Физиология поджелудочной железы. Функции, синтез ферментов

Физиология поджелудочной железы

Глава 8. Панкреатиты

  • Эндокринная функция
  • Экзокринная функция
  • Секреция жидкости и электролитов
  • Синтез и секреция ферментов. Амилаза, липаза, протеазы
  • Стимуляторы панкреатической секреции
  • Фазы пищеварения
  • Ингибиторы секреции поджелудочной железы

Эндокринная функция

Выделяют четыре типа эндокринных клеток. В-клетки (Р) наиболее многочис­ленны в островках Лангерганса, они секретируют инсулин и локализуются в цент­ре островков. Другие эндокринные клетки расположены по периферии островков вокруг В-клеток: А-клетки (а), секретирующие глюкагон; D-клетки, секретирую­щие соматостатин; F-клетки (РР), продуцирующие панкреатический полипептид. Соотношение А-, D- и F-клеток, расположенных по периферии, неодинаково в каж­дом ацинусе. В передней части железы больше встречается F-клеток, тогда как в задней части железы содержится больше А-клеток. Физиологическое значение та­кой региональной вариации до конца не изучено, но наличие клеток разных типов необходимо для паракринной регуляции функции островков с помощью одного гормона, соматостатина, отвечающего за высвобождение других “гормонов остров­ков” — инсулина и глюкагона.

Экзокринная функция

Экзокринная секреция поджелудочной железы состоит в выделении пищева­рительных ферментов и жидкости, богатой электролитами. Как уже упоминалось, ацинарные клетки отвечают за синтез и секрецию пищеварительных ферментов, а центроацинарные клетки и эпителиальные клетки протоков — за секрецию жидко­сти, которая транспортирует ферменты в двенадцатиперстную кишку, где они ак­тивируются. Каждый из этих процессов подробно обсуждается далее.

Секреция жидкости и электролитов

Гастроинтестинальный гормон секретин стимулирует секрецию воды, бикар­бонатов, натрия, калия и хлоридов эпителием протоков посредством активации аденилатциклазы. Последующее образование циклического аденозинмонофосфа­та (цАМФ) стимулирует хлорные каналы на люминальной стороне эпителиаль­ных клеток, после чего хлориды высвобождаются из цитоплазмы в просвет прото­ков. Механизм хлоридно-бикарбонатного обмена способствует обмену хлоридов на внутриклеточные бикарбонаты, и, таким образом, продуцируется богатая би­карбонатами жидкость, необходимая для транспорта пищеварительных фермен­тов. Холинергическая стимуляция может вызывать сходный эффект, независимо от действия секретина. Поэтому при холинергической стимуляции секрет железы богат бикарбонатами и беден хлоридами, а в состоянии покоя возникает противо­положная ситуация. В покое жидкость протоков секретируется со скоростью око­ло 0.2 мл/мин, тогда как в процессе стимуляции приближается к 4 мл/мин (рис. 8.11). Всего поджелудочная железа секретирует в двенадцатиперстную киш­ку около 2.5 л жидкости каждые сутки.

