Этиология и патогенез аллергических заболеваний

Этиология и патогенез аллергических заболеваний

Аллергические заболевания

Этиология

В связи с существенным ростом аллергической заболеваемости особое внимание ученых в последние десятилетия обращено на причины возникновения IgЕ-зависимых реакций и факторы, способствующие формированию аллергической патологии.

Согласно проведенным исследованиям вероятность развития аллергических заболеваний на 50% определяется генетическими факторами и на 50% факторами окружающей среды. Вероятность появления атопии у ребенка, если ни один из родителей не страдает аллергией, составляет не более 10%, в том случае, если один из родителей аллергик, – 30–40%, если оба родителя страдают аллергией – 50–70%. С другой стороны, частота аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы, выше в экономически развитых регионах, что, вероятно, обусловлено влиянием факторов окружающей среды.

Генетические факторы

Почти на половине хромосом человека имеются локусы, полиморфизм которых может приводить к повышению или уменьшению склонности к аллергии. Генетические дефекты касаются всех аспектов патогенеза: продукции IgE, выраженности воспалительного ответа и клинических ответов на специфическую терапию.

Регуляция продукции и рецепции IgE. Важнейшей хромосомой, ответственной за развитие аллергии, является 5-я хромосома, на которой кодируется минимум шесть факторов, способствующих синтезу IgE, выживанию эозинофилов и пролиферации тучных клеток. Тесно сцепленная группа генов, кодирующих цитокины ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13 и GM-CSF, индуцирующие образование Т Н 2, располагается в области 5q31–33. Полиморфные варианты указанных генов, ассоциированные с повышенной активностью и продукцией цитокинов, будут способствовать развитию Т Н 2-ответов, со сниженной – защищать от возникновения аллергических заболеваний.

Гены семейства TIM кодируют поверхностные белки Т-лимфоцитов. В зависимости от того, экспрессия каких генов преобладает, изменяется склонность к развитию Т-хелпер 1- или Т-хелпер 2-зависимых реакций. Если у наивных Т-хелперов повышена экспрессия генов белков TIM-3, то эти клетки не способны синтезировать ИФ-γ и, соответственно, не могут трансформироваться в T H 1 – в результате повышается склонность к аллергическим заболеваниям. Аналогично гены TIM-1 и TIM-2 снижают способность T H 2 выделять ИЛ-4 и активировать В-лимфоциты, тем самым предохраняя от развития аллергических реакций. ИЛ-12, выделяемый дендритными клетками, индуцирует развитие Т H 1-ответа. Наследственное снижение экспрессии гена, кодирующего p40, одну из двух субъединиц ИЛ-12, приводит к превалированию T H 2-ответов и ассоциировано с тяжелой астмой.

Выраженность IgE-ответа на некоторые аллергены ассоциирована с разными аллельными вариантами генов HLA II класса, в комплексе с которыми презентируются эти аллергены. Так, некоторые комбинации антигенов с молекулами HLA могут индуцировать более сильный T H 2-ответ. Например, IgE-опосредованный ответ на пыльцу амброзии обусловлен гаплотипами, содержащими аллель DRB1*1501 HLA II класса. Есть варианты DR, которые не связывают амброзию, и у этих людей не может быть аллергии на нее. Таким образом, наличие определенных аллельных вариантов HLA II класса может предрасполагать к более сильному IgE-опосредованному ответу на некоторые аллергены и может защищать от него.

Бета-субъединицу высокоаффинного IgE-рецептора (Fc ε RI) кодирует ген, расположенный на 11-й хромосоме (11q12–13). Полиморфные варианты гена, обеспечивающие низкую силу связывания IgE с рецепторами, предохраняют от развития аллергических заболеваний либо ассоциированы с более легким течением заболевания, поскольку при этих вариантах менее активно происходит сенсибилизация тучных клеток. Полиморфные варианты гена Fc ε RI, приводящие к увеличению силы связывания иммуноглобулинов E, сопутствуют более тяжелому течению заболевания.

Регуляция воспаления и ответа на терапию. Большую роль в ответе на воспаление играет расположенный на 20-й хромосоме ген ADAM33, который кодирует металлопротеиназу, экспрессируемую бронхиальными гладкомышечными клетками и фибробластами легкого. Эта металлопротеиназа вызывает деструкцию соединительной ткани и способствует бронхиальной гиперреактивности. Активирующие мутации этого гена ускоряют процесс ремоделирования бронхов.

