Частная физиология всасывания в кишечнике

Глава 6. Мальабсорбция

• Всасывание воды и электролитов
• Всасывание аминокислот
• Всасывание углеводов
• Всасывание жиров
• Всасывание витаминов и минеральных веществ

Всасывание воды и электролитов

Содержимое тонкой кишки становится изоосмотичным прежде всего за счет двунаправленного перемещения как воды, так и электролитов. Выравнивание ос­молярности обычно происходит в двенадцатиперстной кишке, поскольку объем хи­муса, поступающего туда одномоментно при нормальной работе желудка, неболь­шой. Если желудок опорожняется ненормально и в двенадцатиперстную кишку поступают большие объемы гиперосмотичного химуса, то в этом случае изоосмотичность в двенадцатиперстной кишке не может быть достигнута. Поскольку вода пассивно проходит в сторону гиперосмотичности, жидкость выходит из плазмы через ворсинки и поступает в просвет кишки. Значительный выход жидкости мо­жет привести к гиповолемии и вегетативным реакциям в виде тахикардии и пот­ливости, что является признаками демпинг-синдрома.

Главным механизмом абсорбции воды, электролитов и многих органических молекул является Na⁺,K⁺-ATФaзa, локализованная на базолатеральных участках мембран энтероцитов. Этот механизм транспорта требует затраты энергии АТФ и присутствия ионов магния для обмена трех ионов натрия, выходящих из клетки, на два иона калия, входящих в клетку. Поскольку суммарно клеткой теряются по­ложительно заряженные ионы, электрический потенциал клетки относительно внеклеточной среды становится отрицательным. Na⁺,K⁺-ATФaзa создает градиент натрия, способствующий вхождению натрия обратно в клетку. Поэтому существу­ет много веществ, транспортирующихся в клетку вместе с натрием: глюкоза, ами­нокислоты, ди- и трипептиды, соли желчных кислот. Для транспорта каждого из этих веществ необходим свой собственный белок-переносчик. Наличие ионов нат­рия значительно улучшает всасывание глюкозы; с другой стороны, глюкоза усили­вает всасывание ионов натрия. На апикальном участке мембраны существуют так­же Nа⁺,Н⁺-антипорт и Сl^– ,НСО₃^–-антипорт (рис. 6.13). Благодаря этим белкам, Na⁺ и Сl^– поступают в клетку, тогда как ионы водорода и бикарбонат выходят из кле­ток. Н⁺ и НСО₃^– образуются в клетке под действием карбоангидразы из СО₂. Вода перемещается вслед за натрием пассивно: сначала в клетку, а затем из клетки в плаз­му крови.

Рис. 6.13. Всасывание воды и натрия в тонкой кишке.

Энтероциты также секретируют электролиты, в основном бикарбонат и ионы хлора. Секреция бикарбоната происходит преимущественно в проксимальном от­деле тонкой кишки (но наблюдается и в других отделах) посредством Cl^–, HСО₃^–-антипорта, но может осуществляться и с помощью иных механизмов. Секреция хлора связана с наличием на базолатеральном участке мембраны Na⁺,K⁺, Cl^–-котранспортера (рис. 6.14), который переносит все три иона в клетку; это вто­ричный активный транспортный процесс. Как только хлор накапливается в клетке за счет действия Na,K,Cl и Сl, НСО₃-транспортеров, происходит открытие хлор­ных каналов в апикальном участке мембраны, и хлор выходит из клетки в просвет кишки. Важность механизмов абсорбции и секреции хорошо выявляется при нару­шении этих процессов. Токсин холерного вибриона стимулирует секрецию хлори­дов и угнетает абсорбцию натрия и хлора в энтероцитах. При этом вода перемеща­ется в просвет кишки вслед за натрием и вызывает сильную водную диарею. При пероральной регидратации необходимо введение растворов NaCl и глюкозы, по­скольку Na⁺/глюкоза-котранспортер и Na⁺,K⁺-АТФаза не повреждаются холерным токсином и, следовательно, котранспорте Na⁺/глюкoзa обеспечит сочетанное вса­сывание Na⁺ и глюкозы, а соответственно, и воды. Такое лечение значительно улуч­шает абсорбцию воды даже при холере.

