Фармакология антипсихотических препаратов.
Всасывание, метаболизм, распределение
Антипсихотические препараты. Структура, механизм, показания
Фармакология
Мощность препарата и его клиническая эффективность
Различение понятий мощности (потенции) и эффективности полезно для понимания фармакологии антипсихотических препаратов. Эффективность относится к терапевтическому результату, который может быть достигнут препаратом. В то время как понятие мощности описывает количество препарата (дозу), необходимое для достижения терапевтического эффекта. Все типичные антипсихотические средства эквивалентны по эффективности при оптимальной дозировке препаратов, которая отличается для каждого из них (табл. 2.2). Препараты низкопотентные (которые, следовательно, нужно принимать в более высоких дозах) чаще вызывают седацию, антихолинергические побочные эффекты и гипотензивный эффект, чем препараты с высокой мощностью. Высокопотентные препараты, которым для достижения антипсихотического эффекта требуется применение в более низких дозах, чаще вызывают экстрапирамидные расстройства.
Таблица 2.2. Классические (типичные) антипсихотические препараты: эквивалентные дозы и профили побочных эффектов
| Препараты | Относительные эквивалентные дозы (мг) | Седативный эффект | Гипотензив-ный эффект | Антихоли-нергический эффект | Экстрапира-мидные расстройства |
| Фенотиазины | |||||
| — Алифатические | |||||
| Хлорпромазин (Аминазин) | 100 | Высокий | Высокий | Средний | Низкий |
| — Пиперидины | |||||
| Мезоридазин (Серентил)1 | 50 | Средний | Средний | Средний | Средний |
| Тиоридазин (Сонапакс, Меллерил) | 95 | Высокий | Высокий | Высокий | Низкий |
| — Пиперазины | |||||
| Флуфеназин (Модитен) | 2 | Средний | Низкий | Низкий | Высокий |
| Перфеназин (Этаперазин) | 8 | Низкий | Низкий | Низкий | Высокий |
| Трифлюоперазин (Стелазин, Трифтазин) | 5 | Средний | Низкий | Низкий | Высокий |
| Тиоксантены | |||||
| Тиотиксен1 (Наван) | 5 | Низкий | Низкий | Низкий | Высокий |
| Дибензодиазепины | |||||
| Локсапин1 (Локситан) | 10 | Средний | Средний | Средний | Высокий |
| Бензисоксазолы | |||||
| Рисперидон2 (Рисполепт, Риспердал) | 1-2 | Низкий | Средний | Низкий | Низкий |
| Бутирофеноны | |||||
| Дроперидол (Дролептан) | 1 | Низкий | Низкий | Низкий | Высокий |
| Галоперидол (Галдол) | 2 | Низкий | Низкий | Низкий | Высокий |
| Индолоны | |||||
| Молиндон1 (Мобан) | 10 | Средний | Низкий | Средний | Высокий |
| Дифенилбутилпиперидины | |||||
| Пимозид (Орап)1 | 1 | Низкий | Низкий | Низкий | Высокий |
1 — Препарат не зарегистрирован в России. — Прим. ред.
2 — Рисперидон относится к атипичным антипсихотикам. Непонятно, почему авторы приводят его в этой таблице. — Прим. ред.
Клозапин — единственный препарат, превосходящий классические антипсихотики у терапевтически резистентных больных, хотя в клинических исследованиях показано, что и другие атипичные антипсихотические препараты могут превосходить галоперидол. [Например, оланзапин (Volavka J. et al. Amer. J. Psychiatry, 2002, 159, 2, 255-262). — Прим. ред.] Исследование клозапина у резистентных к терапии традиционными нейролептиками больных шизофренией установило значительное улучшение у 30% из 126 пациентов в течение 6 недель по сравнению с 5% улучшения из 141 пациентов, принимавших хлорпромазин (Kane et al., 1988). Клинический опыт и проведенные метаанализы подтвердили результаты этого исследования, доказывающего, что клозапин может быть эффективным у пациентов, резистентных к другим антипсихотикам.
Всасывание и распределение
У традиционных антипсихотических препаратов существуют формы для перорального и парентерального введения. В то же время атипичные антипсихотики до недавнего времени были доступны только для приема внутрь (табл. 2.3). Среди типичных нейролептиков фармакокинетика полностью изучена лишь у нескольких препаратов (у хлорпромазина, тиоридазина и галоперидола). У других препаратов происходит сложное взаимодействие активных и неактивных метаболитов. При пероральном введении всасывание происходит неодинаково. Пища или антациды уменьшают скорость всасывания. Жидкие формы всасываются быстрее и более полно по сравнению с таблетками. При прохождении препарата, принятого внутрь, через печень отмечается значительное снижение его концентрации за счет дезинтоксикационной функции. Пик концентрации препарата наблюдается в среднем в пределах от 2 до 4 часов после приема внутрь.
