Герпетическая инфекция (herpes simplex)

Глава 6. Основные социально значимые вирусные инфекции и борьба с ними

Характеристика возбудителя герпеса

Этиология. Герпетическая инфекция объединяет забо­левания, обусловленные вирусом простого герпеса (ВПГ), которые характеризуются поражениями кожи, слизис­тых оболочек, ЦНС, а иногда и других органов. Возбуди­тель относится к сем. Herpesviridae. Это семейство вклю­чает около 100 представителей, из которых только 8 (табл. 6.3) поражают человека: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус ветряной оспы и опо­ясывающего лишая (varizella-zoster), цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирусы герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов.

Таблица 6.3. Основные герпесвирусные инфекции

Значительная часть герпесвирусов способна вызывать острые и латентные инфекции, а также обладает опреде­ленным онкогенным потенциалом и вызывает развитие злокачественных новообразований у животных (напри­мер, болезнь Марека у цыплят), а также эпидемиологи­чески связана с образованием некоторых опухолей у человека. Среди герпесвирусов наиболее известен вирус простого герпеса, вызывающий поражения практически у каждого человека.

Герпесвирусы относительно нестабильны при комнат­ной температуре, термолабильны и быстро инактивиру­ются органическими растворителями и детергентами.

Представителей герпесвирусов отличает морфологи­ческое сходство. Размер вириона у вируса простого герпеса (схематическое строение представлено на рис. 6.9) колеблется от 100 до 160 нм. Для него характерна сферическая форма и уни­кальная 4-слойная структура, включающая сердцевину, икосаэдрический капсид, внутреннюю белковую оболоч­ку и внешнюю липидсодержащую оболочку. Сердцевина содержит линейную двухцепочечную ДНК. В состав вири­она входит около 35 гликопротеидов, 7 из которых нахо­дятся на поверхности и вызывают образование вирусоспе­цифических антител. По крайней мере, 9 гликопротеидов входят в состав капсида. Несколько десятков белков (в том числе тимидинкиназа) являются неструктурными и образуются в ходе жизненного цикла вируса. По антиген­ной структуре вирусы простого герпеса подразделяют на 2 типа. Геномы виру­сов 1-го и 2-го типов на 50% гомологичны. ВПГ-1 поража­ет преимущественно респираторные органы. С ВПГ-2 в ос­новном связано возникновение генитального герпеса и ге­нерализованного герпеса новорожденных.

Эпидемиология. Герпетическая инфекция широко распространена. У 80-90% взрослых обнаруживают анти­тела к вирус простого герпеса. Источник инфекции — человек. ВПГ-1 обычно передается воздушно-капельным путем, при поцелуях или других контактах между слизистыми, в то время как инфекция ВПГ-2 — следствие сексуального контакта.

Возможна трансплацентарная передача вируса.

Обычно заражение ВПГ-1 происходит в самые ранние месяцы жизни, а ВПГ-2 после начала половой жизни. Пе­ринатальное заражение происходит при прохождении плода по родовым путям. Поражения появляются через 5-10 сут. после первого инфицирования. Инфицирован­ные люди сохраняют серопозитивность пожизненно.

Вирус простого герпеса не способен проникать через неповрежденную ко­жу, что обусловлено отсутствием рецепторов на клетках ороговевающего эпителия.

Патогенез герпеса

Молекулярные основы патогенеза. Воротами инфек­ции является кожа или слизистые оболочки. Проникнове­ние вируса в клетку-хозяина является сложным процес­сом и включает в себя прикрепление вириона к клеточ­ным рецепторам с последующим слиянием оболочки с клеточной мембраной. Эндоцитоз является необязатель­ной, хотя и возможной, стадией.

Оказавшись в цитоплазме, капсид мигрирует через по­ры в ядро. Вирионная ДНК выходит в нуклеоплазму, цик- лизуется и транскрибируется клеточной РНК-полимеразой по каскадному принципу: вначале синтезируются сверхранние, затем ранние и, наконец, поздние мРНК. Об­разовавшиеся незрелые капсиды путем отпочковывания проникают сквозь ядерную мембрану в цитоплазму, где формируются зрелые вирусные частицы. При выходе ви­руса из клеток (спустя 24 ч после инфекции) клетки неми­нуемо погибают с образованием очагов некроза и местных воспалительных изменений в виде везикул.

Для синтеза сверхранних мРНК не требуется присут­ствия синтезированных de novo белков. На ранних мРНК синтезируются вирусоспецифическая ДНК-полимераз& и тимидинкиназа, необходимые для синтеза вирусной ДНК. Среди этих белков есть белки, индуцирующие транскрип­цию поздних генов, кодирующих структурные белки.

