространенными лекарственными препаратами, например циметидином и триметопримом.
Внепочечная экскреция креатинина. Улиц с нормальной функцией почек внепочечная экскреция Кр минимальна. У пациентов с хронической болезнью почек она увеличивается из-за деградации Кр, вызванной избыточным ростом бактерий в тонком кишечнике. У больных с тяжелым снижением функции почек до двух третей общей суточной экскреции Кр может происходить за счет его внепочечной элиминации. При нормальном сывороточном уровне Кр возможны значительные колебания СКФ, особенно у пожилых. По мере старения уменьшаются и мышечная масса, и ККр. При этом сывороточный уровень остается прежним, но это не означает неизменную функцию почки.
Таким образом, повышенный уровень Кр сыворотки не является чувствительным показателем сниженной СКФ. Только у 60 % больных со сниженной СКФ концентрция Кр сыворотки повышена. Иначе говоря, 40 % лиц со сниженной СКФ имеют уровень Кр сыворотки в пределах нормы для данной лаборатории.
2. Скорость клубочковой фильтрации и клиренс креатинина Наиболее точным показателем, отражающим функциональное состояние почек, является СКФ. СКФ может измеряться с применением эндогенных (инулин) и экзогенных маркеров фильтрации, рассчитываться по клиренсу эндогенных маркеров фильтрации (Кр) или по формулам, основанным на сывороточном уровне эндогенных маркеров (Кр, цистатин С) (табл. 2).
Определение клиренса эндогенных и экзогенных маркеров фильтрации. Золотым стандартом измерения СКФ является клиренс инулина, который в стабильной концентрации присутствует в плазме, физиологически инертен, свободно фильтруется в клубочках, не секретируется, не реабсорбируется, не синтезируется, не метаболизируется в почках. Определение клиренса инулина, так же как и клиренса экзогенных радиоактивных меток (1251-иоталамата и 99тТсDTPA), дорогостояще и труднодоступно в рутинной практике. Разработан ряд альтернативных методов оценки СКФ.
Проба Реберга — Тареева. Измерение 24-часового ККр (проба Реберга — Тареева) требует сбора мочи за определенный промежуток времени, что часто сопровождается ошибками и обременительно для пациента. Данный метод оценки СКФ не имеет преимуществ по сравнению с расчетом по формуле. Исключением является определение СКФ у лиц с необычной диетой или отклонениями в мышечной массе, поскольку эти факторы не принимались во внимание при разработке формул. Использование Кр сыворотки для оценки СКФ предполагает стабильное состояние пациента, поэтому результаты будут ненадежными, если уровень СКФ быстро меняется: при острой почечной недостаточности (ОПН), если мышечная масса необычно велика или мала — у атлетов или истощенных лиц, или если потребление креатина с пищей необычно велико или мало — у лиц, употребляющих пищевые добавки с креатином, или у вегетарианцев.
Таким образом, проба Реберга — Тареева может дать лучшую оценку СКФ, чем расчетные методы, в следующих клинических ситуациях:
- — беременность;
- — крайние значения возраста и размеров тела;
- — тяжелая белково-энергетическая недостаточность;
- — заболевания скелетных мышц;
- — параплегия и тетраплегия;
- — вегетарианская диета;
- — быстро меняющаяся функция почек;
- — перед назначением нефротоксичных препаратов.
Расчетные методы оценки СКФ и ККр. Формулы для расчета СКФ учитывают различные влияния на продукцию Кр, они просты в применении, валидированы: их значения достаточно точно совпадают со значениями эталонных методов оценки СКФ. У взрослых наиболее широко используются формула Кокрофта — Гаулта (Cockroft — Gault) и формула, полученная в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) (табл. 3).
Преимущества формулы MDRD состоят в том, что она выведена на основании определения почечного клиренса 1251-иоталамата у большой группы пациентов как белой, так и негроидной расы, с широким диапазоном заболевания почек. Формула позволяет оценить СКФ, стандартизованную по площади поверхности тела.