Гены GSTP1 и GSTM1 кодируют ферменты семейства Glutathione-S-Transferase, играющие важную роль в защите от оксидативного стресса. Полиморфные варианты генов GSTP1 и GSTM1, приводящие к снижению активности глутатионтрансфераз, повышают чувствительность к токсичным веществам (озону, табачному дыму и др.), что, в свою очередь, способствует развитию гиперреактивности бронхов. Эти гены имеют значение в возникновении ХОБЛ, но доказана роль инактивационных полиморфизмов и в развитии бронхиальной астмы.

Легкие иннервируются только парасимпатическими и классическими автономными нервами. Симпатическая регуляция осуществляется гуморальным путем через β-адренорецепторы, расположенные непосредственно на клетках. Некоторые полиморфные варианты гена β-адренергического рецептора (расположенного в 5-й хромосоме) кодируют низкоаффинные β-адренергические рецепторы. Такие рецепторы плохо связывают свои агонисты и не могут на должном уровне поддерживать симпатический тонус, что способствует развитию бронхиальной гиперреактивности. У пациентов с бронхиальной астмой, имеющих такой вариант гена, заболевание хуже поддается контролю вследствие резистентности к лечению β-агонистами.

Факторы окружающей среды

Питание. Одной из особенностей иммунной системы у детей является низкая продукция IgA. Кроме того, в раннем возрасте ферменты желудочно-кишечного тракта вырабатываются в небольших количествах и имеют низкую активность. Все это создает условия для проникновения в слизистую ЖКТ крупных белковых молекул, в результате чего резко повышается риск сенсибилизации. Примерно у 70–80% детей на 1-м году жизни имеются аллергические проявления на коже, которые ранее называли диатезом, а в настоящее время – младенческой формой атопического дерматита. Неоправданно раннее введение прикормов детям 1-го года жизни повышает риск развития аллергии. Чем в более раннем возрасте вводится прикорм, тем ниже у ребенка активность ферментов желудочно-кишечного тракта и тем выше вероятность проникновение крупных белковых молекул.

Инфекция. Кишечные инфекции наряду с погрешностями диеты и приемом антибактериальных препаратов могут привести к нарушению биоценоза кишечника. Вследствие этого уменьшается продукция IgA и соответственно снижается барьерная функция слизистых.

В оболочке респираторно-синцитиального вируса (РСВ) содержится вещество, схожее с ИЛ-10 и способное подавлять Т H 1-ответы. Без помощи Т-хелперов 1-го типа цитотоксические CD8Т-лимфоциты не пролиферируют. Поэтому защита от вирусной инфекции будет не эффективна, а течение бронхиолита – длительное и плохо поддающееся лечению. У пациентов с РСВинфекцией соотношение ИФ-γ и ИЛ-4 смещается в сторону продукции ИЛ-4, поскольку превалируют T H 2-ответы. Вероятность развития бронхиальной астмы у детей, перенесших на 1-м году жизни бронхиолит, вызванный респираторно-синцитиальным вирусом, составляет 50%.

Поллютанты. Загрязнение атмосферы различными химическими веществами в комбинации с аллергенами значительно увеличивает риск развития аллергии у генетически предрасположенных лиц. Так, например, продукты сгорания дизельного топлива при совместном воздействии с аллергеном увеличивают синтез IgE в 20–50 раз.

Факторы, предохраняющие от развития аллергических заболеваний

В рамках программы ISAAC, которая проводится на протяжении уже почти 20 лет и охватывает 64 страны мира, было проанкетировано и обследовано около 2 млн человек. В программе принимали участие дети 6–7 и 12–14 лет, а также их родители.

В результате был выявлен ряд интересных фактов:

  • сельские жители реже болеют аллергическими заболеваниями, чем городские;
  • вероятность развития аллергии у ребенка меньше, если во время беременности его мать постоянно была в контакте с домашними животными;
  • в многодетных семьях младшие дети реже, чем старшие, болеют аллергическими заболеваниями, а чаще – простудными;
  • ранняя колонизация кишечника комменсальными микроорганизмами, такими как лакто- и бифидобактерии, а также инфицирование Helicobacter pylori и Toxoplasma gondii предохраняет от аллергических заболеваний;
  • дети, перенесшие корь, гепатит А, а также с положительной пробой с туберкулином (подтверждение инфицирования Mycobacterium tuberculosis), реже имеют проявления аллергии;
  • вакцинация детей на 1-м году жизни является фактором, ассоциированным с низким уровнем аллергических заболеваний (исключением является прививка против коклюша).