Считается, что гликопротеиды герпесвируса, синтези­рующиеся в инфицированных клетках, приводят к изме­нению их фенотипических свойств, т.е. к трансформации. Трансформация клеток вызывает развитие определенных иммунопатогенных реакций, направленных против собственного организма и являющихся одним из механиз­мов вирусиндуцированной иммуносупрессии. Таким об­разом, герпесвирус может подавлять иммунитет, но наи­более тяжелые клинические формы иммунодефицита наб­людаются у лиц с иммунодефицитными состояниями, обусловленными другими причинами, в том числе ВИЧ- инфекцией.

Значительная часть герпесвирусов способна вызывать острые и латентные инфекции. При латентной инфекции возбудитель мигрирует из первичного очага в сенсорные ганглии: ВПГ-1 в тройничный, а ВПГ-2 в поясничный узлы.

Основными этапами развития герпетической инфекции являются: первичная инфекция кожи и слизистых, коло­низация и острая инфекция ганглиев с последующим ус­тановлением латентности, когда только вирусная ДНК, находящаяся в ядрах нейронов, свидетельствует о нали­чии инфекции. По окончании острой фазы инфекции сво­бодный вирус более не обнаруживается в чувствительном ганглии. Механизмы, определяющие переход из острой фазы инфекции в латентную, пока не выяснены. Этот пе­реход параллелен развитию иммунных факторов: иммун­ная реакция хозяина уменьшает размножение вируса в коже, и клетки ганглия становятся непермиссивными — устанавливается латентная инфекция.

Механизмы латентной инфекции, а также механизмы, лежащие в основе реактивации вируса, неизвестны. Пус­ковым механизмом реактивации является избыточное УФ-облучение, переохлаждение, травма кожи или ганг­лия, стрессовая ситуация, а также иммуносупрессия.

В настоящее время предложены две рабочие гипотезы, объясняющие латентную циркуляцию и увеличение рис­ка рецидивов клинических проявлений.

• Статическая гипотеза предполагает циркуляцию вирусной ДНК в виде эписомы в ганглиях и (возможно) интеграцию ее в хромосомы клеток. Активация реплика­тивного цикла происходит под действием уже указанных выше факторов. По центробежным нейронам дочерние по­пуляции достигают нервных окончаний, откуда проника­ют в эпителиальные клетки и репродуцируются в них, вы­зывая появление везикул.
• Динамическая гипотеза подразумевает перманент­ное образование и выброс из ганглиев небольших коли­честв возбудителя, постоянно циркулирующего по нейро­нам и попадающего в эпителий кожи. При этом незначи­тельное число вирусных частиц не способно вызывать ви­димые поражения, но их количество способно резко воз­растать под действием различных факторов, стимулирую­щих репликативный процесс.

Следует отметить, что помимо нейрогенного пути боль­шое значение имеет и гематогенный путь распростране­ния герпетической инфекции.

Клинические проявления. Инкубационный период при герпетической инфекции продолжается от 2 до 12 дней.

Оба вируса вызывают аналогичные поражения, одна­ко их локализация имеет некоторую специфичность (табл. 6.4).

Лабиальный герпес. Локализованная герпетическая инфекция обычно сопровождает какое-либо другое забо­левание (ОРЗ, пневмония и др.). Инфекция развивается в разгар основного заболевания или уже в период выздоров­ления. Общие симптомы маскируются проявлениями ос­новного заболевания. Герпетическая сыпь локализуется обычно вокруг рта и на губах. На месте высыпания боль­ные ощущают жар, жжение или зуд кожи. На коже появ­ляются мелкие пузырьки, заполненные прозрачным со­держимым. Пузырьки вскрываются, образуя эрозии, или подсыхают и превращаются в корочки. Возможно наслое­ние вторичной бактериальной инфекции. При рецидивах герпес поражает, как правило, одни и те же участки кожи.

Таблица 6.4. Основные поражения, вызываемые вирусом герпеса

Генитальный герпес. Первичная инфекция характери­зуется умеренным повышением температуры тела, недо­моганием, мышечными болями, болями в нижних отде­лах живота, увеличением и болезненностью паховых лим­фатических узлов. Поражения обычно исчезают через 10-12 дней, но часто рецидивируют. Генитальный герпес представляет особую опасность у беременных, так как мо­жет вызывать тяжелую генерализованную инфекцию но­ворожденных. Может также способствовать возникнове­нию рака шейки матки.

Герпетические поражения глаз. Такие поражения ча­ще наблюдаются у мужчин в возрасте 20-40 лет. Различа­ют поверхностные и глубокие поражения. Они могут быть первичными и рецидивирующими. Последние способны приводить к необратимой потере зрения.

Герпетические энцефалиты. Чаще заболевают лица в возрасте от 5 до 30 лет и старше 50 лет. В 95% случаев за­болевание вызывается вирусом 1-го типа. Вначале появ­ляются признаки герпетического поражения кожи и сли­зистых оболочек, а потом развиваются симптомы энцефалита. Клиническими проявлениями являются быстрое по­вышение температуры тела, общая интоксикация, нали­чие психических, а затем и неврологических нарушений. Патогенез вызывает прогрессирующую демиелинизацию нервных волокон. Течение болезни тяжелое. Летальность достигает 30%. После перенесенного энцефалита могут быть стойкие нарушения психики.