Существует два варианта формулы MDRD: полная и сокращенная. Для расчета СКФ по полной (оригинальной) формуле требуется ряд биохимических показателей наряду с определением сывороточного уровня Кр. Для использования сокращенной формулы MDRD необходимы только демографические данные (пол, возраст, раса) и уровень Кр сыворотки. Результаты, получаемые при применении обеих формул, сопоставимы.
Поскольку формула MDRD учитывает данные, которые указываются на стандартном бланке заказа (пол и возраст пациента), она может быть внесена в программное обеспечение современного лабораторного оборудования, что делает возможным автоматический расчет СКФ и внесение результатов в лабораторный отчет. Кроме того, расчеты можно выполнить, используя доступные в Интернете калькуляторы.
Формула MDRD валидирована (т.е. СКФ, полученная с ее помощью, соответствует золотому стандарту — значению почечного клиренса 1251-иоталамата) и может быть использована у пациентов среднего возраста с хронической болезнью почек (средняя СКФ — 40 мл/мин/1,73 м2) кавказского происхождения с диабетической нефропатией и без таковой, у пациентов после трансплантации почки, афроамериканцев без заболеваний почек. Формула не валидирована и ее не следует использовать у детей (< 18 лет), беременных, пожилых (> 70 лет) и других этнических групп, а также у людей с нормальной функцией почек. Последнее — недостаточная точность расчета СКФ у пациентов с нормальной или незначительно сниженной функцией почек —является основным недостатком формулы MDRD. При скрининге использование формулы MDRD завышает количество пациентов с ХБП. Не установлена точность формулы у больных ССЗ. Однако у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) продемонстрировано, что СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная по формуле MDRD, является независимым ФР летального исхода. Формула MDRD, позволяющая оценить СКФ у больных с СН, вероятно, может использоваться и у пациентов с другими ССЗ.
Формула Кокрофта — Гаулта разработана для оценки ККр, а не СКФ. ККр всегда выше СКФ; следовательно, формулы, оценивающие ККр, могут недооценивать истинное состояние СКФ. Формула разработана в группе мужчин, для женщин предложен корректирующий коэффициент. В исследовании MDRD, крупнейшем исследовании, оценившем формулу Кокрофта — Гаулта в одной лаборатории, она завышала СКФ на 23 %. Кроме того, формула Кокрофта — Гаулта завышает ККр при уровне СКФ < 60 мл/мин.
Таким образом, обе формулы позволяют выявить незначительные нарушения функции почек даже при нормальном уровне Кр. Общим недостатком приведенных формул является их неточность при нормальных или незначительно сниженных значениях СКФ.
Цистатин С
В качестве альтернативного маркера функционального состояния почек и сердечно-сосудистого риска в последние годы рассматривается цистатин С — белок с низким молекулярным весом, ингибитор протеаз. Цистатин С характеризуется свободной клубочковой фильтрацией, не подвергается канальцевой секреции.
Разрабатываются формулы для расчета СКФ на основании уровня цистатина С. В ряде исследований показана эквивалентность цистатина С и Кр в оценке функции почек. Опубликованы данные, свидетельствующие о превосходстве цистатина С в отношении оценки СКФ, особенно при нормальной и незначительно сниженной СКФ. У пожилых больных цистатин С оказался лучшим предиктором развития СН по сравнению с уровнем Кр.
Однако образование цистатина С не является строго постоянным, а среди факторов, влияющих на концентрацию цистатина С, указываются возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень С-реактивного белка (СРВ), терапия стероидами, ревматоидный артрит. Следовательно, в настоящее время нельзя считать доказанными преимущества определения уровня цистатина С для оценки СКФ.
3. Экскреция белка с мочой
В норме экскреция белка с мочой у взрослых составляет 50 мг/сут, Ал — 10 мг/сут. Персистирующая повышенная экскреция белка обычно является маркером повреждения почки. В моче можно обнаружить как фильтруемые белки (а,-, а2-, Р2-микроглобулины, лизоцим), так и образующиеся в мочевом тракте (белок Тамма — Хорсфалля). Экскреция определенных типов белка зависит от типа повреждения почки. Увеличенная экскреция Ал является чувствительным маркером повреждения почки при СД, поражении клубочков и АГ. При отсутствии инфекции мочевыводящих путей и лихорадки повышенная экскреция Ал с мочой, как правило, отражает патологию клубочкового аппарата почек.