На основании этих и других подобных фактов в 1989 г. была сформулирована гигиеническая гипотеза, согласно которой, одним из главных факторов, способствующих увеличению частоты аллергических заболеваний, является более низкая инфекционная заболеваемость детей раннего возраста. Переход от сельского хозяйства к промышленным технологиям привел к уменьшению контакта с микроорганизмами. Полагают, что такие контакты в раннем детстве препятствуют развитию аллергических заболеваний, поскольку большинство патогенных возбудителей способствует переключению на Т H 1-ответ, а цитокины, выделяемые Т-хелперами 1-го типа, переключают В-лимфоциты с синтеза IgЕ на синтез IgG.

Позже было установлено, что дети, получавшие антигельминтные препараты для лечения паразитарных инфекций, имели большую распространенность атопии по сравнению с детьми, которые не получали такого лечения и были заражены гельминтами. С одной стороны, острая паразитарная инвазия провоцирует развитие T H 2-опосредованного IgE-ответа, и полученные результаты, казалось, идут в разрез с гигиенической гипотезой. С другой стороны, известно, что при длительном носительстве гельминты активируют образование Tregлимфоцитов. С учетом новых данных гигиеническая гипотеза была дополнена. Теперь принято считать, что от развития аллергии защищают инфекции, способные поддерживать баланс TH1/TH2 и (или) Treg/T H 2 с превалированием T H 1- или Tregклеток. Поэтому снижение частоты контактов с инфекционными патогенами и комменсальными микроорганизмами приводит к снижению активности образования T H 1- или Treg-лимфоцитов и увеличивает риск развития аллергических заболеваний.

Большинство инфекций, вызывающих заболевания в детском возрасте (за исключением небольшого количества респираторных вирусных), защищают от аллергических болезней.

Таким образом, наличие генетической предрасположенности к развитию аллергических реакций, излишне строгое соблюдение гигиенических мероприятий и, как следствие, отсутствие достаточных контактов с микроорганизмами, а также низкая частота инфекционных заболеваний в раннем возрасте способствуют нарушению иммунорегуляторных механизмов и развитию аллергических заболеваний.

Патогенез

Основные этапы развития IgE-опосредованных аллергических заболеваний. Дендритные клетки связывают аллергены, проникающие через слизистые, и презентируют их наивным Т-лимфоцитам в лимфатических узлах. Под влиянием этиологических факторов в результате образуются T H 2, цитокины которых стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов и переключают плазматические клетки на синтез IgЕ. Плазматические клетки возвращаются в слизистую и здесь продуцируют IgЕ, специфичные к проникшему аллергену. Эти антитела, связываясь с высокоаффинными рецепторами Fc ε RI на тучных клетках и базофилах, вызывают их сенсибилизацию. Константный фрагмент IgЕ может связываться с Fc ε RI при свободном Fab-фрагменте (не связанном с антигеном). Антитела других классов могут связаться со своими Fc-рецепторами на клетках, только будучи в составе иммунных комплексов. Поэтому в отличие от не связанных с антигенами иммуноглобулинов классов G, M, A, находящихся, главным образом, в жидких средах организма, свободные IgE фиксируются на клетках, имеющих рецепторы к Fc-фрагментам.

Связывание аллергенов со специфичными IgЕ может приводить к активации и дегрануляции клеток, на которых эти иммуноглобулины фиксированы, в том случае, если каждый антиген будет связываться с двумя фиксированными рядом молекулами IgЕ и количество таких связанных пар на клетке превысит 100. Поскольку количество Fc ε RI-рецепторов на поверхности тучной клетки составляет от 100 до 500 тыс., то очевидно, что концентрация IgE должна быть очень высокой, чтобы эти иммуноглобулины случайным образом заняли расположенные рядом рецепторы, и затем каждая из этих пар связала один антиген.