Синтез и секреция ферментов

Ферменты поджелудочной железы образуются и хранятся в ацинарных клет­ках. В базальной части клетки расположены ядро и шероховатый эндоплазмати­ческий ретикулум, в котором происходит синтез белка. Ферменты из шероховато­го эндоплазматического ретикулума поступают в комплекс Гольджи, находящий­ся между ядром и апикальной частью клетки, где они упаковываются в зимогенные гранулы и хранятся (рис. 8.12) до момента стимуляции клетки. После стимуляции, например пищей, отмечается уменьшение гранул в размерах и их числа в клетках. Соответственно, результатом этого является увеличение секреции фер­ментов поджелудочной железы. Каждая зимогенная гранула содержит в различ­ном соотношении все ферменты поджелудочной железы. Ферменты в гранулах обычно находятся в “уплотненном” состоянии и растворяются после их экскреции из клетки в щелочной секрет поджелудочной железы. Однако растворение фер­ментов происходит в неактивной (проферментной) форме, а переход в активную форму осуществляется не ранее, чем они попадут в двенадцатиперстную кишку. В этом заключается механизм защиты поджелудочной железы от самопереварива­ния. Кроме того, зона плотного соединение межклеточных контактов апикальных частей клеток поджелудочной железы препятствует рефлюксу пищеварительных ферментов из просвета протоков в межклеточное пространство и служит еще од­ним механизмом защиты поджелудочной железы. При попадании в двенадцатиперстную кишку кислоточувствительные ферменты поджелудочной железы защи­щены от кислотного расщепления секретом железы, имеющим щелочную среду, в котором они были транспортированы. Эти предшественники ферментов активи­руются посредством ферментативного гидролиза, о котором будет рассказано ниже.

Отношение содержания электролитов в секрете поджелудоч­ной железы к скорости секреции.

Рис. 8.11. Отношение содержания электролитов в секрете поджелудоч­ной железы к скорости секреции.

 

Строение аци­нуса поджелудочной же­лезы. Показано располо­жение зимогенных гра­нул но отношению к про­свету протока.

Рис. 8.12. Строение аци­нуса поджелудочной же­лезы. Показано располо­жение зимогенных гра­нул но отношению к про­свету протока.

 

Поджелудочная железа секретирует большое количество пищеварительных ферментов (табл. 8.1). Большинство из них предназначены для переваривания бел­ков, жиров, углеводов, потребляемых с пищей. Для того, чтобы ферменты начали функционировать, они должны быть активированы в двенадцатиперстной кишке. Профермент трипсиноген подвергается ферментативному гидролизу с N-терми­нального фрагмента благодаря активности пептидазы (энтерокиназы), располага­ющейся на щеточной кайме энтероцитов тонкой кишки. Щеточная каемка тонкой кишки состоит из ворсинок, микроворсинок и крипт. В дополнение к механизмам, обеспечивающим абсорбцию питательных веществ, клетки щеточного барьера киш­ки выделяют различные вещества, способствующие пищеварению до момента аб­сорбции. Энтерокиназа является одним из таких веществ. Активированный трип­син, в свою очередь, катализирует активацию других проферментов, секретируе­мых поджелудочной железой. Поджелудочная железа также секретирует ингиби­тор трипсина. Этот пептид инактивирует трипсин, соединяясь с ним около его ка­талитического центра, и также является механизмом защиты поджелудочной же­лезы. Механизм обратной связи регуляции процессов пищеварения с участием две­надцатиперстной кишки будет рассмотрен ниже.

Амилаза

Амилаза секретируется не только поджелудочной железой, но и слюнными же­лезами. Несмотря на то, что две изоформы фермента имеют одинаковую энзимати-ческую активность, они могут быть разделены по своей электрофоретической под­вижности. Амилаза участвует в расщеплении крахмала (углевод растительного про­исхождения) и гликогена (углевод животного происхождения). Амилаза слюнных желез начинает этот процесс и может фактически совершить переваривание значительной части крахмала до поступления его в тонкую кишку и контакта с панк­реатической амилазой. Амилаза гидролизует а 1,4 гликозидные связи крахмала и гликогена, но не способна расщеплять а l ,6 связи. Продуктами переваривания ами­лазой крахмала являются полисахариды — а-декстрины с а1,6 связями, а l,6 связи гидролизуются другими кишечными ферментами после разрыва а1,4 связей. Та­ким образом, в процессе действия амилазы образуются вещества с а1,4 связями — мальтоза и мальтотриоза. Эти сахара разрушаются ферментами интестинальной щеточной каемки и обеспечивают вход глюкозы в эпителиальные клетки тонкой кишки.

