Лечение стенокардии и ишемической болезни сердца

Стенокардия и ишемическая болезнь сердца

Цели лечения

 •Улучшение прогноза за счет предотвращения инфаркта миокарда и смерти
 Для достижения этой цели должны быть предприняты попытки вызвать обратное развитие или остановить прогрессирование коронарного атеросклероза, а также предупредить возникновение осложнений, особенно тромбоза. При этом существенную роль играют изменения образа жизни и прием лекарственных препаратов, но можно также защитить миокард, если увеличить его перфузию с помощью инвазивных методов.
•Сведение до минимума или устранение симптомов
В этом плане играют роль изменение образа жизни, прием лекарств и инвазивные вмешательства.

Общее ведение больных

Больных и их ближайшее окружение следует проинформировать о природе стенокардии, значении диагноза и видов лечения, которые могут быть рекомендованы. Во всех случаях следует оценивать наличие факторов риска, особенно курения и уровней липидов в крови. Особое внимание необходимо уделять тем аспектам образа жизни, которые могут способствовать развитию данного состояния и влиять на прогноз заболевания.

Курение

Следует убеждать больного прекратить курение, поскольку имеется множество фактов, свидетельствующих, что во многих случаях оно является самым важным обратимым фактором риска в генезе коронарной болезни сердца. Прекращение курения значительно улучшает как симптомы заболевания, так и его прогноз. Для отказа от своего пристрастия больные часто нуждаются в специальной помощи. Было доказано, что эффективным и безопасным способом, помогающим больным ишемической болезнью сердца бросить курить, является чрескожное введение никотина.

Диета

Больных следует поощрять придерживаться «Средиземноморской» диеты, основой которой являются овощи, фрукты, рыба и домашняя птица. Степень выраженности необходимых изменений питания зависит от содержания общего холестерина (ЛПНП) в плазме крови и от других липидных нарушений. Тучным лицам следует соблюдать диету, снижающую массу тела. Употребление алкоголя в умеренных количествах может быть полезным, но злоупотребление им опасно, особенно для больных с гипертонией или сердечной недостаточностью.

Гипертония, диабет и другие заболевания

Следует соответствующим образом лечить сопутствующие заболевания. Особое внимание следует уделять контролю повышенного артериального давления и сахарного диабета. Оба состояния увеличивают риск прогрессирования коронарной болезни сердца, особенно если их плохо контролируют. Также следует корригировать анемию, если таковая имеется.

Физическая активность

Следует поощрять больных к физической активности в пределах своих возможностей, поскольку это может повысить толерантность к физической нагрузке, ослабить симптомы заболевания и оказать положительное влияние на массу тела, липиды крови, артериальное давление, толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. Рекомендуя физическую нагрузку необходимо учитывать индивидуальную общую физическую подготовленность и тяжесть симптомов. Руководством в выборе уровня, с которого можно начинать программу по физическим нагрузкам, может служить проба с физической нагрузкой. Подробные рекомендации по назначению физических нагрузок, а также по характеру активности во время отдыха и работы разработаны Рабочей группой Европейского общества кардиологов по реабилитации больных с заболеваниями сердца.

Психологические факторы

Хотя роль стресса в генезе поражения коронарных артерий спорна, нет сомнений, что психологические факторы важны в провоцировании приступов стенокардии. Важным являются различные способы релаксации, а также другие методы по контролю стресса. Соответствующие программы могут уменьшить потребность в лекарствах и оперативном вмешательстве.

Работа

Следует всегда проводить оценку физических и психологических факторов, имеющих отношение к работе больного человека (включая домашнюю работу). Больных следует по возможности убедить продолжать их профессиональную деятельность с соответствующими изменениями при необходимости.

СОВРЕМЕННЫЕ АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ И АНТИИШЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Среди антиангинальных и антиишемических лекарственных средств выделяют три основные группы: нитраты, бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция. Кроме них, заслуживают специального рассмот­рения некоторые другие препараты.

Цель назначения антиангинальных и антиишемических средств:

• купирование приступов стенокардии;

• предупреждение приступов стенокар­дии и безболевых эпизодов ишемии мио­карда (ББЭИМ) либо уменьшение их час­тоты и выраженности;

• вторичная профилактика ИБС и улучше­ние прогноза жизни;

• улучшение качества жизни.

Все эталонные препараты выпускают в различных лекарственных формах, име­ющих специальное назначение. Только некоторые лекарственные формы нитра­тов (нитроглицерина — сублингвальные, буккальные, аэрозоли; изосорбида динитрата — аэрозоли) используют с целью быстрого купирования приступа стено­кардии. Наибольшее число ле­карственных форм антиангинальных и ан­тиишемических препаратов используют для предупреждения приступов стено­кардии и ББЭИМ.

Влияние этих препаратов на вторичную профилактику ИБС и прогноз жизни был до­стоверно отмечен только при применении бета- адреноблокаторов и, возможно, анта­гониста кальция верапамила.

Для некоторых препаратов показано их положительное влияние на качество жиз­ни больных ИБС.

Нитраты

Механизм действия нитратов

Эталонными лекарственными средствами в группе нитратов признаны: нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат в различных лекарственных формах.

Вместе с такими соединениями, как нитропруссид и молсидомин, вышеназван­ные нитраты относят к нитровазодилататорам.

На органном уровне нитровазодилататорам свойственно два основных клиничес­ки значимых физиологических эффекта: вазодилататорный и антитромбоцитарный.

Конечным продуктом превращения нитратов в организме является оксид азота (NO), который по современным представлениям, является эндотелиальным релаксирующим фактором.

Вазодилататорный эффект на вены, артерии и коллатерали. Венозная систе­ма наиболее чувствительна к действию нитратов, за ней следуют большие коронар­ные артерии. Эти эффекты нитратов при­водят к: 1) снижению венозного возврата кро­ви к сердцу, вследствие чего уменьшается нагрузка на сердце 2) повышению коронарного кровотока.

Нитраты взаимодействуют с соединениями, которые уменьшают содержание сульфгидрильных групп (тиолов) на клеточной мембране (или возле нее) гладких мышц сосудов. Вследствие метаболи­ческого превращения нитратов образуется окись азота (NO), которая является фарма­кологически активным соединением, так как активирует фермент гуанилатциклазу, ко­торая, в свою очередь, катализирует обра­зование и накопление циклического гуаназин 3′,5′-монофосфата (цГМФ) внутри клетки. В свою очередь, цГМФ вызывает фосфорилирование протеинкиназ, из-за чего уменьшается содержание свободного кальция в цитозоле и происходит релаксация гладких мышц венул и артерий. Другой про­межуточный метаболит нитратов — S-нитрозотиол — также способен активировать гуа­нилатциклазу и вносит определенный вклад в вызываемую ими вазодилатацию.

Антитромбоцитарная и антитромботическая активность нитратов. Она проявля­ется в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов. Антитромбо­цитарный эффект нитратов, возможно, обусловлен их опосредуемым действием через цГМФ на связывание фибриногена с поверхностью тромбоцитов.

Пораженным атеросклерозом артери­ям, то есть при измененном эндотелии, свойственна гиперчувствительность к вазоконстрикторным стимулам вследствие уменьшения концентрации или функцио­нальной способности так называемого зависимого от эндотелия фактора релак­сации (ЗЭФР), который вызывает расслаб­ление гладких мышц сосудов. Показано большое сходство между действием нитровазодилататоров и ЗЭФР. Это по­зволяет считать, что он представляет со­бой эндогенный NО.