Необходимость образования «мостиков» из аллергенов между двумя молекулами IgE является своего рода защитой, препятствующей развитию аллергических реакций, поскольку и у здоровых людей постоянно синтезируются IgE, но в количестве, недостаточном для того, чтобы вызвать активацию ТК. Дегрануляции одной ТК может провоцировать дегрануляцию рядом расположенных ТК (цепная реакция) и без участия аллергенов, так как выделяемый при дегрануляции гистамин действует на H 1 -гистаминовые рецепторы других тучных клеток и тем самым активирует их.

В результате активации тучные клетки высвобождают воспалительные медиаторы, цитокины и хемокины. Эти вещества вызывают развитие воспалительного ответа и привлекают к месту проникновения аллергенов эозинофилы и базофилы, а также T-хелперы 2-го типа.

Аллергические реакции в ответ на внедрение аллергена можно разделить на два вида: немедленный (ранний) ответ, который проявится в течение нескольких минут после контакта, и отсроченную (позднюю) реакцию, которая развивается через 6–8 ч. Ранняя аллергическая реакция проявляется отеком ткани, обусловленным прямым действием на сосуды и гладкую мускулатуру быстро метаболизирующихся веществ, таких как гистамин и липидные медиаторы, выбрасываемых из гранул тучных клеток. В литературе нередко ее называют реакцией гиперчувствительности I типа (по P.G.H. Gell и R. Coombs, 1963), реагиновой либо анафилактической. Отсроченная реакция (формирование клеточного инфильтрата) индуцируется воспалительными медиаторами, цитокинами и хемокинами, которые синтезируются ТК после активации и привлекают из циркуляции в место контакта с аллергеном в первую очередь эозинофилы, нейтрофилы и моноциты, позднее – лимфоциты. Более подробно сенсибилизация, функции тучных клеток, эозинофилов и базофилов, участвующих в развитии IgE-опосредованных реакций, описаны в главе, посвященной противопаразитарному иммунитету.

Основные механизмы развития неиммуноглобулин E-опосредованных аллергических заболеваний. Гиперчувствительность II и III типов опосредована главным образом IgG. Они отличаются видом и локализацией аллергена. Основу реакций IV типа составляют клеточные, а не гуморальные механизмы. При реакциях гиперчувствительности II типа синтезируются антитела класса G или M против антигена, локализованного на поверхности клеток организма. Примером аллергических реакций, развивающихся по такому механизму, является формирование антител против расположенных на поверхности клетки рецепторов, что в результате приводит к активации или блокаде функции последних. Так, при хронической крапивнице синтезируются антитела к Fc ε RI-рецепторам тучных клеток, что приводит к дегрануляции мастоцитов и персистированию клинических симптомов крапивницы.

Гиперчувствительность III типа характеризуется образованием циркулирующих иммунных комплексов, которые активируют комплемент по классическому пути и элиминируются из организма макрофагами. Классическим примером иммунокомплексного синдрома является сывороточная болезнь, которая развивается при повторном внутривенном введении высоких доз чужеродного антигена. Через 6–7 дней после начала введения антигена в сыворотке появляются антитела, а очередное введение антигена приводит к быстрому формированию в сосудистом русле иммунных комплексов. Последние циркулируют и оседают в мелких сосудах, активируют комплемент и фагоциты – развивается лихорадка, появляются симптомы васкулита, нефрита и артрита. Следует отметить, что все эти симптомы транзиторные и постепенно исчезают после прекращения введения сыворотки в организм. В настоящее время сывороточная болезнь встречается редко. Однако в связи с более широким использованием моноклональных антител для лечения заболеваний прогнозируется увеличение частоты встречаемости сывороточной болезни в медицинской практике.

Иммунокомплексный механизм также лежит в основе экзогенного аллергического альвеолита («легкие фермеров», «легкие птицевода» и др.), развивающегося при вдыхании органической пыли, например спор грибов или плесени, продуктов жизнедеятельности животных. Ингаляционные аллергены, концентрация которых в воздухе относительно высокая, при попадании в организм индуцируют образование не IgE, а IgG.

Повторный контакт с такими аллергенами приводит к образованию иммунных комплексов и депонированию их в стенках альвеол легких. В результате из-за отека, накопления белка и инфильтрации клетками альвеолярная стенка утолщается, что ведет к нарушению газообмена между кровью и альвеолярным воздухом и нарушению функции легких.