Рис. 6.14. Секреция хлора в тонкой кишке.

Всасывание аминокислот

Переваривание белков в желудке происходит при превращении в кислой сре­де пепсиногена в пепсин (оптимальный рН 1—3). Пепсин расщепляет связи между ароматическими аминокислотами, соседствующими с карбоксильными аминокис­лотами. Пепсин инактивируется в щелочной среде. Этот этап переваривания бел­ков отсутствует у больных после гастрэктомии, а также у тех, кто длительное вре­мя принимал ингибиторы Н⁺,К⁺-АТФазы, например омепразол. Расщепление пеп­тидов пепсином прекращается после поступления химуса в тонкую кишку.

В тонкой кишке полипептиды подвергаются дальнейшему расщеплению про­теазами, имеющимися в соке поджелудочной железы и на поверхности микровор­синок энтероцитов. Основное расщепление пептидов происходит панкреатически­ми ферментами: трипсином, химотрипсином, эластазой и карбоксипептидазами А и В. Энтерокиназа переводит трипсиноген в трипсин, который затем активирует и другие протеазы.

Трипсин расщепляет полипептидные цепочки в местах соедине­ний основных аминокислот (лизина и аргинина), в то время как химотрипсин раз­рушает связи ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана). Эластаза расщепляет связи алифатических пептидов (рис. 6.15). Эти три фермен­та являются эндопептидазами, т. к. они гидролизуют внутренние связи пептидов. Карбоксипептидазы А и В представляют собой экзопептидазы, поскольку отщеп­ляют только концевые карбоксильные группы преимущественно нейтральных и основных аминокислот соответственно. При протеолизе, осуществляемом панк­реатическими ферментами, происходит отщепление олигопептидов и некоторых свободных аминокислот. Микроворсинки энтероцитов имеют на своей поверхнос­ти эндопептидазы и экзопептидазы, которые расщепляют олигопептиды до амино­кислот и ди-, трипептидов. Всасывание ди- и трипептидов осуществляется с помо­щью вторичного активного транспорта. Эти продукты затем расщепляются до ами­нокислот внутриклеточными пептидазами энтероцитов. Аминокислоты абсорби­руются по принципу механизма котранспорта с натрием на апикальном участке мембраны. Последующая диффузия через базолатеральную мембрану происходит против градиента концентрации, и аминокислоты попадают в капиллярное спле­тение ворсинок. Существует, как минимум, пять симпортов Na⁺/аминокислота, раз­личающихся по типам переносимых аминокислот: нейтральный транспортер (пе­реносящий нейтральные аминокислоты), основной (переносящий аргинин, лизин, гистидин), дикарбоксильный (транспортирующий глутамат, аспартат), гидрофобный (транспортирующий фенилаланин, метионин), и имино-транспортер (пере­носящий пролин, гидроксипролин). Описаны наследственные нарушения функ­ций отдельных переносчиков аминокислот, приводящие к специфическим дефи­цитам аминокислот.

Рис. 6.15. Переваривание белка в просвете кишки панкреатическими протеазами.

Всасывание углеводов

В кишечнике расщепляются и всасываются только те углеводы, на которые действуют специальные ферменты. Неперевариваемые углеводы, или пищевые волокна, не могут быть катаболизированы, поскольку для этого нет специальных ферментов. Однако возможен их катаболизм бактериями толстой кишки, что мо­жет вызывать образование газов. Углеводы пищи состоят из дисахаридов: сахаро­зы (обычный сахар) и лактозы (молочный сахар); моносахаридов: глюкозы и фрук­тозы; и растительных крахмалов: амилозы (длинных полимерных цепочек, состоя­щих из молекул глюкозы, соединенных a l,4 связями) и амилопектина (другого полимера глюкозы, молекулы которой соединены a 1,4 и a 1,6 связями). Еще один углевод пищи — гликоген, является полимером глюкозы, молекулы которой со­единены a 1,4 связями.

