КУМАРИНЫ И ХРОМОНЫ

Фармакогнозия. Карпук В.В. – 2011

Лекарственные растения и лекарственное растительное сырье, содержащие кумарины и хромоны

КУМАРИНЫ И ХРОМОНЫ

Кумарины — кислородсодержащие гетероциклические соединения. В основе структуры их молекул лежит бензо-гамма-пирон — лактонцис-орто-оксикоричной кислоты (у хромонов — бензо-гамма-пирон). Классификация В зависимости от замещения Н в бензольном (А) и лактонном (В) кольцах радикалами (—ОН, —СН 3, —ОСН 3 ), а также от конденсации с фурановым, пирановым и бензольными кольцами (см. приведенные ниже формулы) кумарины подразделяют:

• -на простые кумарины, оксикумарины и метоксикумарины;
• -фуранокумарины, содержащие пятичленное фурановое кольцо, сконденсированое с кумарином в С 6-7 (тип псоралена), либо в С 7-8 (тип изопсоралена, или ангелицина);
• -пиранокумарины, содержащие 6-членное пирановое кольцо, сконденсированное с кумарином в С 5-6-, С 6-7- или С 7-8 -положениях, и имеющие заместителей в пирановом, бензольном и пироновом кольцах
• -бензокумарины;
• -куместаны (бензофураны, сконденсированные с кумарином в С 3-4 -положениях);
• -димерные кумарины;
• -хромоны и фуранохромоны;
• -афлатоксины — более сложные соединения с ядром кумарина.

Связь строения кумаринов с биологической активностью

Приведенная классификация кумаринов впервые была предложена Е. Шпетом в 1937 г. Она выдержала критику и оказалась полезной для фармакогнозии также по причине взаимосвязи химической структуры молекул и их фармакологического действия. Так, эскулетин и другие оксикумарины проявляют поливитаминную активность.

Они делают более проницаемыми и эластичными капилляры кро-веносных сосудов. Метоксикумарины (точнее, метоксигруппы кумаринов) часто являются ядами для рыб и моллюсков. Производные фурано- и пиранокумаринов обладают коронарорасширяющим и спазмолитическим эффектом на мускулатуру кровеносных сосудов. Кроме того, фурано- и пиранокумарины известны своей фотосенсибилизирующей активностью, способностью повышать чувствительность кожи к УФ-лучам и вырабатывать меланины клетками кожи. Бензо- и аминокумарины проявляют инсектицидную и антибактериальную активность, куместаны — эстро- и лактогонное действие. Дикумарин препятствует образованию протромбина в крови и способствует повышению проходимости крови по сосудам, но в больших дозах приводит к тяжелым кровоизлияниям и опасен для здоровья. Некоторые кумарины имеют антимитотические и антиканцерогенные свойства.

Физико-химические свойства

Кумарины представляют собой кристаллические вещества — бесцветные или слегка желтоватые, без запаха (кроме собственно кумарина, имеющего запах свежего сена). Гликозиды кумаринов растворяются в воде, спиртах и не растворяются в органических растворителях. Агликоны кумаринов растворимы в органических растворителях: хлороформе, метиловом и этиловом спиртах, петролейном и диэтиловом эфирах, маслах, но в воде не растворимы. Для кумаринов характерна высокая устойчивость лактонного кольца, которое не раскрывается даже при долгом кипячении в воде. Они не взаимодействуют с кислотами и аммиаком, при температуре около 100-С возгоняются. Важным свойством кумаринов является раскрытие лактонного кольца при нагревании в разбавленном растворе NaOH (или KOH), в результате чего образуются соли кумаровой кислоты желтого цвета. При подкислении данного раствора лактонное кольцо кумаринов вновь замыкается, образуя исходный кумарин. Это свойство кумаринов положено в основу одного из методов их качественного обнаружения — «лактонной пробы». Кумарины флуоресцируют в УФ-лучах желтым, зеленоватым, голубым, фиолетовым светом; в щелочной среде и в парах аммиака их флуоресценция усиливается. Кумарины имеют максимум поглощения в УФ и инфракрасных областях спектра.

