СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Фармакогнозия. Карпук В.В. – 2011

Лекарственные растения и лекарственное растительное сырье, содержащие кардиогликозиды

Сердечные (кардиотонические) гликозиды — вещества растительного, реже животного, происхождения, агликоны которых являются стероидами — производными циклопентанпергидрофенантрена, имеющими у С17 ненасыщенное 5или 6-членное лактонное кольцо и оказывающими специфическое действие на сердечную мышцу: задержка ритма сердца в стадии систолы, а в больших дозах — и его остановка. Свойство сердечных гликозидов действовать, как сердечные яды использовали аборигены тропических лесов перед выходом на охоту: они смазывали наконечники стрел соком растений, содержащих эти вещества. Однако в малых дозах кардиотонические гликозиды улучшают деятельность сердца: делают сокращения сердечной мышцы более редкими и более сильными.

Образование сердечных гликозидов в растениях

Американские биохимики (У. А. Джэкобс, Р. Чэш и др., 1930) установили, что агликоны сердечных гликозидов относятся к стероидным соединениям, которые весьма близки к таким важным соединениям животного организма, как холестерин, желчные кислоты, половые гормоны коры надпочечников, витамин D. Это обстоятельство ускорило исследование образования сердечных гликозидов в растениях. Как оказалось, предшественниками фитостеринов являются молекулы непредельного алифатического углеводорода сквалена, циклизирующиеся в—ситостерин, из которого затем путем изменения структуры боковой цепи в молекуле у С17 образуются два типа сердечных гликозидов — карденолиды и буфадиенолиды.

Таким образом, в химическом отношении кардиотонические гликозиды достаточно сходны, поскольку все они в агликоновой части имеют одну базовую структуру циклопентанпергидрофенантрена, в которой у атома С 17 обнаруживается еще лактонное кольцо: 5-членное с одной ненасыщенной связью или 6-членное с двумя ненасыщенными связями.

В циклопентанпергидрофенантреновом остове молекул С-атомы нумеруют, начиная с верхнего в кольце А, далее против часовой стрелки, переходя на кольцо В (С5) до С10 в месте сочленения колец А и В, затем с С 9 на С11 в кольце С и по часовой стрелке до С 14, далее на кольцо D (С 14-С 15) до С17 , где появляется радикал R8 — 5- или 6-членное лактонное кольцо. Зависимость функциональной активности сердечных гликозидов от особенностей структуры их молекул Своеобразие действия природных сердечных гликозидов обусловлено:

• -природой лактонного кольца у С17;
• -структурой стероидного «скелета» генина (агликона);
• -природой радикала R3у С 10 -атома генина;
• -наличием других заместителей атома водорода у различных атомов углерода, находящихся в различных местах стероидного «скелета»;
• -природой и числом мономеров сахарного компонента, присоединяемого к оксигруппе у С 3 -стероидного «скелета» агликона.

Вначале расскажем о влиянии структурных особенностей агликона (гени-на), точнее, даже его циклопентанпергидрофенантреновой основы, на функциональную активность сердечных гликозидов. Циклопентанпергидрофенантреновый «скелет» генина — тетрациклическое образование, состоящее из колец, обозначаемых буквами А, В, Си D. Здесь важное значение имеет размещение колец: в транс- или в цис-положении. Вцис-положении кольца сближены: А и В, Си D; в транс-положении они несколько дистанцированы и потому более подвижны в целой конструкции, например В и С. Кардиотонической активностью обладают только те гликозиды, у которых кольца А и В находятся в цис-сочленении. Это пространственное положение колец отличает сердечные гликозиды от других природных стероидов, где положение колец может быть иным.

У С17 имеется важная связь — ответвление на еще одно кольцо — лактонное: 5-членное бутенолидное или 6-членное кумалиновое. Поэтому в зависимости от типа лактонного кольца, которое будет стоять у С 17, кардиотонические гликозиды подразделяют на две группы:

• -карденолиды (R 1 — 5-членный лактон с одной енольной связью) ;
• -буфадиенолиды (R 1— 6-членный лактон с двумя енольными связями).

Следует подчеркнуть, что специфическое кардиотоническое действие веществ данной группы на сердце обусловлено именно наличием в их молекуле 5- или 6-членного лактонного цикла. Изменения в структуре лактонного кольца (например, раскрытие его под действием натрия гидроксида) ведут к утрате этими веществами характерного сердечного действия. Карденолидам, в сравнении с буфалиенолидами, свойственно более сильное и резкое влияние на сердечную мышцу, буфадиенолидам — более слабое и мягкое действие.

Третьим важным фактором, влияющим на характер и степень кардиотонической активности сердечных гликозидов, является радикал R3 у С10-циклопентанпергидрофенантрена: метильный, альдегидный или карбонильный (спиртовой). Подавляющее большинство природных агликонов в этом положении имеет метильную или альдегидную группу, на основании которых все кардиогликозиды подразделяют на две подгруппы:

• -наперстянковые (R: —СН3 );
• -строфантовые (—СН2ОН или —RСНО).

Отметим также, что изменение у строфантовых сердечных гликозидов альдегидной группы на карбонильную значительно ослабляет их кардиотонический эффект на сердечную мышцу. Меньшее влияние на активность молекулы сердечных гликозидов оказывают другие заместители у атома углерода генина:

Кроме того, гидроксильные группы могут быть у С1, С 2, С 11, С 15 ; иногда гидроксил у С 16 может также этерефицироваться муравьиной или уксусной кислотой. Как правило, присоединение сахаристых остатков к агликону у С3 всегда происходит через кислород гидроксила, т. е. это О-гликозиды. Длина цепочки сахарных мономеров у разных гликозидов составляет от 1 до 5 и более остатков. При гидролизе отщепление звеньев от сахаристой цепочки происходит постепенно. В ЛРС содержатся сразу первичные и вторичные гликозиды кардиотонических генинов.