Прямое действие нитратов на миокард

Показано, что окись азота оказывает пря­мое действие на миокард, а именно: дает отрицательный инотропный эффект, кото­рый способствует антиишемическому действию нитратов. Однако такое дей­ствие нитратов проявляется только в тка­ни предсердий или миоцитах новорожден­ных, но отсутствует в клетках желудочков сердца у взрослых. Образующийся под влиянием гуанилатциклазы цикличес­кий гуанозинмонофосфат цГМФ может те­оретически рассматриваться потенциаль­ным мессенджером (передатчиком) этой защитной реакции (антиишемической) благодаря вызываемому им снижению внутриклеточного уровня кальция вслед­ствие активации зависимой от цГМФ протеинкиназы.

Наиболее клинически выраженное дей­ствие нитратов обусловлено их способно­стью вызывать комбинированный эффект: снижение преднагрузки, дилатацию эпикардиальных коронарных артерий (особенно в местах вазоконстрикции) и очень умеренное снижение посленагрузки. Кли­ническое значение других механизмов действия, таких как влияние на тромбоциты, простагландины и миоциты сердца, пока еще точно не определено.

Опосредованное действие через простагландины

Заключительная фаза действия нитратов (с участием гуанилатциклазы) может нару­шаться при ингибировании синтеза простагландинов. Этим можно по резуль­татам больших клинических исследований объяснить отсутствие определяемого эффекта нитратов у больных с острым ин­фарктом миокарда, получающих аспирин. Однако вопрос о нежелательном вза­имодействии аспирина и нитратов нужда­ется в специальных контролируемых рандомизированных исследованиях на боль­ных со стабильной стенокардией с учетом приема принятых в настоящее время не­больших доз ацетилсалициловой кисло­ты для таких больных (80—125 мг) и при приеме адекватных лекарственных форм нитратов при такой схеме лечения, когда отсутствует или до минимума уменьшен риск развития толерантности к нитратам.

Для нитратов характерна значительная индивидуальная вариабельность эффекта. Это выражается в значительном колебании величин их эффективных доз, а также в значительном разбросе продолжительности действия препарата. Так, величина эффективной разовой дозы изосорбидадинитрата (ИДН) колеблется у разных больных от 5 до 100 мг. Продолжительность действия стандартной дозы таблеток ИДН 10 мг у разных больных составляет от 1 до 8 ч (в среднем 4 ч). Все это требует от практического врача объективизации эффекта препарата и индивидуального подхода при лечении любыми препаратами из группы нитратов.

Существует большое количество различных препаратов и лекарственных форм нитратов. Условно их можно разделить на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и значительно пролонгированного действия (от 6 до 24 ч). К лекарственным формам нитратов относятся: оральные, которые проникают в кровоток через слизистую оболочку (таблетки, пластинки, аэрозоли); пероральные (таблетки, капсулы, принимаемые внутрь); трансдермальные (ТД) (мази, пластыри, диски); инъекционные.

Нитроглицерин

Нитроглицерин в сублингвальной форме явля­ется основным препаратом для купирова­ния приступов стенокардии. Выпускают его для сублингвального приема в дозировке по 0,15; 0,4; 0,5; 0,6 и 0,8 мг. Эффект обычно наступает быстро, через 1–3 мин, продолжительность действия до 30 мин. Если одна таблетка нитроглицерина приступ не купировала, то можно повторить прием приблизительно с 5-минутными интервалами. Не рекомендуется в течение 15 мин принимать нитроглицерин в общей дозе более 1,2 мг. Если в течение 15 мин после повторных приемов нитроглицерина приступ не снимается или нарастает, то имеется большая вероятность развития некроза миокарда и требуется срочная госпитализация больного.

Для купирования приступов стенокардии применяют и аэрозольную форму нитроглицерина. Аэрозоль выпускается в баллончике, содержащем 0,2–0,4 мг препарата в одной дозе для ингаляции (всего во флаконе 200 доз).

Таким же быстрым антиангинальным эффектом, позволяющим купировать при­ступы стенокардии, как и сублингвальные таблетки, обладает и буккальная форма — пластинки тринитролонга.

Нитроглицерина мо­жет вызвать ряд нежелательных явле­ний — чаще всего гипотонию, головную боль и тахикардию.

Лекарственные формы нитроглице­рина для приема внутрь представляют со­бой таблетки и капсулы пролонгированно­го действия, их выпускают, как правило, в двух формах в зависимости от дозировки: малой (мите) и большей (форте).

К лекарственным формам с большей дозировкой относятся патентованные препараты: в таблетках по 5,9 мг — Нитрогранулонг (Nitrogranulong); по 6,4 мг — Сустак форте (Sustac forte); no 6,5 мг — Нит­ронг форте (Nitrong forte); по 6,5 мг и 9,0 мг — Гилустенон (Gilustenon) и др.

Все препа­раты нитроглицерина для приема в виде таблеток и капсул предназначены для ока­зания более продолжительного эффекта, чем эффект таблеток нитроглицерина для сублингвального приема. После приема внутрь и абсорбции в же­лудочно-кишечном тракте нитроглицерин в значительной степени метаболизируется в печени при первом его прохождении («кишечно-печеночный клиренс при первом прохождении»). Тогда как в случаях приема препарата сублингвально, буккально (аппликация пластинки или спе­циальной таблетки на слизистую десны) или в аэрозольной (в полость рта) лекарствен­ной форме, так же как и при внутривенном введении, нитроглицерин сразу попадает в системное кровообращение и при первом прохождении не подвергается деградации в печени. Пролонгированные препара­ты нитратов не следует применять для купирования приступов стенокардии.

Буккальные формы нитроглицерина

Буккальные (от англ, buccal — щечные) лекарственные формы нитратов, наклеи­ваемые (апплицируемые) на слизистую верхней десны. После их приклеивания к слизистой нит­роглицерин постепенно проникает через нее в системное кровообращение, минуя метаболизм при первом прохождении че­рез печень.

Буккальные формы нитроглицерина — единственные из всех существующих, ко­торые способны, с одной стороны, купи­ровать приступ стенокардии также быст­ро, как таблетки нитроглицерина при сублингвальном приеме, и одновременно обеспечивать пролонгацию эффекта нитроглицерина в течение 3—5 ч.

Тринитролонг (Trinltrolong) – буккальные пластинки, содержащие нитроглицерин в дозе 1, 2 и 4 мг. Пластинка способ­на купировать приступ стенокардии через 1,5 мин.

Сусадрин (Susadrin) — выпускают в виде таблеток-букклетов, содержащих по 1, 2, 3 или 5 мг нитроглицерина. Начало гемодинамического и антиангинального эффекта сусадрина наступает через 3 мин после аппликации. Выраженность и продолжительность эффекта зависят oт дозы. Сусадрин назначают только для пре­дупреждения приступов стенокардии, а также для лечения нестабильной стено­кардии; иногда при острой и хронической сердечной недостаточности.

Изосорбида динитрат

Эталонным препаратом нитратов для при­ема внутрь считается изосорбида динит­рат в форме таблеток.

Изосорбида динитрат обладает свой­ствами преимущественно венозного, а так­же артериального дилататора; кроме того, он оказывает дилатирующее действие на мезентериальные и другие емкостные вены. Он вызывает снижение конечного диастолического давления в правом и левом желу­дочках сердца, а также в меньшей степени временное уменьшение среднего систем­ного АД. Препарат не изменяет ЧСС или приводит к небольшому ее увеличению.