Выделение кумаринов из ЛРС

Экстракцию кумаринов из ЛРС проводят этанолом (в жидкую фазу переходят как агликоны, так и гликозиды кумаринов). После отгона спирта густой экстракт обрабатывают диэтиловым или петролейным эфиром, в который переходит сумма агликонов и значительное количество балластных веществ. Эфирный слой отделяют, водно-спиртовой — выбрасывают. Далее эфирное извлечение обрабатывают 0, 5 % водным раствором КОН на холоде, водную фазу вновь выбрасывают. Затем эфирную фазу обрабатывают 10 % водно-спиртовым раствором КОН при слабом нагревании. Происходит разрыв лактонного кольца, и образуются кумаринаты, которые переходят в водный слой. В слое органического растворителя остаются балластные вещества (смолы, стерины, спирты), органическую фазу выбрасывают. Водно-щелочной слой подкисляют разбавленой НСl: происходит замыкание лактонного кольца с образованием кумаринов, извлекаемых органическим растворителем. Органический растворитель отгоняют и получают сумму кумаринов, которую разделяют хроматографически на селикагеле или оксиде алюминия. Кумарины, содержащие ОН-группы (спиртовые или фенольные), сильнее адсорбируются на оксиде алюминия, чем на силикагеле, причем адсорбционное сродство кумаринов к оксиду алюминия усиливается с увеличением числа ОН-групп. Затем из колонки кумарины элюируют большим объемом полярных растворителей, подобных спирту. На хроматограмме флуоресцирующие пятна кумаринов обводят карандашом и проявляют диазотированным сульфаниламидом, от действия которого кумарины (в зависимости от структуры) окрашиваются в оранжевый, красный и фиолетовый цвета, видимые при дневном свете.

Качественные реакции определения кумаринов

Существуют две основные реакции: лактонная проба и диазореакция.

Лактонная проба. К спиртовому извлечению из ЛРС прибавляют 10 % спиртовой раствор КОН и нагревают: раствор желтеет (при разрыве лактонного кольца образуются кумаринаты, окрашивающие раствор в желтый цвет). При добавлении небольшого количества дистиллированной воды раствор становится более прозрачным (кумаринаты растворимы в воде). Подкислив раствор 10 % НСl до кислых значений рН, наблюдаем помутнение раствора или выпадение осадка: регенерировавшие кумарины не растворимы в воде.

Диазореакция. К спиртовому извлечению прибавляют 10 % спиртовой раствор КОН и нагревают: раствор желтеет. Затем прибавляют свежеприготовленный диазореактив (смесь равных объемов растворов п-нитроанилина и нитрита натрия в концентрированной НСl) : при наличии кумаринов раствор приобретает вишнево-бурую окраску.

Количественное определение содержания кумаринов

1. Гравиметрический метод, основанный на обратимом размыкании и замыкании лактонного кольца.
2. Колориметрический метод, в основе которого лежит способность кумаринов вступать во взаимодействие с солями диазония. В качестве диазореагента применяют диазотированный п-нитроанилин, сульфаниловую кислоту, сульфаниламид.
3. Специфическое отношение кумаринов к гидроксидам металлов лежит в основе метода нейтрализации (обратного титрования), применяемого для определения суммы кумаринов и их компонентов.
4. Метод УФ-спектрофотометрии.

Особенности качественного и количественного определения хромонов Подобно кумаринам, хромоны образуют окси-, метокси- и другие оксипроизводные. Конденсируясь с фурановым кольцом, они образуют фуранохромоны. Хромоны по структуре близки к кумаринам и флавоноидам, но в природе встречаются реже, чем кумарины. Для обнаружения хромонов в ЛРС используют микрохимические реакции, которые основаны на способности хромонов образовывать с концентрированными минеральными кислотами (хлористо-водородной, серной и др.) оксониевые соли лимонно-желтого цвета. С концентрированными растворами NaOH или KOH хромоны, содержащиеся в ЛРС, образуют соединения, окрашенные в пурпурно-красный цвет. Многие хромоны в УФ-лучах дают флуоресценцию, аналогичную кумаринам: голубую, желто-оранжевую или коричневую.

Хромоны от кумаринов можно отличить с помощью диазотированной сульфаниловой кислоты, с которой они не образуют характерных для кумаринов вишнево-красных соединений. В отличие от флавоноидов, хромоны не дают окраски со смесью борной и лимонной кислот. Для количественного определения хромонов применяют метод колориметрии, а также метод хроматоспектрофотометрии.