Таблица 8.1. Пищеварительные ферменты поджелудочной железы

Фермент Мишень
Амилаза а1,4 гликозидные связи крахмала, гликогена
Липаза Триглицериды (образование 2-моноглицеридов и жир­ных кислот)
Фосфолипаза А2 Фосфатидилхолин (образование лизофосфатидилхоли-на и жирных кислот)
Карбоксилэстераза Эфиры холестерина, эфиры жирорастворимых витами­нов; три-, ди-, моноглицериды
Трипсин* Внутренние связи белка (основные аминокислоты)
Химотрипсин* Внутренние связи белка (ароматические аминокислоты, лейцин, глутамин, метионин)
Эластаза* Внутренние связи белков (нейтральные аминокислоты)
Карбоксипептидаза А и В* Наружные связи белков, включая ароматические и нейт­ральные алифатические аминокислоты (А) и основные аминокислоты (В) с карбоксильного конца

*Эти ферменты секретируются поджелудочной железой в неактивной форме (проферменты). Они активируются в двенадцатиперстной кишке

Липаза

Панкреатическая липаза катализирует расщепление триглицеридов пищи до двух жирных кислот и моноглицерида. Хотя липаза имеет некоторую самостоя­тельную активность, основное свое действие она осуществляет вместе с желчными кислотами, секретируемыми печенью, и колипазой поджелудочной железы, кото­рая требуется для проявления полной активности липазы.

Желчные кислоты действуют как эмульгатор, формируя мелкие частицы жира и создавая условия для лучшего доступа липазы. Колипаза, липаза и соли желчных кислот формируют комплекс, с помощью которого увеличивается площадь повер­хности действия липазы. Поджелудочная железа секретирует две формы липазы: фосфолипазу Af, расщепляющую фосфатидилхолин до лизофосфатидилхолина и свободной жирной кислоты, и карбоксилэстеразу, действующую на различные суб­страты, включая эфиры холестерина, три-, ди-, и моноглицериды и эфиры жирора­створимых витаминов.

Протеазы

Поджелудочная железа секретирует различные протеазы в виде форм-пред­шественников, которые активируются в двенадцатиперстной кишке. Трипсин, хи­мотрипсин и эластаза являются эндопептидазами, которые расщепляют белки в местах соединения специфических аминокислот. Карбоксипептидазы расщепля­ют связи пептидов на карбокси-терминальных окончаниях белков. В результате комбинированной активности этих эндопептидаз и карбоксипептидаз образуются олигопептиды и некоторые свободные аминокислоты, а олигопептиды в дальней­шем расщепляются ферментами щеточной каемки или поступают в клетки слизи­стой оболочки тонкой кишки.

Регуляция секреции

Большинство регуляторов секреции ферментов поджелудочной железы дей­ствуют на рецепторы мембраны ацинарных клеток, располагающиеся на базолате­ральной поверхности этих клеток. Выделяют рецепторы для холецистокинина, бом­безина, ацетилхолина, субстанции Р, вазоактивного интестинального пептида (ВИП), секретина. Некоторые из этих веществ оказывают стимулирующее действие, другие — ингибирующее.

Стимуляторы панкреатической секреции

ВИП и секретин стимулируют панкреатическую секрецию, активируя адени­латциклазу. Как и в других типах клеток, аденилатциклаза способствует образова­нию цАМФ, в результате чего активируется протеинкиназа А, которая усиливает секрецию панкреатического сока, богатого бикарбонатами.

Другие агонисты (холецистокинин, ацетилхолин, гастрин-рилизинг пептид, субстанция Р) действуют через специфические рецепторы, в которых альтернатив­ные “вторичные мессенджеры” задействованы в большей степени, чем цАМФ. Эти вещества повышают внутриклеточное содержание цГМФ, что приводит к увели­чению внутриклеточного содержания инозитолтрифосфата, диацилглицерола, ара­хидоновой кислоты и кальция (рис. 8.13). Эти промежуточные вещества-посред­ники активируют различные протеинкиназы, результатом чего является повыше­ние секреции ферментов. Данные, полученные в опытах на животных, свидетель­ствуют, что действие комбинации агонистов на различные мембранные рецепторы в некоторых ситуациях может вызывать синергический, но не суммарный (адди­тивный) эффект. Например, холецистокинин увеличивает секрецию бикарбонатов, стимулированную секретином, но секретин не повышает секреторный ответ на дей­ствие холецистокинина.