У больных ИБС улучшение систоличес­кой функции под влиянием изосорбида ди­нитрата обусловлено его антиишемическим эффектом благодаря снижению потребно­сти миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда.

Продолжительность действия изосор­бида динитрата после приема внутрь обыч­ных таблеток —4—6 ч; а после приема таб­леток пролонгированного действия в дозе 60 мг — 6—8 ч; после сублингвального при­ема — 1—2 ч; после приема таблеток для разжевывания — 15 мин — 2 ч.

К обычным таблеткам для приема внутрь относятся следующие патентованные пре­параты: Нитросорбид (Nitrosorbidum) по 10 мг; Изодинит по10мг; Изо-Мак по 20 мг; Изокет либо Кардикет по 20 мг, а также другие.

Широко применяют также таблетки и капсулы пролонгированного действия изосорбида динитрата, которые выпуска­ют под патентованными названиями с раз­личными дозировками: Изокет ретард (Isoket retard) или Кар­дикет ретард (Cardiket retard) в таблетках по 20, 40, 60, 80 и 120 мг; Изо-Мак ретард (Iso-Mack retard) в капсулах по 20,40,60 и 120 мг; Изосорбид ретард (Isosorb retard) в капсулах по 40, 60 и 120 мг и др.

Нежелательные свойства изосорбида ди­нитрата:

а) низкая и непостоянная биодоступ­ность для изосорбида динитрата , тогда как для другого препарата нитрата изосорбида-5-мононитрата при приеме внутрь она максимально высокая и равна 100%;

б) при длительном частом применении изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата развивается толерантность к их антиангинальному и антиишемическому эффектам, а при резком прекращении приема препарата изосорбида динитрата может возникнуть синдром отмены — сим­птомы обострения ИБС.

Изосорбида-5-мононитрат

Это фармакологически актив­ный метаболит изосорбида динитрата, ко­торый при приеме внутрь превращается в И-5-М (60%) и в изосорбид-2-мононитрат (25%). Созданы лекарственные формы И-5-М: таблетки обычного и пролонгированного действия для приема внутрь.

К обычным таблеткам И-5-М относят­ся препараты под следующими патенто­ванными названиями: Изомонат (Isomonat), Кардикс Моно (Cardix Mono), Мононит (Mononit), Моночинкве (Monocinque) и др. Их выпускают в таблетках по 20 мг и иногда по 40 мг.

Антиангинальный эффект И-5-М наступает через 30—45 мин пос­ле приема внутрь. Максимальный по выраженно­сти антиишемический эффект развивается в среднем через 45—60 мин. Продолжитель­ность антиишемического эффекта после приема обычных таблеток И-5-М в дозе 20— 40 мг составляет для разных патентованных форм от 2—6 ч до 6—8 ч.

При приеме внутрь И-5-М обладает вы­сокой биодоступностью — около 100%, благодаря отсутствию феномена первого прохождения через печень (не метаболизируется в печени).

К препаратам пролонгированного дей­ствия относятся: Элантан ретард (Elantan retard) по 50 мг; Оликард ретард (Olicard retard) no 40 мг и 60 мг, Мо­нолонг (Monolong), Моночинкве ретард (Monocinque retard) и другие.

И-5-М применяют только для предупреждения приступов стено­кардии. При частом приеме развивается толерантность к нему, а после приема фор­мы пролонгированного действия может от­мечаться даже тахифилаксия.

Общие противопоказания к назначению препаратов нитроглицерина

1) плохая индивидуальная пере­носимость нитроглицерина из-за повы­шенной чувствительности к нитратам (го­ловная боль, гипотония, тахикардия);

2) резко выраженная гипотония, коллапс; алллергическая реакция на нитраты;

3) инфаркт миокарда, протекающий с вы­раженной гипотонией, коллапсом;

4) кровоизлияние в мозг; травма головы;

5) повышенное внутричерепное давление;

6) церебральная ишемия (для в/в введе­ния);

7) тампонада сердца (для в/в введе­ния);

8) тяжелая анемия;

9) токсический отек легких;

10) постуральная гипотония (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст., диа-столическое АД ниже 60 мм рт.ст.);

11) вы­раженный аортальный стеноз (сниже­ние давления наполнения левого желудоч­ка, так как возможна резкая гипотония);

12) закрытоугольная форма глаукомы.

Следует осторожно назначать при ги­пертрофической кардиомиопатии из-за парадоксальных реакций.

Побочные эффекты препаратов нитроглицерина

1. Умеренно выраженные: головная боль, ощущения распирания головы, шум в голове, покраснение лица, головокруже­ние, чувство сердцебиения, тахикардия (рефлекторная), тошнота, рво­та. При таких побочных эффектах следует уменьшить дозу либо добавить ментол. Нередко побочные эффекты ослабевают или проходят при дальнейшем употребле­нии препарата в течение нескольких дней.

2. Значительные: а) резкая головная боль, головокружения, тяжелая гипото­ния вплоть до коллапса (особенно у боль­ных с инфарктом миокарда в сочетании с брадикардией). При таких побочных эф­фектах необходимо уменьшить дозу нит­роглицерина либо вместо него назначить другой препарат, например, для купиро­вания приступов стенокардии таблет­ку молсидомина (2 мг) сублингвально; б) метгемоглобинемия — при частом и длительном приеме нитроглицерина. В -таких случаях следует отменить нитрогли­церин, а при необходимости дальнейше­го его приема через определенный срок после исчезновения метгемоглобинемии назначать нитроглицерин только в не­больших дозах под контролем за соответ­ствующими показателями крови.

3. Опасные: парадоксальная реакция (часто вследствие чрезмерного гипотен­зивного действия) — приступ стенокардии, ишемия миокарда, вплоть до развития ин­фаркта миокарда и внезапной смерти.

Нитроглицерин, как и другие нитраты, при наличии гиперт­рофической кардиомиопатии могут вызвать у этих больных парадоксальную реакцию — развитие приступа стенокардии и тяжелой ишемии миокарда.

Если при адекватном медикаментозном лечении у больных ухудшается клиническое состояние (учащаются приступы стенокардии), либо ухудшаются функциональные показатели по данным неинвазивных тестов, то они являются кандидатами для коронарографии с целью оценки возможности хирургического лечения ИБС.

При применение нитратов возможно развитие толерантности к ним. Под толерантностью к препаратам понимают гипореактивность, связанную с предшествующим приемом лекарства, т.е. привыкание организма больного к приему лекарства; а под тахифилаксией – толерантность, развившуюся быстро после приема больным нескольких доз лекарства.

Для предотвращения развития толерантности можно использовать прерывистый способ назначения нитратов. Он заключается в том, что в течение суток создаются периоды, свободные от действия нитрата. Так, например, таблетированные формы нитратов назначают не 3–4, а 1–2 раза в день. В тех случаях, когда суточная доза ИДН составляет 120 мг и более, лучше использовать ретардные капсулы ИДН, содержащие 120 мг активного вещества. В клинической практике получил распространение так называемый спорадический способ назначения нитратов, когда их рекомендуют применять лишь перед ситуациями, которые могут вызывать появление приступа стенокардии. Основным недостатком прерывистого способа назначения нитратов является возможность появления синдрома отмены. При этом возможно возникновение приступов стенокардии, усугубление ишемии миокарда (в том числе и бессимптомной) в промежутках между приемом очередных доз препарата. Синдром отмены нитратов в значительной степени зависит от того, как и в какой лекарственной форме назначается препарат. Синдром отмены возникает при быстром выведении лекарства из организма, поэтому те способы назначения нитратов, при использовании которых может возникать быстрый спад их концентрации в крови, создают предпосылки для его появления. Таблетки ИДН пролонгированного действия, редко вызывают синдром отмены, поскольку концентрация препарата в крови после их назначения спадает плавно. У больных с относительно нетяжелым течением ИБС синдром отмены, как правило, не имеет клинической значимости. У больных с более тяжелым и, особенно, у больных с нестабильным течением стенокардии последствия синдрома отмены могут быть весьма серьезными.