Еще одним примером иммунокомплексных реакций является феномен Артюса, развивающийся при подкожном введении антигенов, на которые в организме ранее были синтезированы IgG. Подкожно введенные антигены и антитела класса G, диффундирующие из капилляров к месту инъекции антигена, формируют иммунные комплексы, которые активируют комплемент. Взаимодействие С5а-компонента комплемента с соответствующими рецепторами на тучных клетках, а также связывание самих иммунных комплексов через Fcγ-рецепторы (FcγRIII) с тучными клетками приводят к активации и дегрануляции последних. В результате выброса медиаторов из мастоцитов развивается локальное воспаление и повреждение тканей вплоть до некроза. По такому механизму может, например, развиваться местная реакция на укусы насекомых.

Гиперчувствительность замедленного типа (IV тип) реализуется посредством Т-лимфоцитов (T H 1-, T H 2- и СD8+лимфоцитов). Классическим примером гиперчувствительности замедленного типа является аллергический контактный дерматит. Его могут вызвать такие вещества, как динитрохлорбензол, динитрофенол, неомицин и также некоторые металлы, например никель и хром, при прямом контакте с кожей. Однако следует отметить, что не всегда контактный дерматит имеет иммуноопосредованную (аллергическую) природу. Он может быть обусловлен и прямым раздражающим или токсическим действием химических веществ на кожу. При аллергическом контактном дерматите развитие воспаления и повреждение тканей обусловлено активацией CD4+ или CD8+лимфоцитов, что связано с разными механизмами проникновения и презентации антигена в коже.

Как правило, аллергический контактный дерматит вызывают низкомолекулярные вещества, которые легко пенетрируют интактную кожу, особенно если вызывают раздражение и зуд, что ведет к расчесам и микротравмам кожи. Проникая в кожу эти молекулы, являясь гаптенами, связываются с собственными белками организма. Такие антигены презентируются локально расположенными дендритными клетками и макрофагами в комплексе с молекулами MHC II класса и поэтому распознаются TH1-лимфоцитами. В результате активированные T H 1-лимфоциты выделяют цитокины, вызывающие локальное повышение сосудистой проницаемости для жидкости и привлекающие в очаг моноциты и лимфоциты, – развивается воспаление.

Клинически аллергический контактный дерматит характеризуется появлением в месте контакта эритемы, отека и везикул. В развитии аллергического контактного дерматита также могут принимать участие цитотоксические лимфоциты. Ядовитые вещества некоторых растений (ядовитый плющ, борщевик) являются жирорастворимыми и поэтому легко проникают через клеточную мембрану и связываются с внутриклеточными протеинами. Антиген в этом случае презентируется клеткой с молекулами MHC I класса и поэтому распознается CD8+лимфоцитами, которые повреждают или убивают выявленную клетку. В месте контакта ядовитого вещества с кожей обычно возникает яркая клиническая картина – выраженный отек и эритема с множественными буллезными элементами (эпидермолиз).

Клеточные реакции также лежат в основе развития хронического IgE-опосредованного аллергического воспаления. В клеточном инфильтрате в таком случае превалируют долгоживущие лейкоциты, прежде всего T H 2- и В-лимфоциты, причем последние могут образовывать скопления по типу фолликулов лимфатических узлов. Биологически активные вещества, выделяемые мигрировавшими лимфоцитами, привлекают в очаг воспаления новые клетки (лимфоциты, эозинофилы, базофилы), а также могут вызывать необратимые повреждения тканей. Так, например, при бронхиальной астме медиаторы, выделяемые иммуноцитами, приводят к ремоделированию бронхов (гипертрофии и гиперплазии мышечной ткани бронхов), развитию фиброза, что необратимо нарушает структуру бронхов и сужает просвет дыхательных путей. При атопическом дерматите, как и при бронхиальной астме, имеет место хронический воспалительный процесс, сопровождающийся признаками ремоделирования ткани и развитием фиброза.

 

А Вам помог наш сайт? Мы будем рады если Вы оставите несколько хороших слов о нас.
Категории
Рекомендации
Можно выбрать
Интересное
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru

Пожалуйста поддержите наш сайт.

Скроее всего Вы знаете, что Google приостановил монетизацию сайтов в РФ. Для поддержки нашего сайта пожалуйста используйте VPN соединение из любой страны кроме РФ. Нам важна Ваша помощь для продолжения публикации новых лекций и статей.