Сахара в цепочке относятся в основном к D-типу (это глюкоза, ксилоза, рамноза). Однако кроме обычных сахаров в молекулах сердечных гликозидов присутствуют и необычные, которые больше нигде не встречаются. Особенность их в том, что они бедны кислородом, т. е. представляют собой дезоксисахара, что связано с заменой ОН-групп водородом или метильной (—СН 3 ) -группой, благодаря которым в целой молекуле изменяется соотношение гидрофильных (—ОН) и гидрофобных липофильных (—СН 3) -групп. При гликозилировании к генину у С 3 сначала присоединяются дезоксисахара, а конечным звеном в цепочке, как правило, является глюкоза.

 

Более неполярные (липофильные) сердечные гликозиды, основным пред-ставителем которых является наперстянковый дигитоксин, благодаря метильным группам и небольшому числу гидроксильных групп хорошо растворимы в липидах и легко всасываются из ЖКТ — их рекомендуется принимать перорально. Наоборот, более полярные (гидрофильные) сердечные гликозиды, основным представителем которых является К-строфантин, благодаря преобладанию полярных групп (альдегидной, гидроксильных) над неполярными (метильными) плохо проникают через клеточную мебрану и всасываются из ЖКТ — их рекомендуется вводить парентерально (в кровь вены).

Агликоны не удерживаются в сердечной мышце, их эффект кратковременный. Кроме того, они токсичны (за исключением буфадиенолидов). На скорость и силу кардиотонического эффекта влияет также число сахарных мономеров в цепочке: наиболее сильное, но кратковременное действие оказывают монозиды; удлинение углеводной цепочки делает действие сердечных гликозидов более мягким и продолжительным.

Таким образом, сахарные компоненты сердечных гликозидов кардинально не меняют характер действия генинов, но гидроксильные и метильные группы сахаров могут усиливать или ослаблять действие аналогичных групп агликона. Углеводные части существенно влияют на растворимость, всасывание и фиксацию (задержку) кардиогликозидов в клетках сердечной мышцы, т. е. на способность сердечных гликозидов проникать в мышцу сердца и аккумулироваться в ней, а также на силу и длительность кардиотонического действия, делая эффект этих веществ более или менее пролонгированным и резким.

Классификация, физико-химические свойства

Сердечные гликозиды по их молекулярной структуре делят на подгруппы:

• 1) карденолиды: -наперстянковые, -строфантовые, -строфантидоловые;
• 2) буфадиенолиды.

В чистом виде выделенные из ЛРС сердечные гликозиды представляют собой бесцветные или бело-кремовые кристаллические вещества без запаха, горького вкуса. Для них характерна определенная точка плавления (около 200-С) и оптическая активность (обусловленная присутствием в молекуле гликозильной части), многие кардиогликозиды флуоресцируют в УФ-свете.

Сердечные гликозиды плохо растворимы в органических растворителях (хлороформе, эфире), но хорошо — в воде, а еще лучше — в водных растворах этанола и метанола. Чем длиннее сахарная цепочка кардиогликозидов, тем их растворимость в воде лучше. Агликоны, наоборот, растворимы в неполярных растворителях и не растворимы в воде. Молекулы сердечных гликозидов легко гидролизуются: как ферментамигидролазами, так и неферментным путем в кислых значениях рН, в результате чего их гликозильная цепочка ступенчато или полностью отщепляется от генина. Как правило, при ферментном гидролизе углеводный фрагмент расщепляется постепенно и мягко, одно звено за другим, а при кислотном — более резко, часто с отрывом больших кусков или даже всей сахаристой цепочки от агликона.

Многие сердечные гликозиды достаточно быстро окисляются кислородом воздуха. К разрушению сердечных гликозидов приводит и повышенная температура. В щелочной среде вследствие наступающего раскрытия лактонного кольца сердечные гликозиды теряют свою кардиотоничекую активность и превращаются в биологически малоактивные изосоединения. Таким образом, если кислая среда ведет к отделению сахаристой части от агликона, то щелочная — к утере сердечными гликозидами своих специфических кардиотонических свойств. Лучше всего данные свойства у сердечных гликозидов сохраняются при нейтральных показаниях рН. Эти обстоятельства следует учитывать при заготовке и сушке ЛРС и при технологии выделения из него кардиогликозидов.

Выделение сердечных гликозидов из ЛРС

На практике обычно используют упрощенный способ выделения данных веществ. Для этого определенное количество измельченного ЛРС (например, листьев ландыша) в течение суток подвергают экстракции 50 или 70 % этанолом. Спирт одновременно препятствует ферментативному гидролизу сердечных гликозидов, отделению сахаристой части от агликона. В этих концентрациях спирта растворятся и гликозиды, и агликоны сердечных гликозидов. Полученный экстракт выпаривают под вакуумом при температуре 50—60-С (выпаривание при более высоких значениях ведет к инактивации сердечных гликозидов — потере ими качественных свойств).