У большинства больных стабильной стенокардией напряжения приступы стенокардии возникают чаще всего предсказуемо, в определенное время суток, при определенных физических или иных нагрузках. Поэтому больным стенокардией напряжения I-II функционально класса (ФК) целесообразно назначать нитраты прерывисто, перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Таким больным показаны лишь лекарственные формы короткого и умеренно пролонгированного действия – в первую очередь обычные таблетки ИДН, продолжительность действия которого колеблется от 2 до 5 ч. Больным с более тяжелым течением стенокардии (III-IV ФК) нитраты следует назначать более регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого назначают либо нитраты обычной продолжительности действия (ИДН) 3–4 раза в день, либо, что намного удобнее, нитраты значительной продолжительности действия изосорбид-динитрат-ретард 1–2 раза в день. При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого наиболее удобны лекарственные формы значительной продолжительности действия (ИДН 40, 60 мг), которые назначают 2–3 раза в сутки.

Бета-адреноблокаторы

Основным эффектом БАБ является снижение потребности миокарда в кислороде при сохраняющемся в условиях ИБС недостатке кровоснабжения миокарда. Уменьшение работоспособности за счет снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД) приводит к меньшей потребности в кислороде, повышая тем самым порог ишемии и позволяя задержать или предотвратить ангинозный приступ. Кроме того, БАБ уменьшают посленагрузку и сократимость миокарда, что также ведет к снижению потребности миокарда в кислороде. БАБ повышают доставку кислорода к миокарду благодаря снижению ЧСС и увеличению времени диастолической перфузии миокарда.

Хотя бета-адреноблокаторы действуют в основном как антагонисты по отношению к бета- адренорецепторам, в то же самое время некоторые из существую­щих препаратов группы бета- адреноблокаторов одновременно оказывают слабый агонистический эффект на те же рецепторы, или, как принято это называть, им свой­ственна «собственная симпатомиметическая активность» (ССА).

В сердце человека бета-адренорецепторы представлены преимущественно бетта1-рецепторами. Этот подтип бетта-рецепторов в основном стимули­руется норадреналином, который являет­ся основным симпатическим агонистом при физической нагрузке. Как неселектив­ные, так и селективные бета-адренобло­каторы эффективны в отношении β1-ре­цепторов, но из-за того, что β ₂-рецепторы почти не стимулируются во время физи­ческой нагрузки, их блокада в сердце не­селективными бета-адреноблокаторами не является клинически значимой. В то же время кардиоселективность к β1 — рецепторам позволяет избежать ряда суще­ственных побочных эффектов: а) снижается возможность развития констрикции пе­риферических сосудов, тогда как при не­селективной бета-блокаде облегчается вазоконстрикторный эффект адреналина, опосредуемый через а-рецепторы, из-за того, что в этих условиях заблокированы противоположные, а именно вазодилати­рующие эффекты катехоламинов, опосре­дуемые через β ₂-рецепторы; б) уменьша­ется склонность к бронхоспазмам при бронхитах; в) уменьшается риск гипогли­кемии у больных с сопутствующим инсулинзависимым сахарным диабетом.

Эти препараты имеют преимущества при назначении больным с такими сопут­ствующими заболеваниями, как хроничес­кие неспецифические заболевания легких, бронхиальная астма или бронхит куриль­щиков, заболевания периферических со­судов. Однако кардиоселективность сни­жается или полностью исчезает при при­менении высоких доз этих бета-адреноб­локаторов. Поэтому ни один кардиоселективный бета-адреноблокатор не является полностью безопасным для больных с бронхоспазмами, хроническими неспецифическими заболеваниями легких. При лечении больных со стенокардией или ар­териальной гипертонией кардиоселективные препараты так же эффективны, как и некардиоселективные. У больных острым инфарктом миокарда, осложненным гипокалиемией, вследствие стресса неселек­тивные блокаторы теоретически должны оказывать более выраженный антиарит­мический эффект, чем кардиоселективные бета-адреноблокаторы.

Ряд новых бета-адреноблокаторов об­ладает дополнительными вазодилатирующими свойствами.

В зависимости от наличия или отсут­ствия ССА, кардиоселективности или дополнительных вазодилатирующих свойств можно выделить соответствующие под­группы этих препаратов.

Антиангинальный и антиишемический эффекты бета-блокаторов обусловлены в значительной степени их способностью:

1) уменьшать потребление миокардом кислорода вследствие снижения: а) ЧСС — отрицательный хронотропный эффект; б) артериального давления — ги­потензивный эффект; в) сократимости миокарда — отрицательный инотропный эффект той или иной выраженности; отри­цательный инотропный эффект по свой продолжительности, по-видимому, относительно короче, чем отрицательный хронотропный эффект;

2) своеобразным образом влиять на коронарное кровоснабжение миокарда: а) хотя бета-адреноблокаторы вызывают снижение коронарного кровотока, однако в результате одновременного снижения потребности миокарда в кислороде общий баланс потребности и снабжения миокар­да кислородом улучшается; б) бета-адре­ноблокаторы поддерживают или повыша­ют коронарный кровоток в ишемизированном участке миокарда, в частности, в субэндокардиальном отделе благодаря уве­личению времени диастолической перфу­зии при снижении ЧСС, улучшению коро­нарного коллатерального кровотока, пе­рераспределению кровотока в зоны ише­мии миокарда;

в) ряд препаратов обладает дополни­тельным вазодилатирующим эффектом.

3) оказывать непосредственное кардиопротективное действие благодаря их свойствам: а) уменьшать повреждение крупных коронарных сосудов (ряд бета- адреноблокаторов), препятствуя связыванию липидов с субэндотелием и тормозя обра­зование липидных бляшек (в эксперимен­те на животных при их содержании на атерогенной диете); б) уменьшать микрососу­дистые повреждения миокарда; в) стаби­лизировать клеточные и лизосомальные мембраны; г) вызывать сдвиг кривой дис­социации гемоглобина вправо; д) проти­водействовать тромбообразованию; е) снижать частоту развития фибрилляции же­лудочков как при экспериментальном ин­фаркте миокарда, так и у больных с ост­рым инфарктом миокарда; ж) задерживать прогрессирование поражения миокарда при артериальной гипертонии (одного из основных факторов риска ИБС), в частно­сти, они тормозят развитие гипертрофии миокарда левого желудочка (важного са­мостоятельного фактора риска) и даже в ряде исследований вызывали ее регрес­сию, а также уменьшают частоту развития при артериальной гипертонии фатально­го инфаркта миокарда.

У больных с ИБС в случаях выраженно­го повышения в плазме крови уровня катехоламинов бета-адреноблокаторы могут уменьшить размеры некроза миокарда, а при тяжелом стрессе в случае развития ос­трого инфаркта миокарда он протекает клинически в более легкой форме в случае, если больной принимал бета-адреноблока­торы с профилактической целью.