Энтероцит не способен транспортировать углеводы размером больше, чем мо­носахарид. Поэтому большая часть углеводов должна расщепляться перед всасы­ванием. Амилазы слюны и поджелудочной железы гидролизуют преимущественно а1,4 связи глюкоза—глюкоза, но связи а1,6 и концевые связи а1,4 не расщепляют­ся амилазой. Когда начинается переваривание пищи, амилаза слюны расщепляет а1,4-соединений амилозы и амилопектина, образуя а1,6.ветви а1,4-соединений по­лимеров глюкозы (так называемые концевые а-декстраны) (рис. 6.16). Кроме того, под действием амилазы слюны образуются ди- и триполимеры глюкозы, называе­мые соответственно мальтозой и мальтотриозой. Амилаза слюны инактивируется в желудке, т. к. оптимальный рН для ее активности составляет 6.7.

Рис. 6.16. Переваривание и всасывание углеводов.

Панкреатичес­кая амилаза продолжает гидролиз углеводов до мальтозы, мальтотриозы и конце­вых а-декстранов в просвете тонкой кишки. Микроворсинки энтероцитов содер­жат ферменты, катаболизирующие олигосахариды и дисахариды до моносахари­дов для их абсорбции. Глюкоамилаза или концевая а-декстраназа расщепляет а 1,4 связи на нерасщепленных концах олигосахаридов, которые образовались при рас­щеплении амилопектина амилазой. В результате этого образуются тетрасахариды с а1,6 связями, которые наиболее легко расщепляются. Сахаразно-изомальтазный комплекс имеет два каталитических участка: один с сахаразной активностью, а дру­гой — с изомальтазной. Изомальтазный участок расщепляет а 1,4 связи и перево­дит тетрасахариды в мальтотриозу. Изомальтаза и сахараза отщепляют глюкозу от нередуцированных концов мальтозы, мальтотриозы и концевых а-декстранов; од­нако изомальтаза не может расщеплять сахарозу. Сахараза расщепляет дисахарид сахарозу до фруктозы и глюкозы. Кроме того, на микроворсинках энтероцитов так­же имеется лактаза, которая расщепляет лактозу до галактозы и глюкозы.

После образования моносахаридов начинается их абсорбция. Глюкоза и галак­тоза транспортируются в энтероцит вместе с Na⁺ через Na⁺/глюкоза-транспортер; всасывание глюкозы значительно возрастает в присутствии натрия и нарушается в его отсутствие. Фруктоза, по-видимому, поступает в клетку через апикальный уча­сток мембраны путем диффузии. Галактоза и глюкоза выходят через базолатераль­ный участок мембраны с помощью переносчиков; механизм выхода фруктозы из энтероцитов менее изучен. Моносахариды поступают через капиллярное сплете­ние ворсинок в воротную вену.

Всасывание жиров

Жиры в пище состоят в основном из триглицеридов, фосфолипидов (лецити­на) и холестерина (в виде эфиров) (рис. 6.17). Для полноценного переваривания и всасывания жиров необходимо сочетание нескольких факторов: нормальная рабо­та печени и желчевыводящих путей, наличие панкреатических ферментов и ще­лочного рН, нормальное состояние энтероцитов, лимфатической системы кишеч­ника и функциональной кишечно-печеночной циркуляции. Нарушение любого из этих компонентов приводит к нарушению всасывания жиров и стеаторее.

Рис. 6.17. Структуры липидов. (R = алкильпые цепи разной длины)

В основном переваривание жиров происходит в тонкой кишке. Однако началь­ный процесс липолиза может проходить в желудке под действием желудочной ли­пазы, вырабатываемой в дне желудка, при оптимальном значении рН 4—5. Липаза желудка расщепляет триглицериды до жирных кислот и диглицеридов. Она устой­чива к воздействию пепсина, однако разрушается под действием протеаз поджелу­дочной железы в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, ее активность сни­жается только под действием солей желчных кислот. Желудочная липаза имеет небольшое значение по сравнению с панкреатической липазой, хотя обладает не­которой активностью, особенно в антральном отделе, где при механическом пере­мешивании химуса образуются мельчайшие жировые капли, что повышает пло­щадь поверхности для переваривания жиров.

