Глава 18. Кардиотонические средства 

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

Кардиотонические средства повышают сократимость миокарда (силу сокра­щений сердца); применяются при сердечной недостаточности.

Сердечная недостаточность характеризуется нарушением сократительной фун­кции миокарда и снижением сердечного выброса, что приводит к ухудшению кро­воснабжения органов и тканей. При сердечной недостаточности сердце неспо­собно перекачивать кровь в таком количестве, чтобы обеспечить потребность тканей в кислороде, в результате нарушаются условия для их нормального функ­ционирования.

К развитию сердечной недостаточности приводят:

• заболевания, первично поражающие миокард (миокардиты, интоксикации,
  анемия, и др.);
• вторичная перегрузка миокарда увеличенным давлением или объемом кро­ви (гипертоническая болезнь, клапанные пороки сердца и др.).

По скорости развития заболевания различают острую и хроническую сердеч­ную недостаточность. Острая сердечная недостаточность — это тяжелое наруше­ние кровообращения, которое может осложняться отеком легких, развивается быстро (иногда в течение нескольких минут). При этом требуется быстрое меди­каментозное вмешательство. Хроническая сердечная недостаточность развива­ется медленно (месяцы, годы), при этом временами возможны проявления ост­рой сердечной недостаточности.

В зависимости от локализации различают недостаточность левых или правых отделов сердца (предсердий, желудочков).

При левожелудочковой сердечной недостаточности сердце неспособно пере­качивать всю кровь из венозной системы в артериальную, повышается венозное давление, возникает застой крови в большом и малом круге кровообращения, снижается сердечный выброс и ухудшается кровоток в органах и тканях. Сниже­ние почечного кровотока стимулирует высвобождение ренина и как следствие образование ангиотензина II и альдостерона, который вызывает задержку в орга­низме натрия и воды. В результате развиваются отеки подкожной клетчатки и внутренних органов. Недостаточное кровоснабжение тканей приводит к их ги­поксии, проявляющейся одышкой, цианозом кожных покровов и слизистых обо­лочек и постепенным развитием дистрофии органов. Вследствие повышения венозного давления и снижения сердечного выброса возникает рефлекторная тахикардия.

Кардиотонические средства, повышая силу сокращений миокарда, увеличи­вают сердечный выброс и улучшают кровоснабжение органов и тканей, норма­лизуют почечный кровоток и уменьшают задержку жидкости в организме, снижа­ют венозное давление, ликвидируют застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одышка, восстанавливается функция внутренних органов. Кар­диотонические средства, которые в настоящее время используются в клиничес­кой практике, повышают сократимость миокарда вследствие увеличения концен­трации ионизированного кальция (Са²⁺) в цитоплазме кардиомиоцитов. Ионы Са²⁺ связываются с тропонином С тропонин-тропомиозинового комплекса кардиомиоцитов и, изменяя конформацию этого комплекса, устраняют его тормозное

влияние на взаимодействие актина и миозина. В результате происходит образо­вание большего числа актинмиозиновых комплексов, что приводит к усилению мышечного сокращения.

Кардиотонические средства подразделяют на:

1. сердечные гликозиды;
2. кардиотонические средства негликозидной структуры.

18.1. СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Дигитоксин, дигоксин (Ланоксин, Ланикор, Диланацин), ланатозид С (Целанид, Изоланид), уабаин (Строфантин К), коргликон.

Сердечные гликозиды относятся к соединениям стероидной структуры, выде­ленным из растительного сырья. Настои наперстянки, содержащие сердечные гликозиды, издавна использовались в народной медицине для устранения отеков и чувства перебоев в работе сердца. В клинической медицине эти средства впер­вые были успешно использованы в конце XVIII века У. Уитерингом у больных с сердечной недостаточностью. Открытие кардиотонического и мочегонного свойств препаратов наперстянки по значимости до сих пор считается одним из важнейших в медицине.

Сердечные гликозиды получают из растительного лекарственного сырья, в частности, из различных видов наперстянки (пурпуровой, ржавой и шерстисто»), из строфанта (гладкого, Комбе), ландыша, морского лука и др.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и Сахаров (гликона). Агликон имеет стероидную структуру (циклопентанпер-гидрофенантрена) и у большинства гликозидов связан с ненасыщенным лактановым кольцом. Структура агликона определяет фармакодинамические свойст­ва сердечных гликозидов, в том числе их главное действие — кардиотоническое. Растворимость в воде, липидах и, как следствие, способность всасываться в кишечнике, биодоступность, способность к кумуляции, экскреция определяются сахаристой частью, которая оказывает также влияние на активность и токсичность сердечных гликозидов.