Неселективные -адреноблокаторы вызывают снижение периферического кровото­ка (относительное увеличение общего пе­риферического сосудистого сопротивле­ния) вследствие уменьшения сердечного выброса в покое. Длительный прием несе­лективных бета-адреноблокаторов ассо­циируется с относительным уменьшением периферического сосудистого сопротив­ления по сравнению с начальным его подъемом после приема разовой дозы. При длительном применении препаратов с частичным агонистическим эффектом (с ССА) периферический кровоток достига­ет уровня, зарегистрированного до нача­ла приема бета-адреноблокаторов или даже превышает его. Однако у больных с перемежающейся хромотой бета-адре­ноблокаторы уменьшают кровоток в мыш­цах во время физической нагрузки и соот­ветственно приводят к ухудшению состо­яния больных. Отмечено увеличение ве­нозной емкости и снижение венозного возврата к сердцу под действием бета-адреноблокаторов. Снижение перифери­ческого кровотока не сочетается с изменением церебрального кровотока. Почечный кровоток может снижаться при приеме неселективного бета-адреноблокатора пропранолола, тогда как кардиоселективный препарат атенолол вызывает его увеличение, а неселективный бета-блокатор надолол не влияет на него.

Резкое прекращение приема бета-ад­реноблокаторов приводит к развитию син­дрома отмены.

Ниже представлены наиболее извест­ные препараты:

Атенолол (Atenolol) — кардиоселективный бета-адреноблокатор без ССА. Выпуска­ют в таблетках по 25, 50 и 100 мг, в виде раствора для в/в введения с содержани­ем 0,5 мг/мл. В виде комбинированных препаратов применяют только в качестве антигипертензивного средства: Тенорик (Tenoric) — таблетки, содержащие 100 мг атенолола и 25 мг ди­уретика хлорталидона.

Метопролол (Metoprolol) — кардиоселективный бета-адреноблокатор без ССА. Выпускают в таблетках по 50 и 100 мг, в растворах для в/в введения по 1 мг/мл; в таблетках пролонгированного действия (в основном в качестве антигипертензив­ного средства) — Беталок дурулес по 200 мг, Топрап XL по 50, 100 и 200 мг.

В отношении β1-селективности он не­сколько уступает атенололу. У больных, перенесших инфаркт миокарда, способен снизить риск заболеваемости и смертно­сти (на 25%), а у больных с артериальной гипертонией — также уменьшить риск ин­сульта.

Пропранолол (Propranolol) — неселек­тивный бета-адреноблокатор без ССА и без мембраностабилизирующей активности. Он эталонный и наиболее популярный препарат из всей группы бета-адреноблокаторов. Выпускают в таблетках по 10, 20, 40 мг; в капсулах по 60 мг; в капсулах про­лонгированного действия — по 80, 120 и 160 мг; в растворе в ампулах для инъекций по 1 мг/мл объемом по 1 и 5 мл и раствор по 2,5 мг/мл объемом 1 мл. После приема внутрь антиангинальный эффект начинается через 1—2 ч, продол­жительность эффекта обычных таблеток или капсул — от 6 ч и выше. Продолжи­тельность антиишемического и антиангинального эффектов несколько короче, чем отрицательного хронотропного. Поэтому оценку продолжительности действия ра­зовой дозы и схемы приема препарата в течение суток нельзя основывать только по снижению ЧСС на 10—20 уд/мин. Пре­парат в обычной лекарственной форме от­носят к бета-адреноблокаторам коротко­го действия.

В последнее время большой интерес представляет новый препарат Карведилол (Carvedilol), который выпускают в таблет­ках по 25 и 50 мг. Его патентованные назва­ния: Дилатренд (Dilatrend), Кредекс (Кгеdex). Он обладает (β + а1- адреноблокирующими, а также антиоксидантными свой­ствами. Он снижает посленагрузку на серд­це благодаря артериолярной дилатации и тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию сосудов и сердца. Ему свойственен антиангинальный эффект, он также оказывает пролонгированный антигипертензивный эффект. Так как карведилол тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, а также действует на специфические митогенные рецепторы, то предполагают, что он способен предупреж­дать развитие атеромы.

При стенокардии напряжения карведи­лол назначают по 25—50 мг два раза в сут­ки; при хронической сердечной недоста­точности также по 25—50 мг два раза в сутки.

Бета-адреноблокаторы при вторич­ной профилактике ИБС занимают особое место: общая смертность и часто­та нефатальных инфарктов миокарда сни­жается почти на 25%, частота внезапной смерти почти на 1/3. Однако обра­щает на себя внимание, что эти данные были получены на селективных группах больных, чем были обусловлены большие различия между отдельными исследованиями.

Больным, перенесшим инфаркт миокарда желательно при отсутствии противопоказаний назначать бета-адреноблока­торы в течение 1 г., в случае необходимос­ти отмену этих препаратов проводить посте­пенно в течение по меньшей мере 2 нед во избежание развития синдрома отмены.

Нельзя недооценивать частоту и выра­женность побочных эффектов бета- адреноблокаторов, из которых наибольшее значение имеют следующие:

1. Сердечно-сосудистые:

• нарушения ритма и проводимости (резко выраженная брадикардия, нарушения атри-овентрикупярной проводимости вследствие передозировки или гиперчувствительности к препаратам);

• артериальная гипотония, обусловленная превышением обычного фармакологичес­кого действия при увеличении дозы пре­парата;

• сердечная недостаточность из-за отри­цательного инотропного эффекта с риском развития отека легких и остановки сердца;

• периферические сосудистые реакции (нарушение кровообращения в конечнос­тях из-за снижения сердечного выброса и повышения общего периферического со­судистого сопротивления с развитием мы­шечной слабости;

• парадоксальные сердечно-сосудистые ре­акции: гипертония из-за стимуляции а- адренорецепторов в результате избыточного выделения катехоламинов в ответ на пресинаптическую бетта-адреноблокаду; аритмогенный эффект (желудочковая бигеминия, пароксизмы желудочковой тахикар­дии типа двунаправленной веретенооб­разной [torsade de pointes] с удлинением интервала Q—Т и с развитием синкопальных состояний в виде приступов типа Морганьи-Адамса-Стокса).

2. Внесердечные:

• нарушения дыхания (бронхоспазм при приеме как неселективных, так и больших доз кардиоселективных препаратов);

• нарушения углеводного обмена (гипог­ликемия у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом и иногда при приеме антидиабетических средств внутрь, а так­же у детей), причем гемодинамические реакции организма на гипогликемию мо­гут маскироваться во время приема бета-адреноблокаторов, что затрудняет ее кли­ническую диагностику;

• нарушения липидного обмена атерогенного типа (подъем содержания триглицеридов и холестерина в липопротеидах низкой плотности при снижении содержания холестерина в антиатерогенных липопро­теидах высокой плотности в плазме кро­ви; уровень апопротеина В повышается, а апопротеина А снижается);

• сексуальные нарушения (развитие им­потенции приблизительно у 14% больных при приеме пропранолола в течение 1 г; развитие фиброзных бляшек в теле поло­вого члена, что приводит к его деформа­ции и затруднению эрекции (признаки бо­лезни Пейрони при приеме пропранолола, метопролола и, возможно, других бета-адреноблокаторов; либо следствие прогрессирования атеросклероза));