Распространение в растительном мире. Локализация в органах и тканях

Производные кумаринов и хромонов широко распространены в мире растений, из которых уже получено более 200 соединений этого типа. Наиболее часто встречаются кумарины и фуранокумарины. Около 1/3 всех изолированных из растений кумаринов выделено из семейства Сельдерейные и еще 1/3 — из семейств Рутовые и Бобовые, тогда как из остальных семейств — лишь небольшое число кумаринов. Выделенные из ЛРС кумарины являются преимущественно агликонами, реже — гликозидами. Кумарины локализуются в различных органах растений, но чаще всего — в корнях, коре, плодах и реже — в стеблях и листьях. Содержание кумаринов в растениях колеблется от 0, 2 до 2—6 %. Иногда в одном растении выявляется несколько кумаринов. Часто накапливаются вместе с эфирными маслами в канальцах и вместилищах.

Значение кумаринов в жизни растений. Биологическая и фармакологическая активность

Роль кумаринов в жизни растений не ясна. Полагают, что они участвуют в регуляции роста растений, являясь антагонистами ауксинов, задерживают процесс прорастания семян и рост корня. Поглощая УФ-лучи, кумарины защищают молодые растения от вирусных заболеваний и их распространения в растении. Показано, что они могут действовать как инсектициды, а также как яды для поражающих растения нематод, моллюсков. Кумарины токсически действуют на рыб, наркотически — на земляных червей и кроликов, седативно и токсически — на мышей, овец, собак и лошадей. Афлатоксины представляют собой ядовитые соединения, вырабатываемые некоторыми видами грибов, патогенных для растений, животных и человека.

Имеются кумарины (например, эскулин), обладающие поливитаминной активностью, фуранокумарины проявляют фотосенсибилизирующую активность, пиранокумарины и фуранохромоны — спазмолитическую и коронарорасширяющую, дикумарин — тромболитическую, кумарины с аминоалкильными заместителями оказывают стимулирующее влияние на ЦНС, некоторые кумарины — антибактериальный и антигрибковый эффект, а отдельные действуют на клетки как митотические яды. Из хромонов наибольшее фармакологическое значение имеют фуранохромоны (проявляют спазмолитический эффект).

Лекарственные растения и лекарственное растительное сырье, содержащие кумарины и хромоны

Донник лекарственный (Melilotus officinalis[L.] Pall.) — сем. Бобовые (Fabaceae), рис. 95. Двулетнее травянистое растение. Стебли одиночные или ветвистые, в верхней части опушенные, ребристые, высотой до 0, 5—2 м. Листья очередные, черешковые, тройчатые, боковые — почти сидячие. Цветки мотылькового типа, желтые, собраны в пазушные кисти. Цветет в июне — сентябре. Встречается по всей европейской части СНГ: вдоль дорог, на пустырях. К заготовке в качестве ЛРС допускается д. высокий (M.altissimusThuill.), который отличается более короткими кистями цветков (2—5 см) и предпочитает расти на влажных местах. Недопустима примесь д. зубчатого (M. dentatusPers.), отличающегося от д. лекарственного мелкими желтыми венчиками и острозубчатыми листочками, и д. белого (M.albusMedik.) с белыми цветками.

Meliloti herba—донника трава. ЛРС — облиственные цветущие побеги длиной до 30 см, с цветками и незначительным количеством незрелых плодов. В измельченном ЛРС — смесь частиц размером до 8 мм стеблей, листьев, цветков и плодов. Запах приятный, кумариновый, вкус горьковатый. Срок годности сырья 2 года.

Химический состав ЛРС. Содержит эфирное масло, слизи, фенолкарбоновые кислоты, флавоноиды, кумарин (1 %), дигидрокумарин, дикумарол, кумаровую кислоту и ее гликозид — мелилотозид.

Основное действие. Мягчительное, противосудорожное.