После попадания химуса в двенадцатиперстную кишку происходит дальней­ший липолиз, включающий несколько последовательных стадий. Сначала тригли­цериды, холестерин, фосфолипиды и продукты расщепления липидов желудочной липазой сливаются в мицеллы под действием желчных кислот; мицеллы стабили­зируются фосфолипидами и моноглицеридами в щелочной среде. Затем колипаза, секретируемая поджелудочной железой, воздействует на мицеллы и служит точ­кой приложения действия панкреатической липазы. В отсутствие колипазы панкреатическая липаза обладает слабой липолитической активностью. Связывание колипазы с мицеллой улучшается в результате воздействия панкреатической фос­фолипазы А₂ (ФЛА₂) на лецитин мицелл.

В свою очередь, для активации ФЛА₂ и образования лизолецитина и жирных кислот необходимо наличие солей желчных кислот и кальция. После гидролиза лецитина триглицериды мицелл становятся доступными для переваривания. Затем панкреатическая липаза прикрепляется к соединению колипаза—мицелла (рис. 6.18) и гидролизует 1 и 3-связи триглицери­дов, образуя 2-моноглицерид и жирную кислоту. Оптимальный рН для панкреати­ческой липазы составляет 6.0—6.5. Другой фермент — панкреатическая эстераза — гидролизует связи холестерина и жирорастворимых витаминов с эфирами жирной кислоты. Основными продуктами расщепления липидов под действием панкреа­тической липазы (ФЛА₂) и эстеразы являются жирные кислоты, 2-моноглицериды, лизолецитин и холестерин (неэтерифицированный). Скорость поступления гидрофобных веществ в микроворсинки зависит от их солюбилизации в мицеллах в просвете кишки.

Жирные кислоты, холестерин и моноглицериды поступают в энтероциты из мицелл путем пассивной диффузии (рис. 6.19); хотя жирные кислоты с длинной цепью могут переноситься и с помощью поверхностного связывающего протеина. Поскольку эти компоненты жирорастворимы и гораздо мельче, чем непереваренные триглицериды и эфиры холестерина, они легко проходят через мембрану энте­роцита.

Рис. 6.18. Взаимодействие панкреатической липазы и комплекса колипаза-мицелла для гидролиза три­глицеридов.

В клетке жирные кислоты с длинной цепью и холестерин переносятся свя­зывающими протеинами в гидрофильной цитоплазме к эндоплазматическому ре­тикулуму (ЭР). Холестерин и жирорастворимые витамины переносятся стерольным белком-переносчиком к гладкому ЭР, где холестерин реэтерифицируется ацил-КоА-холестеринацилтрансферазой. Жирные кислоты с длинной цепью транспор­тируются через цитоплазму специальным белком, степень их поступления в шеро­ховатый эндоплазматический ретикулум зависит от количества жиров в пище. При голодании (мало жиров) жирные кислоты соединяются с глицерин-3-фосфатом, образовавшимся при метаболизме глюкозы, для ресинтеза триглицеридов в шеро­ховатом цитоплазматическом ретикулуме. При добавлении жиров в диету синтетический процесс переключается в гладкий ЭР, где образуются триглицериды из 2-моноглицеридов и жирных кислот. Лизолецитин, являющийся водорастворимым продуктом действия ФЛАз, может при наличии большого количества жиров пре­образовываться в лецитин, взаимодействуя с жирными кислотами. При голодании лизоцетин, как и жирные кислоты, соединяется с глицерин-3-фосфатом с образо­ванием конечной формы лецитина.

Рис. 6.19. Транспорт липидов в энтероците.