Сердечные гликозиды, действуя на миокард, вызывают следующие основные эффекты.

Положительный инотропный эффект (от греч. inos — волокно, мускул; tropos — направление) — увеличение силы сердечных сокращений (усиле­ние и укорочение систолы). Этот эффект связан с прямым действием сердечных гликозидов на кардиомиоциты.

«Мишенью» для сердечных гликозидов является магнийзависимая Na⁺, К⁺-АТФаза, локализованная в мембране кардиомиоцитов. Этот фермент осу­ществляет транспорт ионов Na⁺ из клетки в обмен на К⁺, который поступает в клетку.

Сердечные гликозиды ингибируют Na⁺, К⁺-АТФазу, вследствие чего наруша­ется перенос ионов через клеточную мембрану. Это приводит к снижению кон­центрации ионов К⁺ и увеличению концентрации ионов Na⁺ в цитоплазме кар­диомиоцитов. В кардиомиоцитах в норме происходит обмен ионов Са²⁺ (выводятся из клетки) на ионы Na⁺ (поступают в клетку). При этом ионы Na⁺ поступают в клетку по градиенту концентрации. При уменьшении градиента концентрации для ионов Na⁺ (вследствие повышения концентрации Na⁺ в клетке) активность этого обмена снижается и концентрация ионов Са²⁺ в цитоплазме клетки возрас­тает. Вследствие этого большее количество Са²⁺депонируется в саркоплазматическом ретикулуме и высвобождается из него в цитоплазму при деполяризации мембраны. Ионы Са²⁺ связываются с тропонином С тропонин-тропомиозинового комплекса кардиомиоцитов и, изменяя конформацию этого комплекса, устра­няют его тормозное влияние на взаимодействие актина и миозина. Таким обра­зом, повышение концентрации ионов кальция приводит к большей активности сократительных белков и, как следствие, к увеличению силы сердечных сокра­щений. Повышение сердечного выброса приводит к улучшению кровоснабжения органов и тканей, нормализуется гемодинамика самого миокарда.

Отрицательный хронотропный эффект (от греч. chronos — вре­мя) — урежение сокращений сердца и удлинение диастолы, связанное с усилени­ем парасимпатических влияний на сердце (повышением тонуса вагуса). Отрица­тельное хронотропное действие сердечных гликозидов устраняется атропином. Вследствие урежения сердечных сокращений и удлинения диастолы создаются условия, благоприятствующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда во время диастолы. Устанавливается более экономный режим работы сердца (без увеличения потребления миокардом кислорода).

Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos — доро­га). Сердечные гликозиды оказывают как прямое, так и связанное с повышением тонуса вагуса угнетающее влияние на проводящую систему сердца. Сердеч­ные гликозиды угнетают проводимость атриовентрикулярного узла, уменьша­ют скорость проведения возбуждения от синусового узла («водителя ритма») к миокарду. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полный атриовентрикулярный блок.

В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм кардиомиоци­тов (повышается автоматизм в волокнах Пуркинье), что может привести к об­разованию эктопических (дополнительных) очагов возбуждения и появлению дополнительных внеочередных сокращений (экстрасистол).

В небольших дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости мио­карда в ответ на стимулы (увеличивают возбудимость миокарда — положительный батмотропный эффект, от греч. eathmos — порог). В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды повышают силу и умень­шают частоту сокращений миокарда (сокращения становятся более сильными и редкими). При этом увеличивается ударный объем и сердечный выброс, улучша­ется кровоснабжение и оксигенация органов и тканей, увеличивается почечный кровоток и уменьшается задержка жидкости в организме, снижается венозное давление и застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одыш­ка, повышается диурез. Кроме того, сердечные гликозиды оказывают прямое вли­яние на почки. Блокада Na⁺,K⁺-ATФаза приводит к торможению реабсорбции натрия и усилению диуреза.

Препараты сердечных гликозидов получают из растительного сырья. В меди­цинской практике применяют индивидуальные сердечные гликозиды и их полусинтетические производные, а также галеновые и новогаленовые препараты (по­рошки, настои, настойки, экстракты).

Поскольку сердечные гликозиды являются сильнодействующими вещества­ми, а их препараты могут существенно различаться по активности, перед приме­нением препаратов проводят их биологическую стандартизацию — оценку актив­ности в сравнении со стандартным препаратом. Обычно активность препаратов определяют в опытах на лягушках и выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных ля­гушек. Так, 1 г листьев наперстянки должен содержать 50-66 ЛЕД, 1 г дигитоксина — 8000-10 000 ЛЕД, 1 г целанида — 14 000-16 000 ЛЕД, а 1 г строфантина -44 000-56 000 ЛЕД. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия.

Сердечные гликозиды различаются не только по их биологической активнос­ти, но и по фармакокинетическим свойствам (скорости и степени всасывания, характеру элиминации), а также по способности к кумуляции при повторном вве­дении. Различаются они по скорости развития эффекта и продолжительности действия.

Дигитоксин — гликозид, содержащийся в листьях наперстянки пурпуро­вой {Digitalispurpurea), является липофильным неполярным соединением, поэтому почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность его составляет 95—100%. С белками плазмы крови связывается на 90—97%. Диги­токсин метаболизируется в печени и в виде метаболитов выводится с мочой, а также частично экскретируется с желчью в кишечник, где подвергается энтерогепатической рециркуляции (снова реабсорбируется и поступает в печень); t_1/2 со­ставляет 4—7 дней.

Назначают дигитоксин внутрь в виде таблеток при хронической сердечной недостаточности и наджелудочковых тахиаритмиях. Препарат начинает действо­вать через 2—4 ч (латентный период) после приема, максимальный эффект отме­чается через 8—12 ч, продолжительность действия после однократно введенной дозы составляет 14-21 день. Так как дигитоксин в значительной степени связы­вается с белками, медленно инактивируется и выводится из организма, он обла­дает выраженной способностью к материальной кумуляции.

Дигоксин — гликозид наперстянки шерстистой {Digitalis lanata), по сравнению с дигитоксином обладает меньшей липофильностью (большей по­лярностью). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Степень и скорость всасывания из таблеток, выпускаемых различными фирмами, могут быть

различными. Биодоступность дигоксина при введении внутрь составляет 60-85%. Дигоксин в меньшей степени, чем дигитоксин связывается с белками плазмы крови (на 25-30%). Метаболизируется дигоксин только в небольшой степени и в неизмененном виде (70—80% от принятой дозы) выводится почками; t — 32-48 ч. У больных с хронической почечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина снижается, что требует уменьшения дозы.

Дигоксин — основной препарат сердечных гликозидов в клинической практи­ке. Дигоксин применяется при наджелудочковых тахиаритмиях (мерцательная аритмия предсердий, пароксизмальная тахикардия). Антиаритмическое действие препарата связано с угнетением атриовентрикулярной проводимости, вследствие чего уменьшается количество импульсов, поступающих от предсердий к желу­дочкам и нормализуется ритм сокращений желудочков. При этом не происходит устранения аритмии предсердий. Назначают дигоксин внутрь и внутривенно. Дигоксин применяют при хронической и острой (вводят внутривенно) сердеч­ной недостаточности. При хронической сердечной недостаточности препарат назначают внутрь в виде таблеток. Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается через 1—2 ч и достигает максимума в течение 8 ч. При внутривенном введении действие наступает через 20—30 мин и достигает максимума через 3 ч. Действие после прекращения приема препарата при ненарушенной функции по­чек продолжается от 2 до 7 дней. В связи с меньшей способностью связываться с белками и более быстрым по сравнению с дигитоксином выведением из организ­ма дигоксин меньше кумулирует.

Для лечения хронической сердечной недостаточности дигоксин применяют в дозах, обеспечивающих стабильную терапевтическую концентрацию в крови (0,8-2 нг/мл). При этом вначале назначают нагрузочную («насыщающую») дозу, а за­тем малые поддерживающие дозы. Индивидуальная «насыщающая» суточная доза сердечных гликозидов — доза, при которой достигается оптимальный эффект без признаков интоксикации. Эта доза достигается эмпирически и может не совпа­дать со средней «насыщающей» суточной дозой, рассчитанной по массе тела для большинства больных. При достижении «насыщения» (уменьшение частоты сер­дечных сокращений до 60—70 уд./мин, уменьшение отеков и одышки) использу­ются индивидуальные поддерживающие дозы. Определение концентраций дигок­сина в крови (мониторинг) позволяет оптимизировать дозирование препарата и предупредить появление токсических эффектов.

При невозможности проведения мониторинга достижение «насыщения» про­водится с использованием специальных схем дигитализации (быстрая и медлен­ная дигитализация) при постоянном ЭКГ-контроле. Наиболее безопасна и по­этому более распространена медленная схема дигитализации (малыми дозами в течение 7-14 дней).

Ланатозид С- первичный (генуинный) гликозид из листьев наперс­тянки шерстистой (Digitalis lanata), по химической структуре, физико-хи­мическим и фармакокинетическим свойствам сходен с дигоксином. При введе­нии внутрь всасывается несколько в меньшей степени (биодоступность составляет 30-40%). Связывается с белками плазмы крови на 20—25%. Метаболизируется с образованием дигоксина и метаболитов. Выводится почками в неизмененном виде, в виде дигоксина и метаболитов, t — 28-36 ч. Показания к применению такие же, как у дигоксина. Оказывает более «мягкий» эффект (лучше переносит­ся пожилыми больными).

Строфантин — сердечный гликозид, выделенный из семян строфанта глад­кого (Strophantus gratus) и строфанта Комбе (Strophantus Kombe) является полярным соединением, практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Поэтому препарат вводят внутривенно. Действие строфантина начинается через 5—10 мин, достигая максимума через 15—30 мин. Выводится почками в неизме­ненном виде. Полностью выводится из организма в течение 24 ч. Строфантин практически не связывается с белками плазмы крови и не кумулирует в организ­ме. Препарат оказывает быстрое и короткое действие, превосходит по активнос­ти препараты наперстянки. Применяют при острой сердечной недостаточности, вводят внутривенно медленно в растворе глюкозы.

Коргликон — препарат, содержащий сумму гликозидов из листьев ланды­ша (Convallaria majalis). По характеру действия и фармакокинетическим свойствам близок к строфантину. Оказывает несколько более продолжительное действие. Применяют при острой сердечной недостаточности. Вводят внутривенно медлен­но (в растворе глюкозы).

Сердечные гликозиды обладают небольшой широтой терапевтического дей­ствия, поэтому токсическое действие сердечных гликозидов (гликозидная инток­сикация) проявляется довольно часто.

При передозировке сердечных гликозидов возникают как кардиальные, так и экстракардиальные нарушения. Основные кардиальные эффекты гликозидной интоксикации:

• аритмии, часто в виде желудочковых экстрасистол (дополнительных сокра­щений), возникающих после определенного числа (одного или двух) нормаль­ных сердечных сокращений (бигеминия — экстрасистола после каждого нормаль­ного сердечного сокращения, тригеминия — экстрасистола после каждых двух нормальных сокращений сердца). Причина экстрасистолии связана со снижени­ем в волокнах Пуркинье уровня ионов калия и повышением автоматизма, а также с чрезмерным повышением внутриклеточной концентрации Са²⁺.
• частичный или полный предсердно-желудочковый блок, связанный с нару­шением проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (вследствие уси­ления вагусных влияний на сердце).

Наиболее частой причиной смерти при интоксикации сердечными гликозидами является фибрилляция (мерцание) желудочков. При этом возникают бес­порядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон с частотой 450—600 в минуту, вследствие чего сердце перестает функционировать.

Основные некардиальные эффекты гликозидной интоксикации:

• диспепсия: тошнота, рвота (возникают в основном из-за возбуждения пус­ковой зоны рвотного центра);
• нарушение зрения (ксантопсия) — видение окружающих предметов в желто-зеленом цвете, связанное с токсическим действием сердечных гликозидов на зри­тельные нервы;
• психические нарушения: возбуждение, галлюцинации.

Кроме того, отмечаются утомляемость, мышечная слабость, головная боль,
кожные высыпания.

Факторами, повышающими риск возникновения интоксикации, являются гипокалиемия и гипомагнийемия.

Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют:

• для устранения желудочковых экстрасистол — антиаритмические средства блокаторы натриевых каналов (фенитоин, лидокаин), при предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния вагуса на сердце назначают атропин;
• для восполнения дефицита ионов магния и калия — препараты калия и маг­ния (калия хлорид, панангин, аспаркам);
• для связывания ионов кальция вводят внутривенно динатриевую соль ЭДТА;
• для восстановления активности Na⁺, К⁺-АТФазы — донатор сульфгидрильных групп унитиол.