Использование. Применяется как противосудорожное средство при стенокардии и тромбозе коронарных сосудов, как мягчительное — для припарок при нарывах, как раздражающее и отвлекающее — при ревматизме. Предостережения. При длительном применении ПРП, которые содержат кумарины, возможна тошнота, рвота, головная боль, сонливость. Тяжелые отравления могут наблюдаться у тех, кто работает с ЛРС и не соблюдает меры предосторожности, нарушает требования осуществления сушки и хранения ЛРС, что связано с проникновением в легкие и кровь дикумарина — вещества, которое препятствует образованию протромбина и нормальной свертываемости крови. Донник сушат на чердаках с хорошей вентиляцией или в сушилках при температуре 40С, не пересушивая до излишней ломкости.

Рис. 95. Донник лекарственный :1— лист; 2— соцветие

Псоралея костянковая (Psoralea drupaceaBunge.) — сем. Бобовые (Fabaceae), рис. 96. Травянистое многолетнее растение высотой до 1, 5 м. Имеет ветвистые, вверху опушенные стебли. Листья простые или тройчатые, на черешках, с нижней стороны густоопушенные. Цветки мотылькового типа, бело-лиловые, в кистях. Плод — односемянный боб. Произрастает в Индии, Иране, Казахстане как сорное растение.

Psoraleae fructus—псоралеи плоды. ЛРС — односемянные, нераскрывающиеся обратнояйцевидные или почковидные бобы длиной 4—9 мм, шириной 3—6 мм, с чашечкой или без нее, густоопушенные, беловато-серые, реже черно-бурые. Семена почковидные, блестящие. Запах приятный, специфический. Срок годности сырья 3 года.

Химический состав ЛРС. Плоды содержат жирное масло (включающее пальмитиновую, стеариновую и другие жирные кислоты), фосфолипиды, стероиды, витамины и фурокумарины (1 %: псорален, изопсорален).

Основное действие. Фотосенсибилизирующее.

Использование. ЛС Псорален содержит сумму фурокумаринов, выделенных из ЛРС, и применяется для лечения витилиго (нарушения пигментации кожи) и гнездовой плешивости.

Рис. 96. Псоралея костянковая: 1— лист; 2— соцветие; 3— семя

Амми большая (Ammi majusL.) — сем. Сельдерейные (Apiaceae), рис. 97. Травянистое однолетнее растение с прямым бороздчатым, в верхней части ветвящимся стеблем высотой до 1, 5 м. Листья дважды или трижды перисто-рассеченные на ланцетные доли, с зубчатым краем. Соцветие — сложный зонтик, плоды — вислоплодники, состоящие из двух мерикарпиев. Родина — Средиземноморье. Культивируется на Кубани, в Украине.

Ammi majoris fructus—амми большой плоды. ЛРС состоит из смеси цельных плодов и их половинок (мерикарпиев), образовавшихся при распадении плодов. Плоды продолговато-яйцевидные с пятью продольными, слабо выступающими ребрами. Цвет плодов красновато-бурый, реже серовато-бурый. Вкус горьковатый, слегка жгучий. Срок годности сырья 5 лет.

Химический состав ЛРС. Плоды а. большой содержат эфирные масла, фосфолипиды, жирные масла, фурокумарины (3, 5 %: бергаптен, ксантотоксин, изопимпеннелин).

Основное действие. Фотосенсибилизирующее.

Использование. Применяют для лечения витилиго и гнездовой плешивости. ЛС Аммифурин и Анмарин, содержащие сумму фурокумаринов из ЛРС.

Рис. 97. Амми большая: 1— лист; 2— соцветие; 3— семя

Вздутоплодник сибирский (Phlojodicarpus sibiricus [Steph. ex Spreng.] K.-Pol.) — сем. Сельдерейные (Apiaceae), рис. 98. Травянистое многолетнее растение. Имеет толстое многоглавое корневище со стержневым корнем. У основания стебля формируется розетка сизоватых листьев, трижды перисто-рассеченных на линейноланцетные дольки. Стебли ребристые, голые, высотой до 70 см, с фиолетовыми листовыми влагалищами. На концах стеблей развиваются сложные зонтики из белых цветков, плоды — широкояйцевидные вислоплодники. Естественно произрастает в Читинской области, культивируется на Кубани, в Украине, Молдове.