Скорость экскреции Ал с мочой значительно возрастает в вертикальном положении, после физической нагрузки (ФН), при повышенном потреблении белков с пищей, при беременности, лихорадке, у больных с инфекцией мочевыводящих путей и СН, а также некоторыми другими заболеваниями (табл. 4).
Распространенность альбуминурии варьирует в зависимости от возраста, наличия или отсутствия СД. Для всех возрастов частота альбуминурии выше у лиц с СД. В общей популяции воспроизводимую альбуминурию различной степени находят приблизительно у четверти обследованных, при этом лишь у четверти людей с альбуминурией удается установить ее причину (СД, АГ).
Методы определения экскреиии альбумина с мочой
Принимая во внимание то, что существует ряд факторов, приводящих к ложноположительным или ложноотрицательным результатам тестов на протеинурию/альбуминурию (табл. 4), трактовать результаты исследования экскреции белка с мочой следует с учетом результатов общего анализа мочи.
Существуют качественные и количественные методы оценки экскреции белка с мочой.
Качественное определение экскреции белка с мочой для первоначальной оценки состояния почек выполняют с использованием тест-полосок. У пациентов с положительным тестом (1+ или более) следует оценивать экскрецию белка с мочой количественными методами — соотношение белок/Кр или Ал/Кр в течение 3 месяцев. Пациентов с двумя или более положительными количественными тестами с интервалом от одной до двух недель следует рассматривать как имеющих персистирующую патологическую экскрецию белка с мочой и проводить дальнейшее обследование и лечение. Мониторинг экскреции белка с мочой следует осуществлять количественными методами.
Стандартные методы, используемые для обнаружения белка в моче (сульфасалициловый, пирогаллоловый), непригодны для выявления МАУ. Не следует заменять обследование на МАУ констатацией наличия следовой протеинурии.
Для количественного определения экскреции Ал с мочой используются радиоиммунные, иммуноферментные и иммунотурбидиметрические методы. Определяется количество экскретируемого Ал за сутки, скорость экскреции Ал, отношение Ал/Кр в произвольном образце мочи. С учетом высокой диагностической ценности МАУ разработаны методы количественной экспресс-диагностики (портативный анализатор Albumin HemoCue, Швеция).
Измерение экскреции белка за 24 ч долгое время считалось золотым стандартом для количественной оценки протеинурии. По данным некоторых исследований, экскрецию белка следует измерять в собранной за ночь порции мочи. Сравнение экскреции белка при ночном и дневном сборах мочи позволяет выявить ортостатическую протеинурию.
Сбор образца мочи за определенное время неудобен, может быть сопряжен с ошибками. Концентрация белка в произвольных пробах мочи является грубым показателем скорости экскреции белка, также на нее влияет степень гидратации. Альтернативным методом количественной оценки протеинурии служит измерение отношения белок/Кр или Ал/Кр в нефиксированном по времени произвольном образце мочи. Соотношения белок/Кр и Ал/Кр в моче дают точную оценку экскреции белков и Ал с мочой и не подвержены влиянию гидратации.
Предпочтительна первая утренняя порция мочи, поскольку она лучше коррелирует с 24-часовой экскрецией белка. Если первая утренняя порция мочи недоступна, приемлем произвольный образец мочи.
Диагностические критерии микооальбуминуоии и протеинурии В зависимости от метода определения диагностическими считаются уровни белка, представленные в табл. 5. Поскольку экскреция Кр у мужчин выше, чем у женщин, уровни отношения Ал/Кр в моче у мужчин ниже, чем у женщин. Прогностическое значение МАУ в отношении развития ССО позволило предложить термин «альбуминурия низкой степени», нацеливающий на необходимость определения уровня экскреции Ал с мочой.