После ресинтеза эфиров холестерина, триглицеридов и лецитина в ЭР они об­разуют липопротеины, соединяясь с аполипопротеинами, синтезируемыми в ше­роховатом эндоплазматическом ретикулуме энтероцитов. Липопротеины делят по размеру, по содержанию в них липидов и по типу апопротеинов, входящих в их состав. Хиломикроны и липопротеины очень низкой плотности имеют больший размер и состоят в основном из триглицеридов и жирорастворимых витаминов, тогда как липопротеины низкой плотности имеют меньший размер и содержат пре­имущественно этерифицированный холестерин. Липопротеины высокой плотнос­ти — самые маленькие по размеру и содержат главным образом фосфолипиды (ле­цитин). Дефицит аполипопротеинов нарушает транспорт липидов. При абетали­попротеинемии (состояние, при котором отсутствует необходимый для образова­ния хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности апо-В-протеин) на­блюдается переполнение энтероцитов жирами, нарушение всасывания жиров и неврологические расстройства, связанные с дефицитом витамина Е. Сформирован­ные липопротеины выходят через базолатеральную мембрану в везикулах, далее они поступают в лимфатический сосуд. Жирные кислоты с короткой цепью, содер­жащей менее 12 атомов углерода, могут прямо поступать в систему воротной вены из энтероцитов без образования триглицеридов. Жирные кислоты с короткой це­пью образуются под действием микроорганизмов из непереваренных в толстой кишке углеводов и являются важным источником энергии для колоноцитов.

Всасывание витаминов и минеральных веществ

Фолиевая кислота. Биологически активная форма фолиевой кислоты — тетрагидрофолиевая — важнейший компонент в реакциях «одноуглеродного» перено­са при синтезе нуклеиновой кислоты тимидина из дезоксиуридина. Дефицит фо­лиевой кислоты приводит к развитию макроцитарной анемии. Фолаты содержатся в зеленых овощах и фруктах и поступают в виде птероилполиглутамата. Всасыва­ние происходит в основном в тощей кишке (рис. 6.20). Птероилполиглутамат гидролизируется в мономеры птероилглутамата ферментом микроворсинок — конъюгазой и переносится в клетку специальным белком, имеющим максимальную ак­тивность при рН со значением 5.5—6.0. Внутри энтероцита птероилглутамат уко­рачивается, метилируется и превращается в 5-метилтетрагидрофолиевую кисло­ту, которая покидает клетку через базолатеральный участок мембраны с помощью переносчика и поступает сначала в капиллярное сплетение ворсинки, а затем в пе­чень через воротную вену.

Витамин B12. Витамин B12 (цианкобаламин) является коэнзимом для метабо­лизма аминокислот. Дефицит витамина В12, благодаря имеющимся в печени запа­сам, возникает обычно через 1—3 года после нарушения его поступления. Возник­новение дефицита приводит к развитию макроцитарной анемии и дегенерации не­рвных волокон. Витамин B12 входит в состав пищи только животного происхожде­ния и полностью отсутствует в растительной пище. В желудке, высвободившись из пищи под действием соляной кислоты, витамин B12 соединяется с R-белком слю­ны. После расщепления в двенадцатиперстной кишке R-белка панкреатическими протеазами витамин B12 связывается с внутренним фактором (ВФ), вырабатывае­мым париетальными клетками желудка (рис. 6.21). Щелочная среда в двенадцати­перстной кишке усиливает связь ВФ—В12, в результате чего витамин B12 становит­ся устойчивым к действию протеолитических ферментов. Молекула ВФ-В12 затем абсорбируется в подвздошной кишке с помощью специальных рецепторов в при­сутствии ионов кальция. Механизм захвата витамина B12 энтероцитом неизвестен, однако, выйдя из энтероцита, витамин B12 в крови соединяется с белком-перенос­чиком транскобаламином II и поступает в воротный кровоток печени.

Рис. 6.20. Места всасывания вита­минов и минеральных веществ в тонкой кишке.

Железо. Железо является кофактором для синтеза гемоглобина, миоглобина и порфиринов. Оно поступает в организм в составе пищи животного (геминовое железо) или растительного (негеминовое железо) происхождения. Геминовое же­лезо непосредственно всасывается в двенадцатиперстной кишке и в проксималь­ном отделе тощей кишки. Негеминовое железо поступает преимущественно в виде трехвалентных ионов (Fe³⁺) и не растворимо в щелочной среде тонкой кишки. В желудке кислота переводит трехвалентное железо в двухвалентное (Fe²⁺), которое растворяется в щелочной среде и поэтому легко всасывается.