Густой экстракт разбавляют водой и многократно обрабатывают хлороформом или другим органическим растворителем. Очистку можно проводить методом фильтрации через колонку с оксидом алюминия, которая при этом поглощает хлорофилл, флавоноиды, смолистые и другие липофильные балластные вещества, делая раствор более прозрачным. Далее проводят разделение суммы сердечных гликозидов на хроматографических колонках с оксидом алюминия, силикагелем или другим сорбентом. Образующиеся на сорбенте нужные зоны берут и элюируют определенным растворителем.

Качественные реакции по обнаружению сердечных гликозидов

Сегодня еще не существует достоверных методов химического анализа сердечных гликозидов, нет и общепризнанных химических способов выявления молекул этих веществ. Поэтому используют качественные реакции на те или иные части молекулярной структуры кардиогликозидов.

Реакции на 5-членное лактонное кольцо
Реакция Балье. Желтая пикриновая кислота в щелочной среде (пикрат натрия) при взаимодействии с сердечными гликозидами дает оранжево-красное окрашивание. Теперь эта реакция положена также в основу фотоколориметрического количественного определения данных веществ. Следовательно, реакцию Балье можно считать одной из основных по выявлению сердечных гликозидов.
Реакция Легаля. Сердечные гликозиды при взаимодействии с нитропруссидом натрия окрашиваются в оранжево-красный цвет.
Реакция Кедде. Сердечные гликозиды с 3, 5-динитробензойной кислотой в щелочной среде окрашиваются в красно-фиолетовый цвет. Реакции на стероидный «скелет» молекулы
Реакция Либермана—Бурхардта. Упаренный сухой остаток извлечения из ЛРС растворяют в ледяной уксусной кислоте и добавляют смесь уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты (50 : 1). Через некоторое время (!) на краю пробирки появляется окраска, изменяющаяся от розовой до зеленой и синей.
Реакция Розенгейма. Сухой остаток извлечения растворяют в хлороформе и смешивают с 90 % водным раствором трихлоруксусной кислоты. Появляется окраска, изменяющаяся от розовой до лиловой и синей.

Реакции на дезоксисахара
Реакция Келлер-Килиани. Сухой остаток извлечения из ЛРС растворяют в ледяной уксусной кислоте (с каплей Fe2(SO4)3) и по стенке пробирки осторожно вливают 1—3 мл концентрированной H 2SO4 (с каплей Fe2(SO4 )3). На границе слоев образуется бурое кольцо, а верхний слой через некоторое время окрашивается в сине-зеленый цвет. Эта реакция положительна только в случае, если дезоксисахар в молекуле кардиогликозида находится в свободном состоянии или занимает крайнее (не прикрытое другими моносахарами) положение в гликозильной цепочке.
Реакция Пезеца. При нагревании раствора кардиогликозида с ксантгидролом (или иначе дибензо—пиранолом) в присутствии уксусной кислоты и при последующем добавлении нескольких капель H 2SO4 (или H 3PO4 ) происходит красное окрашивание.
Реакция с нитрофенилгидразином. Если известно, что дезоксисахара в кардиогликозиде «закрыты», то проводят предварительный гидролиз их с помощью трихлоруксусной кислоты. Появляющийся свободный дезоксисахар выявляют в реакции с нитрофенилгидразином и натрия гидроксидом. Раствор при этом дает голубую окраску.

Реакция на 6-членное лактонное кольцо
Реакция Татье. К спиртовому извлечению прибавляют 2—3 капли концентрированной хлористоводородной кислоты с ионами Fe 3+ и нагревают. Агликоны буфадиенолидов дают красное окрашивание.

Определение активности сердечных гликозидов и стандартизация ЛРС

Активность сердечных гликозидов в ЛРС, в лекарственных формах и в ЛС определяют биометодом. Активность устанавливают, сравнивая опытный образец с препаратом-стандартом (кристаллическим сердечным гликозидом с известным количеством единиц действия), и выражают в особых единицах действия. Таковыми являются кошачьи единицы действия (КЕД), голубиные единицы действия (ГЕД) или лягушачьи единицы действия (ЛЕД) — все зависит от того, чьи сердца используют для испытания активности ЛРС. В результате этих испытаний устанавливают наименьшие дозы стандарта и испытуемого образца, которые вызывают систолическую остановку сердца. Цифровые значения активности выражают в пересчете на 1 г препарата. Валор — это количество единиц действия в 1г ЛРС. Поскольку КЕД > ГЕД > ЛЕД, то валор 1 г ЛРС будет зависеть от природы сердец, в частности он будет больше при выражении в ЛЕД и меньше при выражении в ГЕД или КЕД.

Биофармакологические принципы использования сердечных гликозидов Установлено, что сердечные гликозиды в небольших дозах увеличивают силу и уменьшают частоту сердечных сокращений, улучшают метаболизм сердечной мышцы. Сердечные гликозиды в виде очищенных ЛС применяют при сердечной недостаточности и нарушениях ритма сердца (аритмиях). Различные ЛС отличаются скоростью наступления эффекта, продолжительностью действия, способностью к кумуляции, а также побочными явлениями. Противопоказания. Сердечные гликозиды не применяют при атриовентрикулярной блокаде различной степени, брадикардии; при стенокардии и инфаркте миокарда необходима высокая осторожность в использовании ЛС, содержащих кардиогликозиды.

