Глава 6. Бензодиазепины и другие анксиолитические препараты

Руководство по психофармакотерапии. Джордж Арана, Джеральд Розенбаум — 2004

• Бензодиазепины в медицинской практике
• Золпидем и залеплон
• Буспирон
• Показания к применению бензодиазепинов, золпидема, залеплона и буспирона
• Применение. Применение в пожилом возрасте и при беременности
• Побочные эффекты и токсичность
• Передозировка
• Взаимодействие с алкоголем и другими лекарственными препаратами

Бензодиазепины обладают анксиолитическим, седативным, противосудорожным и миорелаксирующим свойствами, каждое из которых используется в клинической практике. В настоящее время синтезировано большое количество бензодиазепиновых препаратов (табл. 5.1). Кроме того, в США зарегистрированы два препарата (золпидем и залеплон) [В России зарегистрирован препарат зопиклон (имован). Залеплон в России не зарегистрирован. — Прим. ред.], отличающиеся от бензодиазепинов по структуре, но имеющие сходный механизм действия. До появления бензодиазепинов в 1960 году для лечения тревоги и бессонницы применялось множество других соединений. В начале века использовали бромиды; в 40-е годы — этиловый спирт и его структурные аналоги, например паральдегид и хлоралгидрат; в 50-е годы — барбитураты и производные пропандиола, включая мепробамат.

Таблица 5.1. Транквилизаторы и снотворные

Название	Стандартные препараты (мг)	Препараты пролонгированного действия (мг)	Парентеральные препараты (мг)
Алпразолама (Ксанакс, Алзолам и др.)	0,25; 0,5; 1,0; 2,0 (таблетки)	0,5; 1 мг** (ретард)
Буспирон*б (Буспар)	5; 10 (таблетки)
Гидроксизин**б (Атаракс и др.)	25 (таблетки)
Диазепам (Валиум, Реланиум, Седуксен, Сибазон и др.)	2; 5; 10 (таблетки, драже**) 5; 10/2,5 мл** (раствор для ректальн. введения)	15*	10 мг/2 мл*; 5 мг/2 мл** (амп. или аэроз.*) 50 мг/10 мл (пузырек)*
Золпидем∆б (Амбиен*, Ивадал, Нитрест и др.)	5; 10 (таблетки)
Зопиклон**∆б (Имован, Релаксон, Сомнол и др.)	7,5 (таблетки)
Квазепам*∆ (Дорал)	7,5; 15,0 (таблетки)
Клоназепамг (Клонопин*, Антелепсин, Клонотрил, Ривотрил)	0,25**; 0,5; 1,0; 2,0 (таблетки) 2,5 мг/мл** (раствор для приема внутрь)		1 мг/2 мл** (ампулы)
Клоразепат (Транксен и др.)	3,75; 7,5; 15,0 (таблетки)* 3,75; 5,0; 7,5; 10; 15** (капсулы)	11,25; 22,5*
Лоразепама (Ативан*, Лорафен, Мерлит и др.)	0,5*; 1,0; 2,0; 2,5** (таблетки, драже**)		20 мг/10 мл*, 40 мг/10 мл* (пузырек) 2 мг/мл*; 4 мг/мл* (аэрозоль)
Медазепам**☼ (Мезапам, Рудотель)	10,0 (таблетки)
Мепробамат**б (Мепротан)	200; 400 (таблетки)
Мидазолам∆ (Версед*, Дормикум, Флормидал)	7,5**; 15** (таблетки)		1 мг/мл; 3 мг/мл**; 5 мг/мл (ампулы, пузырек*)
Нитразепам**∆ (Радедорм, Эуноктин и др.)	5,0; 10,0 (таблетки)
Оксазепам (Нозепам, Тазепам, Серакс* и др.)	10**; 15; 30** (таблетки) 10*; 15*; 30* (капсулы)
Темазепам∆ (Ресторил*, Сигнопам)	7,5*; 15,0*; 30,0* (капсулы) 10,0** (таблетки)
Тофизопам☼ (Грандаксин)	50,0 (таблетки)
Триазолам∆ (Хальцион)	0,125**; 0,25 (таблетки)
Феназепам**а	0,5; 1,0; 2,5 (таблетки)		1 мг/мл; 3 мг/мл (ампулы)
Флунитразепам**∆ (Рогипнол)	1,0 (таблетки)
Флуразепам∆ (Далман*, Апо-флуразепам)	15; 30 (капсулы)
Хлордиазепоксидв☼ (Либриум*, Элениум, Хлозепид, Амиксид** и др.)	5; 10; 25* (таблетки, драже**) 5*; 10*; 25* (капсулы)		100 мг/2 мл* (ампулы)
Эстазолам*∆ (Просом)	1; 2 (таблетки)

а — Для ускорения действия таблетки иногда принимаются под язык (сублингвально). — Прим. ред.