Рис. 6.21. Последовательные стадии всасывания кобаламина (Cb). R обозначает R-белок; IF — внут­ренний фактор.

Всасывание негеминового железа зависит от компонентов пищи, которые могут солюбилизировать железо (витамин С) или прочно соединяться с ним (фосфаты, растительные бел­ки). Микроворсинки энтероцитов двенадцатиперстной кишки имеют высокоаф­финные рецепторы для транспорта железа в клетку. Кроме того, в клетке, по-види­мому, существует несколько связывающих железо белков, пока еще не выделен­ных. Затем железо выходит из клетки в капиллярное сплетение ворсинок. В крови железо связывается с трансферрином — белком, имеющим два железосвязываю­щих участка. В тканях железо накапливается в виде ферритина — молекулы, свя­зывающей до 4500 атомов железа.

Витамины А, D, E, К. Эти витамины являются жирорастворимыми и всасы­ваются приблизительно также, как и пищевые жиры. Полноценное всасывание за­висит от образования мицелл, наличия щелочного значения рН и от состояния лимфатической системы кишечника. Всасывание происходит преимущественно в тощей кишке.

Витамин А необходим для роста и дифференцировки клеток и является пред­шественником зрительного пигмента — родопсина. Дефицит витамина А приводит к ксерофтальмии — синдрому, вызывающему необратимую слепоту. Источниками витамина А являются пигмент бета-каротин, которым богаты свежие овощи, и ретиниловые эфиры, содержащиеся в мясе. Путем пассивной диффузии бета-каротин по­ступает в энтероцит, который расщепляет бета-каротин на две молекулы ретинальдегида и превращает ретинальдегид в ретинол. Ретиноловые эфиры, основным ис­точником которых являются пищевые продукты животного происхождения, рас­щепляются до ретинола панкреатической эстеразой и также поступают в энтеро­цит путем пассивной диффузии. В клетке ретинол связывается со специальным клеточным ретинолсвязывающим белком II и реэтерифицируется ацетил-КоА-ретинолацилтрансферазой до ретиниловых эфиров. Этот процесс аналогичен меха­низму всасывания холестерина. Ретиниловые эфиры встраиваются в липопротеи­ны хиломикронов и поступают в лимфатическую систему.

Витамин D регулирует всасывание кальция в тонкой кишке. Его дефицит при­водит к развитию рахита и остеомаляции, к нарушению минерализации костей. Витамин D синтезируется в коже под действием ультрафиолета из 7-дигидрохолестерина. Кроме того, витамин D поступает с пищей, после чего (эргокальциферол) абсорбируется энтероцитами и в составе хиломикронов покидает их. Поступивший витамин D находится в неактивной форме, пока не произойдет его гидроксилиро­вание в печени и в почках.

Витамин Е необходим для клеточных мембран в качестве антиоксиданта, осо­бенно важно его действие для нервной ткани. Дефицит витамина Е сочетается с прогрессирующими неврологическими нарушениями, проявляющимися в виде мозжечковых расстройств. Наиболее активная форма витамина Е — а-токоферол, а его основными источниками являются овощи и хлебные продукты. В тонкую киш­ку витамин Е поступает в виде эфиров и гидролизуется до неэтерифицированной формы панкреатической эстеразой. Затем витамин Е абсорбируется по принципу механизма пассивной диффузии, встраивается в хиломикроны и с ними попадает в лимфатическую систему.

Витамин К является кофактором для карбоксилирования глутаминовой кис­лоты, что необходимо для синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX, Х и ан­тикоагулянтов — протеинов С и S, в печени. Дефицит витамина К приводит к нару­шению свертывания крови (в коагулограмме основным признаком является увели­чение протромбинового времени). Витамин К синтезируется в кишечнике микро­организмами, а также поступает в организм с растительной пищей (зеленые ово­щи). Как и другие жирорастворимые витамины, витамин К абсорбируется путем пассивной диффузии и попадает в лимфатическую систему в составе хиломикронов.