• желудочно-кишечные расстройства (приблизительно у 5— 15% больных — ча­сто в виде запоров, но иногда поносов; тошнота); кардиоселективный препарат практолол, а также, возможно, в очень редких случаях некоторые другие бета-адреноблокаторы могут вызывать склерозирующее поражение желудочно-кишеч­ного тракта с развитием перитонита; на­пример, запрещенный теперь для приме­нения практолол вызывал ретроперитонеальный фиброз и системные поражения типа красной волчанки;

• ларингоспазм (проявление аллергичес­кой реакции при приеме пропранолола);

• нарушения функций нервной системы (депрессия, нарушения сна, тяжелые сно­видения, галлюцинации; в редких случа­ях тяжелые органические поражения моз­га с психическими нарушениями в виде возбуждения, агрессивности, спутаннос­ти сознания);

• изменения слизистых оболочек и кожи (сыпь, крапивница, кожные васкулиты, ощущение «пылинки в глазу», покрасне­ние и воспаление глаз, светобоязнь, уменьшение концентрации лизоцима в слезе, нарушение секреции слезной жид­кости; практолол вызывал тяжелый глазо-кожный синдром.

Антагонисты кальция

Основные свойства антагонистов кальция

Кальциевые каналы высокоселективны для ионов кальция. Они подразделяются на 3 основных типа: L, Т и N. Тип L харак­теризуется медленной кинетикой и един­ственный из трех указанных типов каналов блокируется блокаторами кальциевых ка­налов и активируется катехоламинами. Типу Т каналов свойственна намного бо­лее быстрая кинетика, и они не блокиру­ются широко используемыми в клинике органическими и большинством неоргани­ческих антагонистов кальция, но блокиру­ются никелем и тетраметином в микромо­лярных концентрациях. Тип N каналов на­ходится в нервных окончаниях и блокиру­ется только кадмием.

Принципиально важно рассматривать раздельно в группе антагонистов кальция:

• взависимости от химической структуры: дигидропиридиновые соединения (эта­лонный препарат — нифедипин), фенилалкиламиновые производные (эталонный препарат — верапамил), бензотиазепиновые производные (эталонный препарат — дилтиазем);

• в зависимости от продолжительности действия лекарственного соединения или лекарственной формы трех вышеуказан­ных эталонных препаратов: короткодействущие и долгодействующие.

1. Дигидропиридиновые соединения оказывают антиангинальное действие благодаря:

• периферическому вазодилатирующему эффекту, что приводит к значительному снижению посленагрузки при большой вариабельности эффекта у различных больных;

• коронарной вазодилатации, то есть спаз­молитическому действию на коронарные сосуды (на динамические стенозы);

• снижению двойного произведения (ЧСС х систолическое АД) из-за гипотензивного эффекта при условии отсутствия значи­тельной рефлекторной тахикардии; это приводит к снижению потребности мио­карда в кислороде.

А. Короткодействующие дигидропири­диновые препараты:

Нифедипин (Nifedipine) в форме табле­ток по 10 и 20 мг или капсул по 10 и 20 мг.

Начало антиангинального эффекта ни­федипина наступает через 0,5—1 ч (кап­сулы) или через 1 ч (таблетки) после при­ема внутрь; пик действия — через 2 ч; продолжительность действия состовляет 4—6 ч.

При стенокардии напряжения начина­ют с приема нифедипина внутрь в обыч­ных капсулах по 10 мг 3 раза в день; в обычных таблетках по 10 мг 3 раза в день, но часто приходится увеличивать дозу до 20—30 мг 3 раза в день; иногда при частых приступах стенокардии нифедипин назначают и 4 раза в день. Улиц пожилого возраста или при нарушенной функции печени начинают лечение с 10 мг 2 раза в день. Таблетки и капсулы медленного высвобождения и таблетки очень пролонгированного высвобожде­ния назначают по 20—60 мг, некоторым больным максимально до 90 мг один раз в сутки. Дозу постепенно подбирают в течение 7—14 дней.

Основные нежелательные эффекты нифедипина и в какой-то части и других дигидропиридиновых препаратов, кото­рые принципиально влияют на возмож­ности их использования в качестве антиангинальныхсредств: рефлекторная тахикардия в ответ на гипотензивный эффект препарата, это зависит от возраста больных и состояния механизмов барорецепторного конт­роля, при длительном приеме нифеди­пина рефлекторная тахикардия может отсутствовать или быть мало выражен­ной; риск развития синдрома «коронар­ного обкрадывания»; синдрома «отме­ны»; у некоторых больных появление или учащение эпизодов безболевой ишемии миокарда; при длительном регулярном приеме может развиваться толерант­ность к нифедипину.

Другие побочные эффекты нифедипи­на: головная боль; гипотония; головокру­жение; покраснение лица; пастозность на лодыжках и голенях (так называемые тибиальные отеки), иногда на тыле кистей рук, не связанная с сердечной недостаточ­ностью, локальной задержкой жидкости или натрия; тошнота; тяжелая сонливость; усталость; нарушение зрения; увеличение массы тела; учащенное и болезненное мо­чеиспускание; гиперплазия слизистой де­сен; желтуха (вследствие гиперчувстви­тельности); потливость; мышечные судо­роги; сердцебиение; тахикардия; описаны редкие случаи развития острого психоза.

Б- Долгодействующие дигидропиридиновые представлены следующими препаратами:

Амлодипин (Amlodipine) в таблетках по 2,5; 5 и 10 мг выпускают под патентован­ными названиями: Норваск (Norvasc) — эталонный препарат. Антиангинальный эффект амлодипина более продолжителен, чем нифедипина — около 24 ч. Начало действия наступает также позже — через 1 —2 ч, что, возможно, свя­зано с меньшей растворимостью его в липидах (в 3—4 раза меньшей, чем нифеди­пина) и с более продолжительным перио­дом достижения им мест связывания дигидропиридиновых рецепторов. Препарат назначают один раз в день, начиная с 2,5 мг, постепенно увеличивая дозу до 10 мг/сут. Прием пищи не влияет на био­доступность препарата.

Нитрендипин (Nitrendipine) в таблетках по 10 и 20 мг.

Начало действия нитрендипина наступает через 1 ч. Продолжительность эффек­та чаще около 10—12 ч и редко — около 24ч. Препарат назначают обычно по 10— 20 мг 2 раза в день. Суточная доза обычно не превышает40 мг.

Нифедипин GITS (желудочно-кишечная терапевтическая система) в виде двухслойных таблеток, содержащих по 30,60 и 90 мг нифедипина для приема внутрь один раз в сутки. Возможно, что эта лекарственная форма будет в ос­новном использоваться в качестве антигипертензивного средства.

 

2. Недигидропиридиновые произ­водные

К этим препаратам относят в первую очередь верапамил и дилтиазем, которые являются различными по структуре хими­ческими соединениями.

По вазодилатирующему эффекту вера­памил уступает нифедипину, но превосхо­дит дилтиазем. Эти препараты обладают более выраженным отрицательным инотропным эффектом, по сравнению с дигид­ропиридиновыми соединениями, при этом на первом месте стоит верапамил. В час­тности, риск развития тяжелой гипотонии особенно велик при в/в введении верапамила больным, принимающим бета-адреноблокаторы либо дипиридамол, а также имеющим поражение миокарда. В этих случаях рекомендуют предварительно вводить 90 мг глюконата кальция и начи­нать с медленной в/в инфузии.