Значение ЛР, содержащих сердечные гликозиды, для производства соответствующих лекарственных средств

Мы уже говорили, что среди множества представленных на фармацевтическом рынке ЛС имеются такие, которые до настоящего времени не синтезируются химическим или микробиологическим путем. К ним относятся, например, кардиотонические гликозиды, получаемые из ЛРС. Роль фабрик, синтезирующих кардиогликозиды, выполняют ЛР. Следует отметить, что получение ЛС, в частности сердечных гликозидов, из животных (жаб, насекомых), способных вырабатывать и накапливать эти вещества, в Республике Беларусь пока не налажено. Более того, буфадиенолиды как ЛС в мире сегодня производятся в ограниченном количестве и используются мало.

Распространенность ЛР, содержащих сердечные гликозиды, и локализация этих веществ в органах, тканях, субклеточных структурах

Изучение ареалов произрастания ЛР — известных продуцентов сердечных гликозидов выявило, что в большинстве случаев это обитатели субтропиков и тропиков. Способность накапливать в тканях сердечные гликозиды карденолидной и буфадиенолидной природы обнаружена у 20 видов ЛР, принадлежащих к 10 семействам: Бобовые, Капустные, Кутровые, Ластовневые, Лилейные, Лютиковые, Норичниковые, Сапотовые, Стеркулиевые, Тутовые. Данные растения представлены различными жизненными формами: лианами, кустарниками, травами. Внутри рода близкие виды часто также обладают способностью вырабатывать в той или иной степени эти вещества (например, у родов наперстянка, строфант) ; в одном растении синтезируется несколько близких по строению гликозидов (например, у ландыша). Часто вместе с сердечными гликозидами образуются и выделяются другие стероиды, сапонины, которые изменяют растворимость кардиогликозидов, их коллоидные свойства. Сердечные гликозиды обнаружены в различных органах растений: семенах (виды строфанта), цветках (ландыш), подземных частях (кендырь коноплевый), листьях (виды наперстянок, ландыш). Кардиогликозиды накапливаются, как правило, в клеточном соке (вакуолях).

Условия образования кардиогликозидов в растениях

Образованию и накоплению сердечных гликозидов в растениях способствуют свет, тепло и присутствие в почве Mn и Mo — коферментов их синтеза. Отмечено, что содержание сердечных гликозидов в растениях, произрастающих в горах, выше, чем у растущих в долинах.

Заготовка, сушка и хранение ЛРС, содержащего сердечные гликозиды

Сроки заготовки ЛРС, получаемого из различных ЛР, индивидуальны. Для большинства видов сырья проводят быструю сушку при температуре 50—70-С, чтобы как можно скорее инактивировать ферменты, которые вызывают нежелательный гидролиз гликозидов. ЛРС, содержащее кардиотонические гликозиды, хранят в проветриваемых помещениях при температуре не выше 15С по списку Б, а семена строфанта — по списку А. Качество кардиотонического ЛРС проверяют ежегодно.

Лекарственные растения и лекарственное растительное сырье, содержащие кардиогликозиды

Наперстянка пурпурная (Digitalis purpureaL.) — сем. Норичниковые (Scrophulariaceae), рис. 77, а. Двулетнее травянистое растение высотой до 1, 2 м. Произрастает в Западной Европе, Карпатах. Во флоре Беларуси в диком виде не отмечено, но иногда культивируется как декоративное или ЛР. Розеточные листья удлиненно-обратнояйцевидные, черешковые, длиной до 30 см и шириной до 15 см. Стеблевые листья имеют ту же форму и меньшие размеры, нижние — черешковые, верхние — сидячие. Края листьев неравномерно-городчатые. Листовые пластинки сверху темно-зеленые, морщинистые, снизу серо-зеленые (из-за обилия волосков) и с сильно выступающими жилками, показывающими сетчатый рисунок. Соцветие — однобокая кисть, состоящая из поникающих наперстковидных крупных колокольчатых цветков — пурпурных снаружи и бело-розовых внутри с пурпурными пятнами в зеве.

Digitalis purpurea folia—наперстянки пурпурной листья. ЛРС— листья продолговато-яйцевидной или яйцевидно-ланцетовидной формы с заостренной верхушкой, неравномерно-городчатым краем и нисбегающим основанием. Прикорневые листья с длинными крылатыми черешками, стеблевые — короткочерешковые или без черешков. Листья ломкие, морщинистые, с нижней стороны сильноопушенные, серовато-зеленые, с характерной густой сеткой сильно выступающих мелких разветвлений жилок, образующих с главной жилкой угол около 45-и соединяющихся возле края. Листья имеют длину 10—40 см и ширину 4—15 см. Запах слабый, характерный. Срок хранения сырья 1 год по списку Б. Его биологическая активность проверяется ежегодно.

Наперстянка крупноцветковая (Digitalis grandifloraL.) — сем. Норичниковые (Scrophulariaceae), рис. 77, б. Многолетнее травянистое растение высотой 40—100 см. Во флоре Беларуси встречается редко (внесено в Красную книгу). Наперстянку крупноцветковую, как и н. пурпурную, в ботанических садах выращивают как двулетнее, светолюбивое, засухоустойчивое растение, имеющие декоративную и лекарственную значимость. У н. крупноцветковой, в отличие от н. пурпурной, листья с острой верхушкой, продолговато-ланцетовидные, края неравномерно-пильчатые, цвет листовой пластинки с обеих сторон темно-зеленый. Цветки колокольчатые, бело-желтые, в июне — июле образуют поникающую однобокую кисть.