б — Небензодиазепиновые препараты. — Прим. ред.

в — Выпускаются с клидиниум бромидом (Либракс*, Клипоксид*) и амитриптилином (Лимбитрол*, Амиксид**).

г — Клоназепам применяется также и как противоэпилептическое средство. — Прим. ред.

☼ — Дневные транквилизаторы. — Прим. ред.

∆ — Снотворные препараты (гипнотики). — Прим. ред.

* — Препарат не зарегистрирован в России. — Прим. ред.

** — Препарат и/или данные добавлены редактором. — Прим. ред.

Бензодиазепины, подобно другим седативно-снотворным препаратам, оказывают угнетающее воздействие на центральную нервную систему (ЦНС). В относительно низких дозах они проявляют анксиолитические свойства, а в более высоких дозах — седативно-снотворные (т. е. вызывают седацию или оказывают снотворный эффект). Бензодиазепины обладают рядом очевидных преимуществ перед другими группами седативных препаратов. В отличие от барбитуратов и их аналогов бензодиазепины обладают: а) более широким диапазоном доз между анксиолитическим и седативным эффектом; б) более редким развитием привыкания или зависимости; в) меньшим риском злоупотребления; г) более высоким соотношением между средней летальной и средней эффективной дозами (LD50:ED50). Действительно, передозировка барбитуратов и препаратов с аналогичным механизмом действия может вызывать развитие комы, остановки дыхания и смерть, в то время как смерть в результате передозировки бензодиазепинов наступает редко. С момента появления бензодиазепинов в медицинской практике число случаев умышленного или случайного отравления лекарственными препаратами заметно сократилось. Учитывая преимущества бензодиазепинов, использование большинства старых препаратов (например, секобарбитала, фенобарбитала, мепробамата, глутетимида или этхлорвинола) для достижения анксиолитического или седативного эффекта неоправданно. В настоящее время выпускаются также небензодиазепиновые препараты с относительно селективным сродством к бензодиазепиновым рецепторам 1-го типа. Обнаружено, что они обладают некоторыми преимуществами перед бензодиазепинами при лечении бессонницы.

Золпидем и залеплон

[Залеплон не зарегистрирован в России. Близким к этим препаратам клиническим и фармакологическим действием обладает также разрешенный к применению у нас в стране зопиклон (имован). — Прим. ред.]

Золпидем — небензодиазепиновый снотворный препарат, относящийся к классу имадазопиридинов. Залеплон — соединение ряда пиразолопирамидинов. В отличие от бензодиазепинов эти препараты взаимодействуют только с небольшой частью ГАМК-А рецепторов, а именно с бензодиазепиновыми рецепторами I типа. По фармакологической активности золпидем и залеплон в некоторой степени пересекаются с бензодиазепинами, но обладают менее выраженным миорелаксирующим и анксиолитическим действием. Оба эти препарата эффективны при кратковременном лечении бессонницы, но по сравнению с бензодиазепинами не проявляют выраженных анксиолитических, миорелаксирующих и противосудорожных эффектов. Они быстро и полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови за 1-2 часа. После приема пищи всасывание этих препаратов задерживается, поэтому для достижения оптимального снотворного эффекта их следует принимать на пустой желудок. Оба препарата метаболизируются в печени. Период полувыведения короткий и составляет 2,5 часа для золпидема и 1 час для залеплона. Таким образом, седативный эффект длится очень недолго. У пожилых больных и больных с заболеваниями печени период полувыведения увеличивается. Рекомендуемые дозы для золпидема и залеплона составляют 5 или 10 мг. Меньшие дозы рекомендуется использовать у пожилых больных или при начале лечения, особенно у больных, впервые использующих снотворные. Благодаря быстрому выведению залеплон в дозах до 20 мг безопасен и не вызывает остаточных эффектов в дневное время. По некоторым данным, при прекращении приема этих препаратов рецидивы бессонницы возникают реже, чем при использовании бензодиазепинов, однако по сообщениям многих пациентов, после их отмены время засыпания увеличивается. Поскольку залеплон относительно недавно разрешен для клинического применения, достаточный опыт его использования отсутствует. Данные исследований свидетельствуют об отсутствии развития быстрого привыкания, меньшем взаимодействии с алкоголем по сравнению с бензодиазепинами, а остаточные эффекты и нарушение памяти при использовании терапевтических доз либо полностью отсутствуют, либо выражены слабо. Например, 10-20 мг препарата, принятого 5-10 часов назад, не влияют на реакцию человека при вождении автомобиля. Золпидем и залеплон значительно безопаснее бензодиазепинов с точки зрения риска развития зависимости и симптомов отмены. Тем не менее их применение может снижать уровень бодрствования, особенно при использовании высоких доз. Эти препараты безопасно назначать в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или с другими неседативными антидепрессантами для быстрого купирования бессонницы. Среди побочных эффектов этих препаратов, помимо сонливости, следует отметить: тошноту, рвоту, диарею, головные боли и головокружение. Так же как и бензодиазепины, золпидем в высоких дозах может вызывать антероградную амнезию. Передозировка этих препаратов менее опасна. Кроме того, они реже вызывают зависимость.