Таблица 2.3. Антипсихотические препараты: лекарственные формы
| Препараты | Табл., драже (мг) | Капсулы (мг) | Формы с длит. высвобож-дением (мг) | Жидкий концентрата | Жидкая суспензия или эликсира | Сиропа (мг/5 мл) | Инъекцииб |
| Фенотиазины | |||||||
| — Алифатические | |||||||
| Хлорпромазин (Аминазин) | 10*; 25; 50; 100; 200 | 30*; 75*; 150*; 200*; 300* | 30 мг/мл*; 100 мг/мл* | 10 мг/5 мл* | 25 мг/мл; 10 мг/мл; 50 мг/мл; 100 мг/мл | ||
| — Пиперидины | |||||||
| Мезоридазин (Серентил)* | 10; 25; 50; 100 | 25 мг/мл | 25 мг/мл | ||||
| Тиоридазин (Сонапакс,
Меллерил) |
10; 15; 25; 50; 100; 150*; 200* | 30 мг/мл*; 100 мг/мл* | 25 мг/мл*; 100 мг/5 мл* | ||||
| — Пиперазины | |||||||
| Флуфеназин (Модитен, Миренил) | 1; 2,5*; 5*; 10* | 5 мг/мл* | 0,5 мг/мл*; 2,5 мг/5 мл* | 2,5 мг/мл* | |||
| Перфеназин (Этаперазин) | 2*; 4; 8*; 10; 16* | 16 мг/5 мл* | 5 мг/мл* | ||||
| Трифлюоперазин (Эсказин, Трифтазин) | 1; 2; 5; 10; 20 | 10 мг/мл* | 1 мг/мл; 2 мг/мл | ||||
| Тиоксантены | |||||||
| Тиотиксен* (Наван) | 1; 2; 5; 10; 20 | 5 мг/мл | 2 мг/мл; 5 мг/мл | ||||
| Дибензодиазепины | |||||||
| Локсапин* (Локситан) | 5; 10; 25; 50 | 25 мг/мл | 50 мг/мл | ||||
| Клозапин (Лепонекс, Азалептин) | 25; 100 | ||||||
| Бензисоксазолы | |||||||
| Рисперидон (Рисполепт, Риспердал) | 1; 2; 3; 4 | 1 мг/мл | |||||
| Бутирофеноны | |||||||
| Галоперидол
(Галдол) |
0,5; 1; 2; 5; 10; 20* | 2 мг/мл | 5 мг/мл | ||||
| Тиенобензодиазепины | |||||||
| Оланзапин (Зипрекса) | 2,5*; 5; 7,5*; 10 | 10 мг/мл | |||||
| Дибензотиазепины | |||||||
| Кветиапин (Сероквель) | 25; 100; 200 | ||||||
| Индолоны | |||||||
| Молиндон* (Мобан) | 5; 10; 25; 50; 100 | 20 мг/мл | |||||
| Дифенилбутилпиперидин | |||||||
| Пимозид* (Орап) | 2 | ||||||
а — Раствор для приема внутрь.
б — Парентеральная форма, которая расфасована во флаконы или ампулы.
* — Препарат или лекарственная форма не зарегистрированы в России. В России зарегистрированы также многие другие, популярные в практике антипсихотики: левомепромазин (тизерцин), перициазин (неулептил), пипотиазин (пипортил), сульпирид (эглонил), сультоприд (топрал), тиаприд (тиапридал), зуклопентиксол (клопиксол), флупентиксол (флуанксол), хлорпротиксен (труксал), новые атипичные антипсихотики: зипразидон (зелдокс, гедеон) и препарат бензамидного ряда амисульприд (солиан). — Прим. ред.
При парентеральном введении всасывание антипсихотиков происходит быстрее и более полно. Терапевтический эффект препарата проявляется спустя 15-20 минут после внутримышечного введения, а максимальный эффект — через 30-60 минут. При внутривенном введении некоторые препараты начинают действовать уже через несколько минут, а максимальный эффект достигается через 20-30 минут. Внутривенное введение антипсихотических препаратов не разрешено в США. Дроперидол разрешен для внутривенного применения, но не в качестве антипсихотического средства. Так как при парентеральном введении лекарственные средства не проходят через портальное кровообращение, уровень антипсихотика в сыворотке крови значительно выше, чем при эквивалентном использовании препаратов перорально.