Digitalis grandiflora folia—наперстянки крупноцветковой листья. В качестве ЛРС заготавливают прикорневые розеточные листья первого года и стеблевые листья цветущего растения второго года. Запах свежего сырья травянистый, вкус горьковатый (на вкус листья наперстянки пробовать не рекомендуется!). Срок хранения сырья 1 год по списку Б. Биологическая активность сырья проверяется ежегодно. Химический состав ЛРС. Листья н. пурпурной и н. крупноцветковой содержат стероидные сапонины (2 %), флавоноиды (рутин, производные апигенина и лютеолина), антрахиноны, фенолкарбоновые кислоты (ванилиновую, кумаровую, кофейную и др.), иридоиды (5 %), дубильные вещества, алкалоиды. В отношении кардиогликозидов у н. пурпурной и н. крупноцветковой есть некоторые различия. Листья н. пурпурной содержат три карденолида: пурпуреагликозид А, пурпуреагликозид В и глюкогиталоксин, у которых агликонами являются соответственно дигитоксигенин, гитоксигенин и глюкогиталоксин. Вторичные гликозиды, образующиеся в результате ферментации при сушке ЛРСи связанные с отщеплением в гликозильной цепочке первичных гликозидов конечного звена — глюкозы, названы дигитоксин, гитоксин и гиталоксин.
1. Пурпуреагликозид А: дигитоксигенин—О- (дигитоксоза) 3 —глюкоза
Дигитоксин: дигитоксигенин—О- (дигитоксоза) 3
2. Пурпуреагликозид В: гитоксигенин—О- (дигитоксоза) 3 —глюкоза
Гитоксин: гитоксигенин—О- (дигитоксоза) 3
3. Глюкогиталоксин: гиталоксигенин—О- (дигитоксоза) 3 —глюкоза
Гиталоксин: гиталоксигенин—О- (дигитоксоза) 3

Листья н. крупноцветковой содержат три карденолида: ланатозиды А, В и С (дигиланиды А, В и С), у которых агликонами являются соответственно дигитоксигенин, гитоксигенин и дигоксигенин. Их вторичные гликозиды, которые образуются при сушке сырья и связаны с отщеплением конечной глюкозы в цепочке первичных гликозидов, названы ацетилдигитоксин, ацетилгитоксин и ацетилдигоксин, а третичные гликозиды, которые образуются после отщепления еще одного звена дигитоксозы, названы дигитоксин, гитоксин и дигоксин соответственно.

1. Ланатозид А: дигитоксигенин—О- (дигитоксоза) 2 —ацетилдигитоксозаглюкоза.
Ацетилдигитоксин: дигитоксигенин—О- (дигитоксоза) 2—ацетилдигитоксоза.
Дигитоксин: дигитоксигенин—О- (дигитоксоза) 2

2. Ланатозид В: гитоксигенин—О- (дигитоксоза) 2—ацетилдигитоксоза— глюкоза.
Ацетилгитоксин: гитоксигенин—О- (дигитоксоза) 2 —ацетилдигитоксоза.
Гитоксин:гитоксигенин—О- (дигитоксоза) 2

3. Ланатозид С: дигоксигенин—О- (дигитоксоза) 2 —ацетилдигитоксоза-глюкоза.
Ацетилдигоксин: дигоксигенин—О- (дигитоксоза) 2 —ацетилдигитоксоза.
Дигоксин: дигоксигенин—О- (дигитоксоза) 2.

Наперстянка шерстистая (Digitalis lanataeEhrh.) — сем. Норичниковые (Scrophulariaceae), рис. 77, в. Многолетнее травянистое растение высотой до 60—80 см. В культуре выращивается обычно как двулетнее растение высотой до 2 м. Естественно произрастает на Кавказе, Балканах, но считается редким, исчезающим видом. В Беларуси известно только в культуре. Стебли прямостоячие, красно-фиолетовые, вверху густоопушенные, особенно цветочная кисть. Прикорневые розеточные и нижние стеблевые листья продолговато-ланцетовидные, цельнокрайние, опушенные, верхние стеблевые — ланцетовидные, сидячие, уменьшающиеся в размере и переходящие в прицветники, покрытые волосками. Цветет в июне — августе. Соцветие — густая длинная и многосторонняя кисть из цветков шаровидной формы буро-желтого цвета с лиловыми жилками.

Digitalis lanatae folia—наперстянки шерстистой листья. ЛРС— цельные плотные листья или их кусочки. Листовая пластинка сверху зеленая, снизу светло-зеленая; жилки желто-бурые, у основания листа краснолиловые. Запах слабый. Вкус не определяют (ЛРС ядовито!). Срок хранения сырья 1 год по списку Б. Ежегодно проверяется на биологическую активность. Химический состав ЛРС. Листья н. шерстистой содержат около 50 кардиогликозидов (основными являются ланатозиды А, В, С, D и Е), стероидные сапонины, флавоноиды, фенолкарбоновые кислоты, таннины. У н. шерстистой, помимо ланатозидов А, В, С, присутствуют еще ланатозиды (дигиланиды) D и E, у которых агликонами являются соответственно дигинатигенин и гиталоксигенин. Вторичные гликозиды образуются в результате отщепления конечной глюкозы и называются ацетилдигинатин и ацетилгиталоксин, а третичные гликозиды образуются после отщепления еще одного звена — дигитоксозы, и называются соответственно дигинатин и гиталоксин.

1. Ланатозид D: дигинатигенин—О- (дигитоксоза) 2—ацетилдигитоксоза— глюкоза.
Ацетилдигинатин: дигинатигенин—О- (дигитоксоза) 2 —ацетилдигитоксоза.
Дигинатин: дигинатигенин—О- (дигитоксоза) 2

2. Ланатозид Е:гиталоксигенин—О- (дигитоксоза) 2—ацетилдигитоксоза— глюкоза.
Ацетилгиталоксин: гиталоксигенин—О- (дигитоксоза) 2 —ацетилдигитоксоза.
Гиталоксин: гиталоксигенин—О- (дигитоксоза) 2

Основное действие ЛРС (видов наперстянок). Кардиотоническое.