Герпетический менингит. Заболевание обычно проте­кает стерто. Развивается чаще у лиц с первичным гени­тальным герпесом. Повышается температура тела, появ­ляются головные боли, светобоязнь. Через неделю боль­ные выздоравливают без существенных осложнений.

Герпес новорожденных. Возникает в результате внут­риутробного инфицирования (а также при родах) преиму­щественно вирусом 2-го типа. Это тяжелое генерализован­ное поражение многих органов и систем. В большинстве случаев в процесс вовлекается головной мозг. Летальность равна 65%.

Диссеминированный герпес. Чаще наблюдается у лиц с врожденными или приобретенными иммунодефицитами (больные лимфогрануломатозом, новообразованиями, по­лучающие химиотерапию, больные гематологическими заболеваниями, лица, длительно получающие кортико­стероиды, иммунодепрессанты, а также ВИЧ-инфициро­ванные). Характерны распространенные поражения кожи и слизистых оболочек, развитие энцефалита и менингита, гепатита, пневмонии. Заболевание без использования со­временных противовирусных препаратов обычно закан­чивается летальным исходом.

Профилактика и лечение герпетической инфекции

Разработаны инактивированные вакцины для профи­лактики рецидивов герпетической инфекции, однако их эффективность еще недостаточно изучена.

Иногда для предотвращения инфекции или в качестве дополнения к химиотерапии используется пассивная им­мунизация иммунной или гипериммунной сывороткой, включая моноклональные антитела.

Большинство используемых в клинике противогерпетических препаратов (табл. 6.5) — это аналоги нуклеози­дов, селективно ингибирующие вирусную ДНК-полимеразу, а именно: ацикловир, ИДУ, БВДУ, видарабин. При этом действие некоторых из этих препаратов (ацикловир, идоксуридин, БВДУ) является зависимым от вирусной тимидинкиназы.

Как следует из табл. 6.5, основным препаратом, назна­чаемым при химиотерапии большинства форм герпети­ческой инфекции, является ацикловир. Препарат назна­чают внутрь не позже 72 ч после появления первых приз­наков заболевания. Также возможно его наружное приме­нение в составе специальных мазей и кремов.

Кроме препаратов, представленных в табл. 6.5, приме­няются и некоторые другие. Так, при плохой переноси­мости ацикловира можно использовать фамцикловир, ко­торый дает меньше побочных эффектов. Для лечения кожного и генитального герпеса, обусловленных штамма­ми, устойчивыми к ацикловиру, рекомендуется препарат Вира-МП (5’-монофосфат видарабина).

При терапии кератитов хорошо зарекомендовали себя интерферон и его индуктор — полудан.

Таблица 6.5. Химиотерапия герпетической инфекции

Отдельного упоминания заслуживает БВДУ. Этот мо­дифицированный нуклеозид проявляет активность про­тив ВПГ-1 и ВПГ-2, причем по активности против ВПГ-1 он намного превосходит все другие антигерпетические препараты, включая самый популярный в настоящее вре­мя — ацикловир.

Одной из главных проблем, возникающих в процессе применения химиопрепаратов, является появление вари­антов герпесвирусов, резистентных к используемым лекар­ствам. В первую очередь это касается людей, подвергших­ся длительному лечению противогерпетическими препа­ратами и имеющих нарушения в иммунной системе: боль­ные, страдающие иммунодефицитами, с подавленной им­мунной системой после операций по трансплантации орга­нов и основная группа — это больные СПИДом.

Устойчивость к ацикловиру проявляется в основном за счет мутаций в гене тимидинкиназы, приводящих к поте­ре (полной или частичной) тимидинкиназной активности. В редких случаях устойчивость возникает в результате мутации в гене ДНК-полимеразы.

В заключение следует отметить, что в настоящее время отсутствуют противогерпетические препараты, удовлет­воряющие требованиям, предъявляемым к «идеальному химиотерапевтическому средству», поэтому постоянно ве­дется поиск новых препаратов с более широким спектром противовирусной активности, с улучшенными фармако­кинетическими свойствами. Поиск новых препаратов ве­дется в нескольких направлениях: скрининг препаратов с высоким ХТИ, действующих на разных стадиях репро­дукции вирусов в клетках или вызывающих специфиче­ское ингибирование «ключевых» ферментов. Наконец, ре­гулярно проводится поиск комбинированных препаратов с различным механизмом действия, что обеспечивает си- нергидный эффект в отношении подавления репродукции вирусов в клетках и уменьшение вероятности возникнове­ния резистентных вариантов вирусов к используемым препаратам. Весьма перспективным сочетанием счита­ется комбинация а-интерферона с противовирусными нуклеозидами.

В качестве возможных препаратов против герпесвиру- сов рассматриваются антисмысловые олигонуклеотиды, 2^,-5^,-олигоаденилаты и большой спектр других соедине­ний, которые находятся на различных стадиях противо­вирусных испытаний.