Phlojodicarpi sibirici rhizomata et radices—вздутоплодника сибирского корневища и корни. ЛРС — куски корневищ и корней, реже цельные корневища и корни длиной до 10 см, диаметром до 3 см. Покрыты морщинистой отслаивающейся пробкой светло-серого или коричневато-серого цвета. Излом желтовато-бурый. Запах приятный. Вкус вначале сладковатый, затем горьковато-пряный. Срок годности сырья 5 лет.

Химический состав ЛРС. Важнейшим химическим компонентом корневищ и корней в. сибирского являются пиранокумарины (дигидросамидин, самидин, виснадин), гидрокси- и метоксикумарины (умбеллиферон, скополетин).

Основное действие. Спазмолитическое.

Использование. Применяется при хронической коронарной недостаточности, спазмах периферических сосудов. ЛС Фловерин содержит сумму дигидросамидина и виснадина и проявляет спазмолитический эффект.

Рис. 98. Вздутоплодник сибирский:1— лист;2— сложный зонтик; 3— корневище

Пастернак посевной (Pastinaca sativa L.) — сем. Сельдерейные (Apiaceae), рис. 99. Двулетнее культурное растение. В первый год образует прикорневуюрозетку листьев, используемых как пряная зелень, а также толстый сладкий съедобный корень. На второй год развивает стебель высотой до 2 м, несущий стеблевые влагалищные перисто-рассеченные листья, и на вершине стебля — собранные в сложный зонтик желтые цветки, превращающиеся в округло-эллиптические плоды.

Pastinacae fructus—пастернака плоды. ЛРС — округло-эллиптические сплюснутые вислоплодники длиной 4—8 мм, шириной 3—6 мм, распадающиеся на два мерикарпия, со спинки слабо выпуклые, с тремя нитевидными и двумя краевыми крыловидными ребрами. В ложбинах между ребрами проходят четыре темно-коричневых секреторных канала, на брюшной стороне мерикарпиев таких каналов два. Плоды от зеленовато-соломенного до темно-бурого цвета. Запах приятный, своеобразный. Вкус пряный, слегка жгучий. Срок годности сырья 4 года.

Химический состав ЛРС. Плоды пастернака содержат эфирные масла (3, 6 %), флавоноиды (рутин, гиперин, пастернозид), фурокумарины (бергаптен, ксантотоксин, сфондин), микроэлементы (селен и др.), масла.

Основное действие. Фотосенсибилизирующее, спазмолитическое.

Использование. Применяется для лечения витилиго и гнездовой плешивости. ЛС Бероксан содержит сумму фурокумаринов из ЛРС.

Рис. 99. Пастернак посевной: 1— сложный зонтик; 2— цветок; 3— лист; 4— плод; 5— корень

Виснага морковевидная (амми зубная) (Visnaga daucoides Gaertn., или Ammi visnaga[L.] Lam.) — сем. Сельдерейные (Apiaceae), рис. 100. Двулетнее травянистое растение высотой до 1 м. Листья многократно перисто-рассеченные на нитевидные доли. Цветки белые, мелкие, в зонтиках, верхушечный сложный зонтик очень крупный. Плоды — продолговато-яйцевидные вислоплодники. Родина в. морковевидной — Средиземноморье. Культивируется в Молдавии и Украине.

Visnagae daucoides fructus (Ammi visnaga fructus) —виснаги морковевидной плоды (амми зубной плоды). ЛРС — смесь зрелых и недозрелых плодов яйцевидной формы, в основном распадающихся на 2 мерикарпия с 5 слабовыступающими ребрами длиной до 2 мм и толщиной около 1 мм. Цвет плодов серовато-бурый, ребра более светлые, недозрелые плоды зеленоватые. Запах слабый. Вкус горьковатый, слегка жгучий. Срок годности сырья 3 года.

Химический состав ЛРС. Плоды содержат масла (20 %), пиранокумарины (виснадин, самидин) и фуранохромоны (келлин, виснагин), флавоноиды.

Основное действие. Сосудорасширяющее, спазмолитическое.

Использование. Из ЛРС получают ЛС Ависан, Викалин, Марелин, Келлин для лечения коронарных сосудов сердца, бронхов, мочеточников.

 

Рис. 100. Виснага морковевидная (амми зубная) : 1— соцветие (зонтик);2— лист; 3— плоды