Использование. Из листьев н. пурпурной и н. крупноцветковой получают ЛС Дигитоксин и Кордигит, которые по действию аналогичны Дигитоксину, но обладают меньшим кумулятивным эффектом. ЛС применяют при хронической сердечной недостаточности, требующей длительного лечения, тахикардии, мерцательной аритмии. Кроме названных ЛС можно использовать также водные настои из листьев, которые способствуют исчезновению отеков, одышки, уменьшению застойных явлений, урежению пульса, увеличению скорости кровотока, повышению диуреза и улучшению общего состояния. Из листьев н. шерстистой получают кардиотонические ЛС Целанид, Дигоксин, Дигален-нео, а также Лантозид (70 % спиртовой раствор суммы гликозидов из листьев н. шерстистой, т. е. ланатозидов А, В, С, D и Еидр.). Они меньше кумулируют, быстрее всасываются и выводятся, чем кардиогликозиды из н. пурпурной и н. крупноцветковой.

Рис. 77. Наперстянка: а— пурпурная: 1 —лист; 2— цветок; б— крупноцветковая: 1— лист; 2— цветок; в— шерстистая: 1 —лист; 2— цветок

Строфант Комбе (Strophanthus KombeOliv.), с. щетинистый (с. волосистый) (S. hispidusDC.) ис. привлекательный (с. приятный) (S. gratus[Hook.] Franch.) — сем. Кутровые (Apocinaceae), рис. 78. Многолетние лианы. Имеют супротивные эллиптические листья. Произрастают в тропиках Восточной (первый вид) и Западной (два других вида) Африки. Плод — двулистовка, достигающая в длину 1 м, содержит многочисленные продолговатые семена длиной 18 мм и шириной 3—6 мм с перистой летучкой на конце.

Strophanthi semina—строфанта семена. Семена продолговатые, с одного конца закругленные, с другого вытянутые. У с. Комбе они серебристо-зеленые, с прижатыми шелковистыми волосками; с. щетинистого — бурые, менее опушенные; с. привлекательного — желто-бурые, голые. Семена строфанта хранят 3 года по списку А.

Химический состав ЛРС. Семена с. Комбе содержат кардиотонические гликозиды, производные агликона строфантидина: первичный — К-строфантозид, вторичный — К-строфантин-бета и третичный — цимарин, а также гликозид цимарол. Общее количество сердечных гликозидов в семенах с. Комбе составляет около 10 %, с. привлекательного — 4—8 %, причем 90 % их приходится на рамнозид G-строфантин (уабаин). В семенах всех видов строфанта содержится жирное масло (30 %), сапонины, холин.

Основное действие. Кардиотоническое.

Использование. Из семян с. Комбе получают два основных ЛС: Строфантин К, который состоит из смеси К-строфантозида и К-строфантина-бета, и Строфантидин-ацетат. ЛС характеризуются высокой эффективностью и быстротой действия (эффект проявляется через 5—10 мин, максимум достигается через 15—30 мин, продолжительность действия небольшая), практически не обладают кумулятивным влиянием и быстро выводятся из организма. Их рекомендуют вводить в кровь больным при неэффективности применения наперстянковых сердечных гликозидов, при острой сердечно-сосудистой недостаточности, остром инфаркте миокарда, тяжелых формах хронической недостаточности кровообращения и т. д.

Рис. 78. Строфант Комбе: 1— ветка с цветками;2— плод; 3— семя с летучкой;4— семя в разрезе

Ландыш майский (Convallaria majalisL.), л. закавказский (C.transcaucasica Utkin

ex Grossh.), л. японский (C. keiskeiMiq.) — сем. Ландышевые (Convallariaceae), рис. 79. Многолетние травянистые растения. Благодаря горизонтальному корневищу с корнями сохраняются зимой в почве. Весной от корневища отрастают два или четыре листа удлиненно-эллиптической формы с дугонервным жилкованием и цветочная стрелка высотой 10—30 см, несущая редкую одностороннюю поникающую кисть белых душистых цветков диаметром до 1 см. Цветут в апреле — мае, плоды (оранжево-красные ягоды) созревают в августе. Ландыш майский растет в смешанных и широколиственных лесах европейской части СНГ; в Крыму и на Кавказе произрастает л. закавказский, а в Забайкалье, Приамурье и Приморском крае — л. японский, которые отличаются от л. майского более крупными листьями и бóльшими по размеру цветками. Траву и цветки ландыша заготавливают во время цветения, а листья — после цветения. ЛРС сушат при температуре 40—50С в тени. Нелекарственной примесью могут быть: купена лекарственная (Polygonatum officinaleAll.) и грушанка круглолистная (Pyrola rotundifoliaL.).

Convallariae flores—ландыша цветки. ЛРС— смесь соцветий с остатками цветоносов длиной до 20 см, цветков и иногда кусочков цветоносов. Цветонос ребристый, голый, толщиной до 1, 5 мм, с односторонней рыхлой кистью из 3—12 (до 20) желтоватых цветков. Цветки обоеполые, с венчиковидным колокольчатым околоцветником, сростнолепестные, с шестью короткими отогнутыми зубчиками, на коротких цветоножках, с пленчатыми линейными прицветниками. Тычинок шесть, на коротких нитях, прикрепленных к основанию околоцветника. Завязь верхняя, трехгнездная, столбик с расширенным трехлопастным рыльцем. Цветоносы светло-зеленые, цветки желтоватые. Запах слабый. Биологическую активность цветков ландыша и других видов ЛРС из ландыша контролируют ежегодно.