Оба препарата оказывают ингибирующее влияние на проводящую систему на уровне атриовентрикулярного узла, при­чем более выраженное у верапамила по сравнению с дилтиаземом.

В отношении вторичной профилактики, в частности, у больных, перенесших ин­фаркт миокарда, верапамил и дилтиазем эффективны только у больных при отсут­ствии у них нарушения функции левого желудочка.

Необходимо иметь в виду, что верапамил и дилтиазем противопоказаны боль­ным со слабостью синусового узла или с блокадой на уровне атриовентрикулярного узла. У больных с синдромом Вольфа — Паркинсона — Уайта, осложненным разви­тием мерцательной аритмии, в/в введе­ние этих препаратов может привести к па­радоксальному ускорению проведения импульсов по дополнительным путям про­ведения с высоким риском развития фиб­рилляции желудочков. Верапамил абсо­лютно противопоказан больным с желу­дочковой тахикардией, имеющим расши­ренный комплекс QRS, из-за риска фа­тального исхода в связи с сочетанием от­рицательного инотропного эффекта и пе­риферической вазодилатации, вызывае­мыми препаратом.

Верапамил (Verapamil) выпускается в таблетках, драже и капсулах по 40 и 80 мг; в лекарственных формах пролонгирован­ного действия (обычно только в качестве антигипертензивных средств) — в таблет­ках по 120 и 240 мг и в капсулах по 180мг, а также в виде 0,25% раствора для в/в вве­дения в ампулах по 2 мл (5 мг). Антиангинальный эф­фект может нарастать в течение первых 3 мес регулярного лечения.

Верапамил назначают по 80—120 мг 3 раза в сутки. Начинают с пробной дозы (для определения переносимости) по 40 мг 3 раза в день, однако эта доза неспо­собна оказать выраженный эффект. При назначении вера­памила нужен регулярный контроль за ди­намикой ЧСС, АД и интервала РQ на ЭКГ для выявления признаков возможной пе­редозировки, в частности нарушения атриовентрикулярной проводимости.

Дилтиазем (Diltiazem) выпускают в сле­дующих формах:

а) в обычных таблетках по 30 и 60 мг, а также в таблетках пролонгированного дей­ствия по 90 мг (Кардизем ретард) и 120 мг; б) в специальных капсулах замедленного высвобождения — Дилтиазем CD (Diltia­zem CD) и Кардизем CD (Cardizem CD) no 180,240 и 300 мг; Дилтиазем SR (Diltiazem SR) и Кардизем SR (Cardizem SR) no 60, 90 и 120 мг; Дилтиазем XR (Diltiazem XR) по 180 и 240 мг; в) в растворах для в/в введе­ния по 5 мг в 1 мл.

При стенокардии лечение начинают с приема обычных таблеток дилтиазема по 30 мг 3—4—6 раз в сут (до еды). Через каж­дые 1 —2 дня доза может быть при необхо­димости увеличена. Максимальная доза 480 мг/сут. При нарушенной функции почек или печени начальная доза — 30 мг 2 раза в сутки. При развитии брадикардии (ЧСС менее 50 уд/мин) дозу нельзя увеличивать

Наиболее частые побочные эффекты верапамила и дилтиазема: запоры, по­краснение кожных покровов, потливость, головная боль, тошнота, рвота, аллерги­ческие реакции, пастозность в области лодыжек и голеней, мышечные судороги, тахикардия, брадикардия, сердцебиения, обратимые нарушения функции печени, нарушения атриовентрикулярной прово­димости, асистолия, головокружение, ги­некомастия, гиперплазия слизистой де­сен, сердечная недостаточность, гипото­ния, усталость и слабость.

Практические рекомендации для лечения больных антагонистами кальция

Для больных ста­бильной стенокардией напряжения лечение нифедипином и другими антагонистами кальция, особенно дигидропиридиновыми, должно быть осторожным, строго индиви­дуальным с ограничением доз нифедипина короткого действия до 60 мг/сут;

• не следует назначать комбинации нифе­дипина короткого действия с нитратами и другими препаратами гипотензивного дей­ствия, особенно при исходной гипотонии;

• надо учитывать возможный риск разви­тия толерантности и синдрома отмены особенно при лечении нифедипином ко­роткого действия, а также риск повыше­ния частоты ББЭИМ у некоторых больных со стабильной стенокардией напряжения.

• нифедипин короткого действия не назна­чать больным в раннюю фазу после остро­го инфаркта миокарда, осторожно назна­чать его при нестабильной стенокардии;

• у больных с артериальной гипертонией нет оснований для отказа от применения антагонистов кальция, втом числе и нифе­дипина короткого действия в небольших дозах (до 60 мг/сут) как для длительного регулярного лечения, так и особенно для купирования нетяжелых гипертонических кризов при условии индивидуального вы­бора лечения с учетом показаний, проти­вопоказаний, а также риска побочных эф­фектов и неблагоприятного взаимодей­ствия с другими препаратами;

• нужны дальнейшие длительные контро­лируемые многоцентровые исследования по вторичной профилактике на однород­ных группах больных ИБО различного риска для оценки влияния разных антаго­нистов кальция и их различных лекар­ственных форм на смертность и другие конечные точки, а также для изучения ча­стоты возникновения побочных эффек­тов, развития толерантности, синдрома отмены, а также оценки влияния их на ка­чество жизни больных.

Другие препараты

Нитровазодилататоры (кроме органических нитратов)

Молсидомин (Molsidomine). Выпускают в таблетках по 2, 4 мг (форте) и в таблет­ках пролонгированного действия по 8 мг (ретард); а также в комплекте для инъек­ций — ампулы с 2 мг препарата и 1 мл ра­створителя. Его патентованные названия: Корватон (Corvaton), Молсидомин (Molsidomin), Сиднофарм (Sydnopharm).

Молсидомин представляет собой про-лекарство, которое после метаболизма в печени превращается в фармакологичес­ки активные соединения: SIN-I (3-морфо-лино-сиднонимин) и SIN-IA (N-морфо-лино-М-аминоацетонитрил) и в конечном итоге, подобно превращению нитратов, образуется окись азота (NO), которую можно рассматривать в качестве аналога эндогенного эндотелиального фактора релаксации (EDRF). Активные метаболиты молсидомина оказывают вазодилатирующий эффект, подобный действию нитра­тов, но без участия SH-групп: уменьшают пред- и посленагрузку на сердце благода­ря вазодилатации (уменьшение перифе­рического сосудистого сопротивления, увеличение эластичности артериальных сосудов крупного калибра), уменьшают напряжение стенки миокарда, что приво­дит к снижению потребности миокарда в кислороде. Молсидомин улучшает колла­теральное кровоообращение в миокарде и обладает антиагрегационными свой­ствами. К молсидомину мо­жет развиваться толерантность при дли­тельном его применении.

При сублингвальном приеме 2 мг мол­сидомина антиангиналыный эффект на­ступает через 2—10 мин и продолжается до 5—7 ч. После приема обычной таблет­ки внутрь (2 мг) макисмальный эффект на­ступает через 1 ч и продолжается 5—7 ч. Форма пролонгированного действия мол­сидомина (таблетки по 8 мг) может ока­зывать эффект более 12ч (однако нужны дальнейшие исследования).

Молсидомин вызывает также ингибирование агрегации тромбоцитов (прямое действие через цГМФ), приводит к сниже­нию внутритромбоцитарного синтеза тромбоксана, что способствует снижению констрикторного тонуса коронарных артерий.