Фазы пищеварения

Секрецию поджелудочной железы можно разделить на межпищеварительную и пищеварительную фазы. Межпищеварительная фаза заканчивается вскоре пос­ле периода интестинальной моторной активности, которую обозначают как мигри­рующий миоэлектрический комплекс (ММК). ММК подразделяют на фазу I, ха­рактеризующуюся отсутствием двигательной активности, и на фазы II, III с про­грессивно усиливающейся двигательной активностью. В течение фазы I секреция ферментов и бикарбонатов поджелудочной железой, как и выделение желчи из пе­чени и желчного пузыря, находится на самом низком уровне. В фазах II и III про­исходит постепенное усиление панкреатической и билиарной секреции с частич­ным сокращением желчного пузыря, совпадающим с повышением миоэлектрической активности. Мотилин, пищеварительный гормон, вырабатываемый в верхних отделах тонкой кишки в межпищеварительную фазу, имеет важное значение для ММК. У собак он участвует в усилении секреции поджелудочной железы в фазе III, но его роль в организме человека до конца не ясна.

Схема стимуляции секреции белков клетками аци­нуса поджелудочной железы

Рис. 8.13. Схема стимуляции секреции белков клетками аци­нуса поджелудочной железы. Сокращения; ВИП — вазоак­тивный интестинальный пеп­тид; ФЛ-С — фосфолипаза С; ФИБФ — фосфатидилинозитолбифосфат; АцХ — ацетил­холин; ХЦК — холецистокинин; ИТФ — инозитолтрифосфат; gs— белок, стимулирующий присоединение гуанина; РК-А — протеинкиназа А; РК-С — протеинкиназа С; РР, РК — кальмодулинзависимый белок; ДАГ — диацилгли­церол, САМ — кальмодулин.

Пищеварительная фаза секреции поджелудочной железы сложнее и разделяет­ся на три части. Первая часть, называемая цефалической фазой (сложнорефлекторной), реализуется посредством блуждающего нерва. Эта фаза начинается с сенсор­ного восприятия пищи (зрительная, осязательная, обонятельная и вкусовая оценка продуктов питания). Она необходима для значительного повышения секреции фер­ментов и бикарбонатов. Изучение физиологии этой фазы проводилось в опытах с мнимым кормлением. В этих опытах сохранялось зрительное, обонятельное и вку­совое восприятие пищи, но пища не проглатывалась. Выявлено, что повышение пан­креатической секреции при этом может быть вызвано прямым холинергетическим воздействием блуждающего нерва на ацинарные клетки, а также ацидификацией содержимого (секрета) двенадцатиперстной кишки, обусловленной повышением сек­реции желудочной кислоты, которое сопровождает мнимое кормление. Дуоденаль­ная ацидификация приводит к высвобождению из слизистой оболочки двенадцати­перстной кишки секретина, который стимулирует секрецию бикарбонатов, играю­щих роль буфера в полости кишки. Механизм обратной связи регуляторного про­цесса реализуется посредством забуферивания содержимого двенадцатиперстной кишки, что тормозит выделение секретина, так как ингибируется кислотная стиму­ляция активности секретина. Именно таким образом угнетается секреция поджелу­дочной железы. В поджелудочной железе находятся пептидсодержащие (пептидер­гические) нейроны. Есть данные, что вагусная стимуляция также может приводить к высвобождению пептидов, подобных вазоактивному интестинальному полипеп­тиду, гастрин-лизинг пептиду, холецистокинину и энкефалинам. Наиболее вероят­но, что выделяются вазоактивный интестинальный полипептид и гастрин-рилизинг пептид. Так известно, что ВИП стимулирует и ацинарные клетки (выделение фер­ментов), и эпителиальные клетки протоков (выделение воды, бикарбонатов).