Convallariae folia—ландыша листья. Листья цельные, реже изломанные, эллиптической или ланцетовидной формы с заостренной верхушкой, суживающиеся у основания и постепенно переходящие в длинные влагалища; отдельные или соединенные по два—три. Длина листьев до 20 см, ширина до 8 см. Край листа цельный, жилкование дугонервное. Листовая пластинка тонкая, ломкая, с голой, слегка блестящей поверхностью. Цвет листьев зеленый, реже коричневато-зеленый.

Convallariae herba — ландыша трава. ЛРС— смесь цельных и изломанных тонких буровато-зеленых листьев, соцветий с цветоносами, отдельных цветков и кусочков цветоносов. Листья длиной 5—20 см и шириной 3—8 см, эллиптические, цельнокрайние, с почти параллельными жилками, вверху заостренные, в основании суживающиеся в длинные, замкнутые влагалища. Соцветие — односторонняя рыхлая кисть из 3—12 шестилепестных колокольчатых желтоватых цветков.

Химический состав ЛРС. Главные действующие вещества — кардиотонические гликозиды, производные агликона строфантидина и строфантидола, но генин — локундьозид наперстянкового типа (табл. 3). Выявлено около 20 кардиогликозидов, а также флавоноиды (производные кверцетина, кемпферола, лютеолина), стероидные сапонины, эфирное масло (в цветках). Содержание сердечных гликозидов в цветках составляет до 5 %.

Таблица 3. Кардиотонические гликозиды ландыша майского

Основное действие. Кардиотоническое, диуретическое.

Использование. Из листьев, цветков и травы ландыша получают ЛС Коргликон и Конвафлавин (в состав последнего кроме кардиогликозидов входят флавоноиды, он обладает также спазмолитическим и желчегонным действием). Коргликон оказывает успокаивающее действие и усиливает сокращения сердечной мышцы, в тканях не куммулируется. Применяют при неврозах сердца, кардиосклерозе, острой и хронической сердечной недостаточности. Настойка ландыша, а также настойка ландыша, валерианы, белладонны и ментола в составе капель Зеленина оказывают на сердце успокаивающее и слабое тоническое действие.

Рис. 79. Ландыш майский: 1— корневище; 2— цветок; 3— плод (снаружи и в разрезе)

Горицвет весенний, или адонис весенний (Adonis vernalis L.) — сем. Лютиковые (Ranunculaceae), рис. 80. Многолетнее травянистое растение с коротким многоглавым корневищем, которое весной образует несколько ветвистых полулежащих стеблей, голых у основания и облиственных вверху. Листья очередные, сидячие, многократно рассеченные на линейно-шиловидные голые сегменты. Цветки верхушечные, одиночные, крупные, желтые. Появляются в числе первых весенних цветов в апреле — мае. Горицвет весенний естественно произрастает в лесостепной и степной зонах от Венгрии до Сибири, в Беларуси культивируется в основном для фармацевтических нужд. Траву срезают на высоте 5—10 см от почвы, сушат на продуваемых стеллажах под навесом либо в сушилках при температуре 40—50оС. В качестве ЛРС допускается использовать траву других видов горицвета:г.сибирского (A. sibiricus Patr. ex Ledeb.), г. амурского (A. amurensis Rql. et Radde), г.волжского, г.пламенного, г.летнего, г.золотистого, г. туркестанского (A. turkestanicum (korsh.) Adolf.).

Adonidis vernalis herba—горицвета весеннего трава. ЛРС — цельные или частично измельченные облиственные стебли с цветками или без них, реже с бутонами или плодами разнойстепени развития, иногда частично осыпавшимися. Стебли, срезанные выше коричневых низовых чешуевидных листьев, длиной от 10 до 35 см и толщиной до 0, 4 см, простые или маловетвистые. Листья очередные, сидячие, полустеблеобъемлющие, округлые или широкоовальные, пальчато-рассеченные на пять долей, из которых две нижние — перисто-рассеченные, три верхние — дважды перисто-рассеченные; доли листьев линейные, у верхушки шиловидно-заостренные, цельнокрайние, длиной от 0, 5 до 2 см, шириной от 0, 5 до 1 мм. Листья после отцветания жестковатые. Цветки на верхушке стеблей одиночные, правильные, около 3, 5 см в диаметре, свободнолепестные, с 5—8 чашелистиками, с 15—20 лепестками, с многочисленными тычинками и пестиками. Чашелистики яйцевидные, вверху притупленные, с редкими зубцами, опушенные, длиной12—20 мм, шириной около 12 мм, легко опадают. Лепестки эллиптические, на верхушке суженные, зазубренные. Плод сборный, овальный, состоит из многочисленных сухих орешков, сидящих на цилиндрическом буроватом цветоложе. Биологическую активность сырья проверяют ежегодно.

Химический состав ЛРС. В траве г. весеннего содержится ряд карденолидов, но основными являются адонитоксин (гидролизующийся на адонитоксигенин строфантового типа и L-рамнозу), цимарин, К-строфантин—, адонитоксол и другие кардиогликозиды. Имеются сапонины, фитостерины, флавоноиды, дубильные вещества, органические кислоты.