У больных с легочно-сердечной недо­статочностью препарат может смягчать легочную гипертонию и улучшать показа­тели гемодинамики.

Препараты метаболического действия на миокард

В последние годы большой интерес вызы­вает триметазидин, обладающий кардиопротективным действием.

Триметазидин (Trimetazidine) выпуска­ют в таблетках по 20 мг. Его патентованные названия: Вастарел (Vastarel), Предуктал-20 (Preductal-20).

В экспериментах триметазидин оказы­вал антиишемическое действие на клеточ­ном уровне в условиях гипоксического по­вреждения миокарда. Кардиопротективный эффект триметазидина, по-видимому, обусловлен его способностью поддержи­вать достаточные уровни фосфокреатина и АТФ при ишемии, стабилизировать рН внут­ри клеток (препятствует развитию внутриклеточного ацидоза ишемизированного миокарда), ограничивать накопление неор­ганического фосфата, натрия и кальция внутри клеток, а также уменьшать повреж­дение мембран клеток, вызываемое сво­бодными радикалами. Такой эффект три­метазидина может помочь в предупрежде­нии повреждающего действия накопления протонов в ишемизированных клетках ми­окарда. Триметазидин обладает антитромбоцитарным действием. Он оказался эф­фективным в предупреждении внутрикоронарной агрегации тромбоцитов, при этом в отличие от аспирина он не влияет на коа­гуляцию крови и время кровотечения.

Предотвращение инфаркта миокарда и смерти

В последние годы стало очевидным, что лекарства, видоизменяющие содержание липидов или снижающие риск тромбоза, существенно улучшают прогноз заболевания, сокращая частоту возникновения как инфаркта миокарда, так и смерти. В этом отношении эффективности нитратов и антагонистов кальция не продемонстрировано, но в крупных исследованиях было установлено, что, по крайней мере, у больных, перенесших инфаркт миокарда, бета-блокаторы уменьшают смертность и частоту реинфарктов.

Гиполипидемические препараты

Все больные стенокардией должны иметь липидный профиль. Скандинавское исследование по изучению выживаемости при использовании симвастатина показало, что препарат статинового ряда, назначаемый больным со стенокардией и уровнем общего холестерина в крови от 5,5 до 8,0 ммоль/л (от 212 до 308 мг/дл), cущественно снижает риск возникновения инфаркта миокарда, наступления смерти и уменьшает потребность в операции аортокоронарного шунтирования. Подтверждающие факты из других исследований предполагают успех вмешательства даже при более низком уровне липидов. Имевшиеся опасения в отношении риска снижения уровня липидов в настоящее время уменьшились. Показания к лекарственной терапии зависят от общего риска для больного. Если с помощью диеты не удается снизить содержание холестерина, следует назначить гиполипидемические препараты с целью уменьшения уровня общего холестерина ниже 5,0 ммоль/л (192 мг/дл) и холестерина ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Выбор режима гиполипидемического лечения будет зависеть от показателей липидного профиля.

Аспирин

Обзор результатов исследований антитромбоцитарных агентов у 3000 больных со стабильной стенокардией выявил снижение частоты сосудистых осложнений на 33%. Рекомендуется рутинное назначение аспирина при отсутствии противопоказаний в дозе 75-160 мг в день.

Выбор антиангинального препарата

Всем больным следует предлагать коротко действующие формы нитратов либо сублингвально, либо в виде аэрозоля. Эти лекарства можно применять не только для лечения острого эпизода стенокардии. Они особенно полезны при профилактическом назначении для предупреждения возникновения приступа, например перед физической нагрузкой.
Выбор лечения первого ряда с профилактической целью зависит от лежащего в основе преобладающего патофизиологического процесса, функции левого желудочка и сопутствующих состояний. Больным с явной стенокардией напряжения следует предложить β-блокатор, также как и больным, перенесшим инфаркт миокарда. Дилтиазем и верапамил также полезны в этих обстоятельствах, хотя их следует избегать при наличии значимой дисфункции левого желудочка. При дисфункции левого желудочка имеют ценность нитраты; в этих случаях могут быть также с осторожностью назначены β-блокаторы и некоторые избирательные сосудистые дигидропиридины пролонгированного действия. Больных c астмой и поражением периферических сосудов лучше всего лечить нитратом пролонгированного действия или антагонистом кальция, хотя могут быть с осторожностью назначены и селективные β-блокаторы. Как упомянуто выше, было продемонстрировано, что различные комбинации β-блокаторов, нитратов и антагонистов кальция полезны в тех случаях, когда монотерапия не является эффективной, но возможно лучше оценить другой принимаемый изолированно препарат до начала комбинированного лечения.

Чрескожная чреспросветная коронарная ангиопластика

Чрескожная чреспросветная коронарная ангиопластика (ЧЧКА) широко используется при лечении стабильной стенокардии. Частота ангиопластики превзошла частоту операций шунтирования коронарных артерий (ШКА). В большинстве случаев процедура осуществляется с помощью баллона, вводимого по проволочному проводнику. При отдельных типах стенозов могут быть предпочтительны альтернативные методы. Большие объемные, а также эксцентричные стенозы являются хорошими показаниями для атерэктомии. Разрушение (абляция) бляшек с помощью Ротаблятора наиболее эффективно при лечении твердых, фиброкальцинированных стенозов, стенозов устья артерий и их диффузного поражения. Имевшийся ранее энтузиазм по отношению к лазерной терапии уменьшился из-за частой необходимости вспомогательной баллонной ангиопластики и высокой частоты рестенозов. Напротив, в коронарной инвазивной кардиологии все чаще и чаще используются внутрисосудистые протезы (“стенты”). Возможность лучшего раскрытия стентов и новые методы ведения больных после их имплантации повысили безопасность стентирования коронарных артерий и привели к низкому риску развития подострого тромбоза и сосудистых осложнений. Стенты заметно снизили потребность в экстренном ШКА, частоту возникновения инфарктов миокарда после данной процедуры, а также частоту рестенозов.

Чрескожная чpеспpосветная коронарная ангиопластика (ЧЧКА) является эффективным методом лечения стабильной стенокардии и показана больным со стенокардией, неудовлетворительно контpолиpуемой медикаментозным лечением, когда имеются анатомически подходящие стенозы. Рестеноз продолжет пpедставлять собой пpоблему, котоpая уменьшается, но не устpаняется пpи имплантации стента. До настоящего времени нет данных, свидетельствующих об уменьшении риска смерти пpи использовании ЧЧКА.

Операция шунтирования коронарных артерий

Более 25 лет операцию шунтирования коронарных артерий признают очень эффективным методом реваскуляризации миокарда. Операция на коронарных артериях является в настоящее время воспроизводимой и технически точной процедурой. Выживаемость больных и отсутствие осложнений в значительной степени зависят от внимания к техническим деталям. Операцию шунтирования коронарных артерий обычно выполняют в условиях экстракорпорального кровообращения с применением насосного оксигенатора, хотя все чаще используют менее инвазивные технические приемы. Применяют ряд методов по уменьшению периоперационной ишемии миокарда и многочисленные стратегии по защите миокарда.

Опеpация шунтирования коронарных артерий высокоэффективна в уменьшении симптомов стабильной стенокардии и позволяет снизить риск смерти в последующие 10 лет у определенных подгрупп больных (со стенозом ствола левой коpонаpной аpтеpии, с тpехсосудистым поpажением, особенно пpи наpушенной функции левого желудочка).