Вторая (желудочная) фаза начинается тогда, когда пища поступает в желудок. В течение этой фазы усиливается секреция ферментов поджелудочной железой, тогда как существенного увеличения секреции воды и бикарбонатов не происходит по срав­нению с таковой в сложнорефлекторную фазу. Секреция в эту фазу стимулируется афферентными волокнами блуждающего нерва, реагирующими на растяжение же­лудка (фундального и антрального отделов). Содержание секретина и холецисто­кинина в плазме увеличивается в первые 10 мин после проглатывания пищи. Эти процессы составляют так называемый ваго-вагальный холинергический рефлекс.

Заключительная фаза пищеварения, именуемая интестинальной (тонкокишеч­ной), завершается после поступления химуса в двенадцатиперстную кишку. Химус образуется в результате перемалывания, смешивания и сепарации проглоченной пищи. В этой фазе нейрогуморальные медиаторы способствуют более интенсив­ной секреции ферментов, чем во все другие фазы пищеварения. Секреция воды и бикарбонатов в этой фазе обеспечивается ацидификацией двенадцатиперстной киш­ки, чему также способствуют желчные и жирные кислоты. Секретин, по-видимо­му, является основным медиатором реакции на дуоденальную ацидификацию, но в этом процессе также имеют значение холецистокинин и холинергические влия­ния. Секреция ферментов в процессе интестинальной фазы стимулируется при­сутствием в двенадцатиперстной кишке жирных кислот, имеющих, по крайней мере, 8 атомов углерода, моноглицеридов, белков, аминокислот, кальция. Продукты пе­реваривания углеводов играют в этом процессе небольшую роль. Помимо жирных кислот, белков, аминокислот, важное значение для полноценного, стимулирован­ного пищей выделения ферментов имеет ваго-вагальный рефлекс. Ваготомия и введение атропина сопровождаются понижением секреции ферментов в ответ на небольшую нагрузку аминокислотами и жирными кислотами. Напротив, значитель­ная нагрузка этими веществами потенцирует стимулы для секреции ферментов, несмотря на разрыв ваго-вагального рефлекса, и реализуется через стимуляцию выделения холецистокинина в верхних отделах тонкой кишки.

Холецистокинин-рилизинг пептид (ХРП) секретируется энтероцитами, кото­рые неактивны в базальном, или межпищеварительном, периоде. Он необходим для стимуляции секреции холецистокинина. В межпищеварительном периоде этот пеп­тид инактивируется под действием трипсина, содержащегося в полости кишечни­ка. После приема пищи основное количество трипсина направлено на белки, посту­пающие в двенадцатиперстную кишку, поэтому ХРП в меньшей степени разруша­ется и в большей степени стимулирует высвобождение холецистокинина энтеро­цитами, а значит, и последующую стимуляцию ферментов поджелудочной железы. Таким образом, ХРП “отслеживает” готовность двенадцатиперстной кишки к пере­вариванию белков, способствует увеличению панкреатической секреции и улучше­нию управления процессом переваривания пищи. Подобный пептид имеется в соке поджелудочной железы, но в нем может также быть секретин-рилизинг пептид, высвобождаемый энтероцитами с аналогичной функцией.

Таким образом, ацидификация двенадцатиперстной кишки во всех фазах пи­щеварения и панкреатической секреции стимулирует выделение секретина, и этот процесс усиливается в двенадцатиперстной кишке в присутствии желчи, продук­тов переваривания белков и жиров. Секретин способствует выделению бикарбона­тов и воды. Холецистокинин, высвобождающийся в ответ на появление продуктов переваривания белков и жиров в двенадцатиперстной кишке, стимулирует секре­цию ферментов поджелудочной железы. Выделение холецистокинина происходит, главным образом, в желудочную и интестинальную фазы пищеварительного перио­да. Ваго-вагальный рефлекс и пептидергические реакции имеют большое значение во всех трех фазах пищеварения (рис. 8.14).

