Гормоны
Из всех биологически активных соединений и субстратов,
принимающих участие в регуляции биохимических процессов и
функций, особая роль принадлежит гормонам.
Слово«гормон» происходит из греческого языка и означает
«возбуждать», «приводить в движение».
Гормоны– это органические вещества, которые образуются в
тканях одного типа(эндокринные железы, или железы внутренней
секреции), поступают в кровь, переносятся по кровяному руслу в
ткани другого типа(ткани-мишени), где оказывают своё
биологическое действие(т. е. регулируют обмен веществ, поведение
и физиологические функции организма, а также рост, деление и
дифференцировку клеток).
Классификация гормонов
По химической природе гормоны делятся на следующие группы:
1) пептидные– гормоны гипоталамуса, гипофиза, инсулин, глюкагон, гормоны паращитовидных желез;
2) производные аминокислот– адреналин, тироксин;
3) стероидные– глюкокортикоиды, минералокортикоиды, мужские и женские половые гормоны;
4) эйкозаноиды– гормоноподобные вещества, которые оказывают местное действие; они являются производнымиарахидоновой кислоты(полиненасыщенная жирная кислота).
По месту образования гормоны делятся на гормоны гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы, паращитовидных желёз, надпочечников(коркового и мозгового вещества), женские половые гормоны, мужские половые гормоны, местные или тканевые
гормоны.
По действию на биохимические процессы и функции гормоны делятся на:
1) гормоны, регулирующие обмен веществ(инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол);
2) гормоны, регулирующие обмен кальция и фосфора (паратиреоидный гормон, кальцитонин, кальцитриол);
3) гормоны, регулирующие водно-солевой обмен(альдостерон, вазопрессин);
4) гормоны, регулирующие репродуктивную функцию(женские и мужские половые гормоны);
5) гормоны, регулирующие функции эндокринных желёз (адренокортикотропный гормон, тиреотропный гормон, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон,
соматотропный гормон);
6) гормоны стресса(адреналин, глюкокортикоиды и др.);
7) гормоны, влияющие на ВНД(память, внимание, мышление,
поведение, настроение): глюкокортикоиды, паратиреоидный гормон,
тироксин, адренокортикотропный гормон)
Свойства гормонов
1) Высокая биологическая активность. Концентрация
гормонов в крови очень мала, но их действие сильно выражено,
поэтому даже небольшое увеличение или уменьшение уровня
гормона в крови вызывает различные, часто значительные,
отклонения в обмене веществ и функционировании органов и может
привести к патологии.
2) Короткое время жизни, обычно от нескольких минут до получаса, после чего гормон инактивируется или разрушается. Но с разрушением гормона его действие не прекращается, а может продолжаться в течение часов и даже суток.
3) Дистантность действия. Гормоны вырабатываются в одних органах(эндокринных железах), а действуют в других(тканях-мишенях).
4) Высокая специфичность действия. Гормон оказывает своё действие только после связывания с рецептором. Рецептор– это сложный белок-гликопротеин, состоящий из белковой и углеводной частей. Гормон связывается именно с углеводной частью рецептора.
Причём строение углеводной части имеет уникальную химическую
структуру и соответствует пространственному строению гормона.
Поэтому гормон безошибочно, точно, специфично связывается
только со своим рецептором, несмотря на малую концентрацию
гормона в крови.
Не все ткани одинаково реагируют на действие гормона.
Высокой чувствительностью к гормону обладают те ткани, в которых имеются рецепторы к данному гормону. В таких тканях гормон
вызывает наиболее выраженные сдвиги в обмене веществ и
функциях. Если рецепторы к гормону есть во многих, или почти во
всех тканях, то такой гормон оказывает общее действие(тироксин,
глюкокортикоиды, соматотропный гормон, инсулин). Если
рецепторы к гормону присутствуют в весьма ограниченном числе
тканей, то такой гормон обладает избирательным действием. Ткани,
в которых имеются рецепторы к данному гормону, называются
ткани-мишени. В тканях-мишенях гормоны могут воздействовать на
генетический аппарат, мембраны, ферменты.
Типы биологического действия гормонов
1) Метаболическое– действие гормона на организм проявляется регуляцией обмена веществ(например, инсулин, глюкокортикоиды, глюкагон).