Антипсихотические средства связываются с белками плазмы крови в высокой степени (85%-90%). Клиницистов традиционно предостерегают с осторожностью применять для лечения сопутствующих заболеваний другие препараты, обладающие высокой степенью связывания с белками плазмы крови (например, варфарин, дигоксин), из-за конкуренции за связывание с белком, что может вести к увеличению концентрации свободных или несвязанных фракций антипсихотических препаратов и других лекарственных средств. Антипсихотические препараты обладают высокой липофильностью, они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и могут достигать высоких концентраций в ткани мозга. Концентрация антипсихотика в мозге выше, чем в плазме крови. Учитывая высокую степень связывания с белком и тканями организма, антипсихотические препараты сложно удалить из организма при помощи диализа.
Метаболизм и выведение из организма
Большинство антипсихотических препаратов метаболизируются в печени до деметилированных и гидроксилированных форм. Они обладают большей водорастворимостью, чем исходные соединения, и легче выводятся почками из организма. Гидроксилированные соединения в дальнейшем метаболизируются преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Многие из гидроксилированных и деметилированных метаболитов фенотиазинов обладают способностью блокировать дофаминовые рецепторы. Гидроксилированный метаболит галоперидола (оксигалоперидол) неактивен. В отношении метаболитов антипсихотических препаратов другой химической структуры многое остается неизученным.
Период полувыведения большинства типичных антипсихотических препаратов составляет от 18 до 40 часов. Однако различные факторы, такие как генетически детерминированная скорость метаболизма, возраст, параллельное введение других препаратов, метаболизирующихся в печени, влияют на период полувыведения в такой степени, что уровень препарата в крови может отличаться у отдельных больных в 10-20 раз.
Пролонгированные формы препаратов
Существуют пролонгированные формы типичных антипсихотических препаратов, в которых действующее вещество связано с липидами эфирными цепями. Препарат вводят внутримышечно в масляном растворе, который замедляет его всасывание. Единственные в настоящее время разрешенные к применению в Соединенных Штатах депонированные препараты — деканоат флуфеназина (модитен-депо) и деканоат галоперидола. [В России зарегистрированы также пролонгированные формы флупентиксола (флуанксол-депо) и зуклопентиксола (клопиксол-депо). Широко применявшийся ранее пипотиазин пальмитат (пипортил L4) в настоящее время в Россию не поставляется. — Прим. ред.] Флуфеназина деканоат имеет период полувыведения от 7 до 10 дней, что позволяет осуществлять его введение приблизительно каждые 2 недели. Галоперидола деканоат обладает более длительным периодом полувыведения, что определяет интервалы между введением от 3 до 6 недель, в зависимости от скорости всасывания у конкретного больного. В настоящее время разрабатываются пролонгированные формы других препаратов (например, оланзапина и рисперидона [Рисперидон Конста (Рисполепт Конста) недавно был зарегистрирован в России и является первым пролонгированным атипичным антипсихотиком. В отличие от других депонированных нейролептиков замедленное высвобождение препарата основано на совершенно новой технологии постепенной биодеградации специальных полимерных микросфер, которые, разрушаясь в организме без остатка, способны равномерно высвобождать рисперидон в течение нескольких недель.— Прим. ред.]).
Уровень в плазме крови
Учитывая значительный индивидуальный разброс концентраций антипсихотического препарата в плазме крови при приеме внутрь и частое несоблюдение больными с психическими расстройствами режима терапии, полезно иметь объективные показатели уровня препаратов в крови для оптимизации клинического эффекта. Существовала надежда на определение терапевтического окна содержания препарата в плазме крови для некоторых антипсихотиков. Однако измерение уровня антипсихотика в плазме крови различными хроматографическими и спектроскопическими методами не обнаружило корреляционной связи с клинической эффективностью. Данная проблема, по крайней мере частично, связана с наличием активных метаболитов. У некоторых антипсихотиков обнаруживают несколько активных метаболитов (например, у тиоридазина), так что определение уровня данного препарата в плазме крови для выявления связи с клиническим эффектом лишено практического смысла. Таким образом, клиническое наблюдение и регистрация отдельных симптомов с помощью современных психометрических шкал [Среди наиболее проверенных шкал для этих целей можно рекомендовать BPRS, SANS, SAPS и особенно популярную в последние годы PANSS (см. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М., 2001). — Прим. ред.] остаются основными методами оценки эффективности препарата.