Ингибиторы секреции поджелудочной железы

Различные вещества, ответственные за ингибирование панкреатической сек­реции, действуют по принципу обратной связи в процессе и после приема пищи.

Панкреатический полипептид представляет собой пептидный гормон, обра­зующийся в островках Лангерганса и ингибирующий панкреатическую секрецию воды, бикарбонатов и ферментов. Концентрация этого пептида в плазме возраста­ет после мнимого кормления, либо после приема пищи, либо после эксперимен­тальной ацидификации двенадцатиперстной кишки. Кроме того, секреция поли­пептида поджелудочной железой увеличивается при стимуляции блуждающего нер­ва, при действии холецистокинина, секретина, ВИП и, возможно, гастрина и гастрин-рилизиг пептида. Панкреатический полипептид может выступать как антаго­нист ацетилхолиновых рецепторов и способен ингибировать выделение ацетилхо­лина из постганглионарных нейронов поджелудочной железы; его конечный эф­фект проявляется на уровне ацинарных клеток.

Пептид YY высвобождается в дистальной части подвздошной кишки и в тол­стой кишке в ответ на пищу смешанного характера, но жиры, находящиеся в про­свете кишки, в большей степени способны стимулировать его секрецию. Этот пеп­тид уменьшает чувствительность поджелудочной железы к действию секретина и холецистокинина, возможно, за счет уменьшения секреции ацетилхолина и норадреналина и ингибирования выделения холецистокинина слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки.

Суммарные пищеварительные эффекты панкреатического секрета.

Рис. 8.14. Суммарные пищеварительные эффекты панкреатического секрета. Представлены цефалическая, желудочная и кишечная фазы пищеварения. АцХ — ацетилхолин, Н+ — соляная кислота, S-RP — секретии-стимулирующий пептид, CCK-RP — стимулятор выделения холецистокинина, ВИП — вазо­активный интестинальный пептид.

 

Соматостатин ингибирует секрецию секретина дуоденальной слизистой обо­лочкой, а также чувствительность к секретину рецепторных полей. Его единствен­ный эффект — снижение секреции ферментов и бикарбонатов поджелудочной же­лезой. Соматостатин секретируется клетками слизистой оболочки желудка и ки­шечника, а также D-клетками островков Лангерганса. Однако только соматостатин, продуцируемый слизистой оболочкой тонкой кишки, оказывает ингибирующее дей­ствие на секрецию поджелудочной железы. Выделение соматостатина происходит при участии автономной нервной системы в ответ на поступление жиров и амино­кислот с пищей.

Другие ингибиторы, входящие в состав гормонов эндокринных клеток остров­ков Лангерганса, включают панкреатический глюкагон и панкреастатин, а также нейропептиды: кальцитонин-информационный пептид и энкефалины. Панк­реатический глюкагон ингибирует секрецию поджелудочной железы, стимулиро­ванную холецистокинином, секретином или пищей. Частично в этом участвует хо­лецистокинин. Глюкагон угнетает секрецию бикарбонатов, воды и ферментов. Пан­креастатин ингибирует панкреатическую секрецию, тормозя высвобождение аце­тилхолина эфферентными окончаниями блуждающего нерва. Кальцитонин-инфор­мационный пептид может проявлять свою активность через стимуляцию выделе­ния соматостатина. Энкефалины и подобные им опиоиды снижают высвобожде­ние секретина слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и могут также ин­гибировать высвобождение ацетилхолина.

 

Zdravcity RU
А Вам помог наш сайт? Мы будем рады если Вы оставите несколько хороших слов о нас.
Zdravcity RU
Категории
Рекомендации
Помощь проекту
Интересное
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru