Гликопептиды. Механизм действия, спектр, показания
Глава 3. Клинико-фармакологическая характеристика антиинфекционных химиопрепаратов
К гликопептидам относятся природные антибиотики — ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин применяется в клинической практике с 1958 г., тейкопланин — с середины 80-х годов. В последнее время интерес к гликопептидам возрос в связи с увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее время гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных MRSA, MRSE, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам.
Механизм действия
Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и КНС действуют бактериостатически.
Спектр активности
Гликопептиды активны в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов: стафилококков (включая MRSA, MRSE), стрептококков, пневмококков (включая АРП), энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая C.difficile). Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к гликопептидам.
По спектру антимикробной активности ванкомицин и тейкопланин сходны, однако имеются некоторые различия в уровне природной активности и приобретенной резистентности. Тейкопланин in vitro более активен в отношении S.aureus (в том числе MRSA), стрептококков (включая S.pneumoniae) и энтерококков. Ванкомицин in vitro более активен в отношении КНС.
В последние годы в нескольких странах выделены S.aureus с пониженной чувствительностью к ванкомицину или к ванкомицину и тейкопланину.
Для энтерококков характерно более быстрое развитие резистентности к ванкомицину: в настоящее время в ОРИТ в США уровень резистентности E.faecium к ванкомицину составляет около 10% и более. При этом клинически важно, что некоторые VRE сохраняют чувствительность к тейкопланину.
Фармакокинетика
Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь. Биодоступность тейкопланина при в/м введении составляет около 90%.
Гликопептиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Препараты не удаляются при гемодиализе.
Период полувыведения ванкомицина при нормальной функции почек составляет 6-8 ч, тейкопланина — от 40 ч до 70 ч. Длительный период полувыведения тейкопланина дает возможность назначать его один раз в сутки.
Нежелательные реакции
Почки: обратимое нарушение функции почек (увеличение содержания креатинина и мочевины в крови, анурия) при использовании ванкомицина отмечается в 5-40%, однако в последние годы наблюдается значительно реже в связи с применением его высокоочищенных лекарственных форм. Частота нефротоксических реакций зависит от дозы, длительности применения препарата и возраста пациента. Риск увеличивается при сочетанном применении с аминогликозидами, фуросемидом или этакриновой кислотой. При использовании тейкопланина нарушение функции почек отмечается значительно реже (менее 1%).
ЦНС: головокружение, головная боль.
Ототоксичность: понижение слуха, вестибулярные нарушения при использовании ванкомицина (у больных с нарушенной функцией почек).
Местные реакции: боль, жжение в месте введения, флебит.
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, лихорадка, анафилактический шок (редко).
Гематологические реакции: обратимая лейкопения, тромбоцитопения (редко).
ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.
Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы.
Показания
Инфекции, вызванные MRSA, MRSE.
Стафилококковые инфекции при аллергии к β-лактамам.
Тяжелые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C.jeikeium, B.cereus, F.meningosepticum.
Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и S.bovis, при аллергии к β-лактамам.
Инфекционный эндокардит, вызванный E.faecalis (в комбинации с гентамицином).
Менингит, вызванный S.pneumoniae, резистентным к пенициллинам.
Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию:
- инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином);
- катетер-ассоциированный сепсис;
- посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами);
- перитонит при перитонеальном диализе;
- нейтропеническая лихорадка (при неэффективности стартовой терапии).
Антибиотик-ассоциированная диарея, вызванная C.difficile (внутрь).
Профилактика раневой инфекции при ортопедических и кардиохирургических операциях в учреждениях с высокой частотой распространения MRSA или при аллергии на β-лактамы;
Профилактика эндокардита у пациентов высокого риска.
Противопоказания
Аллергическая реакция на гликопептиды.
Беременность (ванкомицин — I триместр).
Кормление грудью.
Предупреждения
Беременность. Достоверных клинических данных токсического действия ванкомицина или тейкопланина на плод нет, однако назначать эти препараты беременным следует с осторожностью и только по жизненным показаниям ввиду возможного риска нейро- и ототоксического действия.
Кормление грудью. Гликопептиды в небольших количествах проникают в грудное молоко. Могут вызывать изменения кишечной микрофлоры и сенсибилизацию ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Педиатрия. У детей и новорожденных гликопептиды следует применять с осторожностью, только при тяжелых инфекциях.
Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования. Кроме того, отмечается повышенный риск ототоксичности.
Нарушение функции почек. Более выражено при использовании ванкомицина. Риск развития повышен у пожилых людей, при заболеваниях почек в анамнезе, гиповолемии, длительном применении препарата, а также назначении в сочетании с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, фуросемид, этакриновая кислота). При использовании гликопептидов рекомендуется контролировать диурез, уровень креатинина в сыворотке крови, проводить ТЛМ. Остаточные концентрации ванкомицина в крови не должны превышать 10 мг/л.
Нарушение слуха и вестибулярные расстройства. Могут быть обратимыми, реже возможно развитие необратимой глухоты. Предрасполагающие факторы: заболевания внутреннего уха в анамнезе, хроническая почечная недостаточность, применение в сочетании с аминогликозидами, этакриновой кислотой.
Внутривенное введение. При быстром в/в введении ванкомицина возможно развитие гипотензии, боли за грудиной и тахикардии, гиперемии лица и верхней половины туловища (синдром «красного человека»). Данные реакции возникают в результате высвобождения гистамина из тучных клеток, чаще — при применении недостаточно очищенных лекарственных форм препарата (выпускались раньше). При использовании современных препаратов риск этого осложнения уменьшился. Для предупреждения подобных реакций рекомендуется медленная инфузия ванкомицина — не менее 60 мин. Возможно также уменьшение разовой дозы препарата за счет увеличения кратности дозирования (0,5 г с интервалом 6 ч). Выраженность гистаминовой реакции может быть уменьшена введением антигистаминных ЛС или глюкокортикоидов непосредственно перед инфузией ванкомицина. При использовании тейкопланина риск развития подобных реакций при в/в введении значительно меньше, поэтому препарат можно вводить струйно.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении ванкомицина и местных анестетиков увеличивается риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции.
Аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, петлевые диуретики увеличивают риск нейротоксических эффектов гликопептидов.
Аминогликозиды и этакриновая кислота повышают риск ототоксического действия гликопептидов.
Информация для пациентов
Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.
Таблица. Препараты группы гликопептидов.
Основные характеристики и особенности применения
| МНН | Лекформа ЛС | Т½, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|
| Ванкомицин | Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г во флак. | 6-8 | В/в Взрослые: 1,0 г каждые 12 ч или по 0,5 г каждые 6 ч; для профилактики — 1,0 г за 30-60 мин до вмешательства При менингите дополнительно к в/в инфузии может назначаться интратекально по 5-10 мг каждые 48-72 ч Внутрь Для лечения антибиотик-ассоциированной диареи — 0,125 г каждые 6 ч Дети: до 1 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»; старше 1 мес: 40-60 мг/кг/сут (но не более 2 г/сут) в 4 введения Перед в/в введением разовую дозу разводят в 200 мл 5 % р-ра глюкозы или 0,9 % р-ра натрия хлорида, вводят не быстрее чем за 60 мин |
Препарат выбора при инфекциях, вызванных MRSA, MRSE, пенициллино- и аминогликозидорезистентными энтерококками, АРП. Вводится только путем медленной в/в инфузии |
| Тейкопланин | Пор. д/ин. 0,2 г; 0,4 г во флак. | 40-70 | В/в Взрослые: 0,4 г в 1-й день, в последующие по 0,2 г, в одно введение; при тяжелых инфекциях — 3 первые дозы по 0,4 г каждые 12 ч, далее по 0,4 г каждые 24 ч; при стафилококковом и энтерококковом эндокардите поддерживающая доза может быть увеличена до 12 мг/кг/сут; для профилактики — 0,4 г за 30-60 мин до операции Дети: до 1 мес: 16 мг/кг в 1-й день, далее по 8 мг/кг/сут; старше 1 мес: 3 первые дозы по 10 мг/кг каждые 12 ч, далее по 6-10 мг/кг/сут |
Отличия от ванкомицина: — более активен в отношении MRSA и энтерококков; — действует на некоторые VRE; — менее активен в отношении КНС; — более длительный Т½; — реже вызывает НР; — может вводиться путем медленной в/в инфузии или струйно |
* При нормальной функции почек