2) Морфогенетическое– гормон действует на рост, деление и дифференцировку клеток в онтогенезе(например, соматотропный гормон, половые гормоны, тироксин).
3) Кинетическое или пусковое– гормоны способны запускать функции(например, пролактин– лактацию, половые гормоны– функцию половых желёз).
4) Корригирующее. Гормонам принадлежит важнейшая роль в
адаптации человека к различным факторам внешней среды. Гормоны
изменяют обмен веществ, поведение и функции органов так, чтобы
приспособить организм к изменившимся условиям существования,
т.е. осуществляют метаболическую, поведенческую и
функциональную адаптацию, тем самым поддерживают постоянство
внутренней среды организма.
Механизм действия пептидных гормонов и адреналина
Рецепторы к этим гормонам находятся на наружной
поверхности клеточной мембраны, и гормон внутрь клетки не
проникает. Действие гормона в клетку передается при помощи так
называемых вторых посредников, к которым относятся циклический
АМФ(цАМФ), циклический ГМФ(цГМФ), кальций,
инозитолтрифосфат, диацилглицерол(диглицерид) и некоторые
другие. В системе передачи регуляторного сигнала они называются
7′-вторыми посредниками, потому что первым посредником является сам гормон.
Каждый из вторых посредников активирует специфическую
протеинкиназу. Протеинкиназы фосфорилируют ферменты, и это
изменяет активность ферментов.
Главным вторым посредником является цАМФ(рис. 1).
Большинство гормонов действует через него. Другие посредники,
действуя через свои протеинкиназы, могут изменять содержание
цАМФ в клетке путём повышения или снижения активности
ферментов, синтезирующих или разрушающих цАМФ.
Циклический АМФ образуется в клетке из АТФ под действием
аденилатциклазной системы (рис. 2). В состав аденилатциклазной
системы входят: рецептор, G-белок и фермент аденилатциклаза. G-белок называется так потому, что он способен связывать гуаниловые
нуклеотиды(ГТФ или ГДФ). Существует2 разновидностиG-белка:
Gs — стимулирует аденилатциклазу и увеличивает образование цАМФ
и Gi – ингибирует аденилатциклазу и уменьшает образование цАМФ.
БелкиGs иGi оказывают своё активирующее или ингибирующее
действие только когда находятся в активном состоянии. G-белок активен, когда он связан с ГТФ, и наоборот, связанный с ГДФ, G-белок неактивен.
Пока гормон не действует на клетку, аденилатциклазная система
неактивна; все её компоненты разобщены и сG-белком связан ГДФ.
Однако после связывания гормона с рецептором происходит
последовательное изменение конформации всех компонентов
аденилатциклазной системы, G-белок обменивает ГДФ на ГТФ,
переходит в активное состояние и активирует аденилатциклазу,
которая из АТФ синтезирует цАМФ. Циклический АМФ, в свою
очередь, активирует специфическую цАМФ–зависимую
протеинкиназу(протеинкиназу А), которая фосфорилирует
внутриклеточные ферменты, в результате чего изменяется активность
ферментов.
Протеинкиназа состоит из4 субъединиц(тетрамер), две из которых являются регуляторными, а две– каталитическими(рис. 3).
В таком виде протеинкиназа неактивна. При связывании протеинкиназой4 молекул цАМФ происходит отсоединение (диссоциация) каталитических субъединиц, которые фосфорилируют белки(ферменты), изменяя их активность.
Разрушается цАМФ фосфодиэстеразой.
цГМФ
Циклический ГМФ образуется из ГТФ под действием гуанилатциклазы по аналогии с синтезом цАМФ. Циклический ГМФ активирует специфическую цГМФ–зависимую
протеинкиназу или протеинкиназуG, которая фосфорилирует ферменты, что сопровождается изменением их активности.
Разрушается цГМФ, как и цАМФ, фосфодиэстеразой.
Кальций
Концентрация Са2+ во внеклеточной жидкости в10 000 раз больше, чем в цитоплазме. Такая концентрация кальция оказалась бы потенциально летальной для клетки. Клетка борется с избытком Са 2+ в цитоплазме путём откачивания его наружу с помощью Са 2+
-АТФазы, расположенной в плазматической мембране.
Под действием гормонального сигнала концентрация Са 2+ в клетке возрастает в10 и более раз за счет притока Са 2+ из внеклеточной жидкости, а также выхода Са 2+ из ЭПР и митохондрий. В клетке Са2+ связывается с белком кальмодулином и активирует специфическую Са2+ -кальмодулин-зависимую протеинкиназу. В ответ на гормональный сигнал и повышение концентрации Са2+ в клетке специфическая протеинкиназа катализирует фосфорилирование множества внутриклеточных ферментов,
регулируя, тем самым, их активность.
Инозитолтрифосфат и диглицерид
Эти вторые посредники являются производными фосфолипида мембран, фосфатидилинозитола. Указанный фосфолипид фосфорилируется в мембране под действием фермента фосфатидилинозитолкиназы при участии2 молекул АТФ(рис. 4).
Образующийся фосфатидилинозитолдифосфат расщепляется под действием специфического мембраносвязянного фермента фосфолипазы С, в результате чего образуются два вторых посредника: диглицерид(диацилглицерол, ДАГ) и инозитолтрифосфат (ИФ3).
Биологические эффекты этих двух вторых посредников реализуются по-разному. ДАГ активирует Са2+-зависимую протеинкиназу С, которая катализирует фосфорилирование
внутриклеточных ферментов, изменяя их активность. ИФ3 связывается со специфическим рецептором на ЭПР, способствуя выходу из него Са2+ в цитоплазму. Далее Са2+ связывается с кальмодулином и активирует Са2+-кальмодулин-зависимую
протеинкиназу, которая катализирует фосфорилирование ферментов, изменяя их активность(рис. 5).
Механизм действия стероидных гормонов и тироксина
Рецепторы к этим гормонам находятся внутри клетки, в цитоплазме. Гормон легко и быстро проникает через мембрану внутрь клетки, взаимодействует с рецептором с образованием гормон-рецепторного комплекса. Этот комплекс переносится в ядро,
где связывается с ядерным хроматином в определенном участке ДНК.
С этого участка ДНК начинается синтез специфических мРНК, которые затем выходят в цитоплазму и служат матрицей для синтеза ферментов или других белков, необходимых клетке и обеспечивающих ответ клетки на действие гормона(рис. 6).
Таким образом, под действием пептидных гормонов и адреналина в клетке изменяется активность ферментов; стероидные гормоны и тироксин приводят к изменению количества ферментов.
ЦЕНТРАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
Гормоны оказывают многообразное биологическое действие на
организм. Синтез самих гормонов и выделение их в кровь, в свою
очередь, регулируются потребностями организма. О потребностях
организма сообщают импульсы, идущие от рецепторов по
афферентным нервным волокнам в ЦНС. Там информация
перерабатывается, и по эфферентным нервным волокнам импульсы
идут на периферию. Однако нервная регуляция не охватывает
функции всех клеток организма, поэтому дополняется гормональной
регуляцией. Местом, где соединяются нервная и гормональная
регуляции, является гипоталамус.
Нервные импульсы, идущие из ЦНС, приводят к образованию в
гипоталамусе коротких пептидов, которые называются либеринами
и статинами. Эти пептиды синтезируются в очень небольшом
количестве и по системе портального кровообращения гипофиза
переносятся к его клеткам(аденогипофизу). Здесь под влиянием
либеринов активируется, а под влиянием статинов тормозится синтез
тропных гормонов гипофиза. Выделяясь в кровоток, тропные
гормоны достигают периферических эндокринных желёз, и там
способствуют синтезу и выделению в кровь гормонов, которые и
оказывают своё биологическое действие.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГОРМОНОВ В МЕДИЦИНЕ
Гормоны в медицине применяются, в основном, по следующим
направлениям.
1. Заместительная терапия: гормоны как лекарственные
препараты используются при гипофункции эндокринных желез.
2. Использование механизмов действия гормонов на
биохимические процессы и функции.
Например, окситоцин используют для стимуляции родовой
деятельности, адреналин– для повышения артериального давления,
глюкокортикоиды– для лечения воспалений и как
противоаллергическое средство, половые гормоны– для лечения
некоторых гормональнозависимых опухолей(эстрогены– для
лечения рака предстательной железы, андрогены– для лечения рака
молочной железы).
3. Использование аналогов гормонов: на основе женских
половых гормонов созданы пероральные контрацептивы
(противозачаточные средства), на основе мужских половых гормонов
созданы анаболические стероиды.