Основное действие. Кардиотоническое, умеренно седативное, слабое мочегонное.

Использование. Трава г. весеннего применяется для получения настоя, сухого экстракта, которыйвходит в составтаблеток Бехтерева. Получаемые из травы сердечные гликозиды, в частности адонитоксин, входят в состав ЛС Адонизид, Адонис-бром, а Адонизид также является компонентом комплексного ЛС Кардивален. ЛС из горицвета применяют при сравнительно легких формах недостаточности кровообращения. В терапевтических дозах эти препараты не кумулируются. Кроме того, они используются как успокаивающие средства при терапии неврозов и вегетодистонии, а также для лечения почечных заболеванийс симптомами недостаточности сердечно-сосудистой системы.

Противопоказания. Настой травы горицвета и получаемые из него ЛС нельзя применять при беременности.

 

Рис. 80. Горицвет весенний: 1— цветок; 2— лист; 3— плод

Желтушник раскидистый (серый) (Erysimum diffusum Ehrh., или (E. canescens Roth.) — сем. Капустные (Brassicaceae), рис. 81. Двулетнее травянистое растение высотой 30—80 см. Стеблей несколько, ветвистые. Листья очередные, линейно-продолговатые или ланцетовидные, цельнокрайние. Растение выглядит сероватым из-за покрывающих его коротких прижатых волосков. Цветки собраны в верхушечные рыхлые кисти, венчик четырехлепестной, бледно-желтый, длиной 10—14 мм, вдвое длиннее чашечки. Плод — четырехгранный стручок длиной до 7 см, направлен косо вверх или параллельно стеблю. Цветение происходит в мае — июне. Желтушник раскидистый произрастает в лесостепной зоне европейской части СНГ, в Беларуси культивируется. Вместе с травой ж. раскидистого (серого) допускается использование травы ж. левкойного (E.cheiranthoides L.), произрастающего как сорняк, который представляет собой однолетнее травянистое растение с ветвистым стеблем и очередными продолговато-ланцетными цельнокрайними или зубчатыми листьями ярко-зеленой окраски; все растение также опушено короткими прижатыми волосками. Цветки в верхушечных кистях с ярко-желтыми лепестками длиной 5 мм, вдвое длиннее чашелистиков. После отцветания они образуют стручки длиной 1—3 см на отклоненных ножках, направленные косо вверх. Заготовку ЛРС ведут во время цветения растений. Траву скашивают, сразу собирают и сырую немедленно прессуют.

Erysimi diffusi herba recens (Erysimi canescentis herba recens) —желтушника раскидистого трава свежая (желтушника серого трава свежая). Сырье состоит из стеблей длиной до 30 см с листьями, цветками, незрелыми плодами. Цвет травы серо-зеленый. Запах слабый, вкус сырья не определяют (ядовито!). Проверяют активность свежего ЛРС.

Erysimi diffusi semina (Erysimi canecentis semina) —желтушника раскидистого семена (желтушника серого семена). Зрелые семена яйцевидно-эллиптические, длиной 1, 5—1, 8 мм и шириной 0, 5—0, 9 мм, с гладкой блестящей желтовато-коричневой поверхностью, без запаха. На срезе под оболочкой внутри семени видны крупный согнутый зародыш и семядоли с алейроновыми зернами и каплями масла в клетках.

Химический состав ЛРС. Надземная часть ж. раскидистого (серого) содержит карденолиды строфантового типа (листья — 1—1, 5 %, стебли — 0, 5 %, семена — 2—6 %), в которых генином является строфантин, а в гликозильной части находится дигитоксоза, присутствующая у сердечных гликозидов наперстянки, но конечным звеном цепочки является глюкоза. Основные кардиогликозиды травы желтушника — эризимозид и эризимин. Присутствуют также флавоноиды (производные изорамнетина и кверцетина). В семенах имеются эризимозид (2, 5 %), гликозиды строфантина (1, 4 %), масло (30—40 %) с содержанием олеиновой (50 %), эруковой (30 %), линоленовой (5 %) и других непредельных жирных кислот.

Основное действие. Кардиотоническое.

Использование. Сок ж.раскидистого (серого) входит в состав ЛС Кардиовален (вместе с экстрактом плодов боярышника, корней валерианы, адонизидом, камфорой, натрия бромидом) и применяется при ревматических пороках сердца, кардиосклерозе с нарушением кровообращения, неврозах, аритмии, стенокардии. Семена ж. раскидистого (серого) используют также для приготовления ЛС Строфантидина ацетат (получаемого главным образом из семян строфанта Комбе). В медицине препараты желтушника применяются, как и строфантин, при острой и хронической сердечной недостаточности II—III степени с тяжелым нарушением кровообращения.

Рис. 81. Желтушник раскидистый: 1— цветки в соцветиях; 2— лист; 3— плод

Тот факт, что на протяжении столетий и до настоящего времени ЛР, содержащие сердечные гликозиды, не утратили своего значения как источники ФАВ, позволяет выделить два перспективных направления будущей работы:

• изучать виды — возможные потенциальные источники сердечных гликозидов: растения рода Морозник (Helleborus), Морской лук (Urginea), Бовиейя (Bowiea), Джут (Corhus), Кендырь (Apocynum), Обвойник (Periploca), Олеандр (Nerium) и др.;
• разрабатывать новые методы получения сердечных гликозидов, прежде всего биотехнологическим способом: из культуры клеток и тканей растений, синтезирующих эти соединения.