В качестве антидота при интоксикации препаратами наперстянки (дигоксин, дигитоксин) используют препарат антител к дигоксину (Дигибинд).

18.2. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ СТРУКТУРЫ

Препараты негликозидной структуры появились в клинической практике в 80-е гг. Надежды на то, что эти кардиотонические средства заменят сердечные гликозиды при хронической сердечной недостаточности не оправдались, так как их длительное применение сопровождалось повышением летальности. Поэтому в настоящее время они в основном применяются кратковременно при острой сер­дечной недостаточности.

К кардиотоническим средствам негликозидной структуры относятся:

а) стимуляторы р^адренорецепторов сердца (р_х-адреномиметики)
Добутамин (Добутрекс), допамин (Дофамин, Допмин);

б) ингибиторы фосфодиэстеразы
Милринон.

Добутамин — относительно избирательно стимулирует β₁-адренорецепторы миокарда (рис. 18.1), вследствие чего повышает силу и частоту сердечных сокращений (при этом частота сокращений повышается в меньшей степени). Пре­парат вводят внутривенно (капельно) при острой сердечной недостаточности. Из побочных эффектов возможны: тахикардия, аритмия.

Допамин — препарат дофамина, который является предшественником норадреналина. Допамин стимулирует β₁-адренорецепторы сердца и повышает силу и частоту сердечных сокращений. Кроме того, стимулирует дофаминовые рецеп­торы, что приводит к расширению сосудов почек, сосудов внутренних органов. Это действие допамина проявляется уже в небольших дозах. В высоких дозах допамин стимулирует α1-адренорецепторы, вызывает сужение периферических сосудов и повышение артериального давления.

Применяют допамин при кардиогенном шоке, септическом шоке. Вводят внут­ривенно капельно. Препарат может вызвать тошноту, рвоту, сужение перифери­ческих сосудов, тахикардию, при превышении дозы — аритмии.

Милринон — ингибитор фосфодиэстеразы III (фосфодиэстеразы цАМФ) вызывает увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ, предотвращая его превращение в 5-АМФ (рис. 18.1). Это приводит к повышению концентра­ции ионов Са²⁺ в кардиомиоцитах и усилению сокращений миокарда. Оказыва­ет сосудорасширяющее действие. Показанием к применению является острая сердечная недостаточность. Вследствие выраженных побочных эффектов, в том числе способности вызывать аритмии (аритмогенное действие), препарат исполь­зуют редко.

Взаимодействие кардиотонических средств с другими лекарственными средствами

Кардиотони­ческие средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Сердечные гликозиды	Амиодарон	Повышение концентрации гликозидов, вплоть до токсического уровня
	Антацидные средства	Нарушение всасывания гликозидов, сни­жение их концентрации в крови
	Блокаторы кальциевых кана­лов (верапамил)	Возможно повышение концентрации сердечных гликозидов в крови
	Пропафенон	Возможно повышение концентрации гликозидов в крови
	Спиронолактон	Возможно увеличение дигоксина
	Суксаметоний	Может вызвать резкое высвобождение калия из миоцитов
	Хинидин	Возможно повышение концентрации гликозидов в крови
	Секвестранты желчных кислот	Уменьшение всасывания гликозидов

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска		Информация для пациента
Дигитоксин (Digitoxinum)	Дигофтон	Таблетки по 0,0001 г. Свечи по 0,00015 г		Дозирование препарата строго индивидуально. При поддержи­вающей терапии назначается обычно по 1 таблетке 1 раз в день за 30-40 мин до еды
Дигоксин (Digoxinum)	Ланикор	Таблетки по 0,00025 и 0,001 г		Дозы препарата строго индиви­дуальны. При поддерживающей
		Ампулы по 1 мл 0,025% раствора	терапии назначается обычно по 1 таблетке 2 раза в день за 30-40 мин до еды
Ланатозид С (Lanatosidum С)	Дигиланид С, Изоланид, Целанид	Таблетки по 0,00025 г. Ампулы по 1 мл 0,02% раствора для инъек­ций	То же
Строфантин К (Strophanthinum К)		Ампулы по 1 мл 0,025% и 0,05% раствора для инъекций