Буспирон

[Препарат не зарегистрирован в России. — Прим. ред.]

Буспирон — небензодиазепиновый анксиолитик, применяемый для лечения генерализованного тревожного расстройства. Он относится к группе химических соединений, называемых азаспиродекандионами. Буспирон напрямую не взаимодействует с рецепторами ГАМК-А; он не конкурирует с бензодиазепинами или барбитуратами за связывание с рецептором и не обладает седативным, противосудорожным и миорелаксирующим эффектами бензодиазепинов. Главное преимущество буспирона заключается в том, что он не вызывает зависимость.

Предполагается, что буспирон проявляет анксиолитический эффект, действуя как частичный агонист 5-HT_1А рецепторов. Считается, что серотонин действует в лимбической системе как анксиогенный нейромедиатор. Поскольку 5-HT_1А рецепторы являются ауторецепторами, их активация буспироном снижает круговорот серотонина. В соответствии с этой теорией, буспирон рассматривается как анксиолитик. Однако исследование роли серотонина в развитии тревоги допускает существование сложных взаимосвязей между этим нейромедиатором и симптомами тревоги. Интересно, что у буспирона имеется активный метаболит 1-фенилпиперазин (1-ФП), который связывается с α₂-адренорецепторами и ускоряет передачу импульса в нейронах голубого пятна. При длительном лечении доля этого метаболита в плазме крови возрастает (по сравнению с долей исходного соединения). Поэтому активация адренергической системы может играть ключевую роль как в терапевтических, так и в токсических эффектах буспирона. Действительно, норадренергические свойства 1-ФП могут объяснить способность препарата усиливать действие СИОЗС и его предполагаемую роль при лечении половой дисфункции, вызванной СИОЗС. Эти же механизмы позволяют применять буспирон в качестве препарата второй линии в лечении синдрома нарушения внимания с гиперактивностью у детей и подростков.

Буспирон полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, но сразу метаболизируется в печени, так что биодоступность препарата составляет всего 4%. Период полувыведения — от 2 до 11 часов.

По некоторым данным, при лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР) буспирон обладает такой же эффективностью, как и стандартные бензодиазепины. Чаще всего буспирон оказывается неэффективным, когда используется в качестве монотерапии для лечения панического расстройства. Оказалось, что у больных с ГТР, принимавших бензодиазепины в течение 4 недель до начала приема буспирона, реже отмечалось улучшение. В отличие от бензодиазепинов, буспирон эффективен только при регулярном использовании. Начальный эффект проявляется через 1-2 недели применения. Максимальная эффективность достигается только после 4-6 недель лечения. Об этом обязательно необходимо сообщать больным, привыкшим к использованию бензодиазепинов. Поскольку эффект развивается не сразу, буспирон не применяется для лечения острых состояний или при необходимости быстрого достижения анксиолитического эффекта. Начальная доза буспирона составляет 5 мг три раза в сутки. В большинстве исследований эффективная доза была 20-30 мг в сутки, разделенная на три приема, но для достижения максимального эффекта суточная доза может быть увеличена до 60 мг.

Поскольку буспирон не обладает перекрестной активностью с бензодиазепинами, его прием не предотвращает симптомы отмены бензодиазепинов. Следовательно, при переходе с бензодиазепинов на буспирон дозировку бензодиазепинов следует сокращать постепенно, как и в случае стандартной отмены бензодиазепинов. Если терапия буспироном начинается до завершения приема бензодиазепинов (что в принципе безопасно), важно не перепутать симптомы отмены бензодиазепинов с побочными эффектами буспирона.

Буспирон не вызывает седативного эффекта. Иногда при его приеме отмечается беспокойство. Прием буспирона не связан с нарушением выполнения психомоторных тестов. По сообщениям пациентов, головные боли, нарушения пищеварения, головокружения и парестезии возникают редко. Случаев сильной интоксикации при передозировке буспирона не отмечалось.

Результаты применения буспирона в общей медицинской практике довольно неутешительны. При лечении буспироном улучшение достигалось у меньшего числа больных, чем при лечении бензодиазепинами. Возможно, это связано с недостаточной продолжительностью применения и с неадекватной дозировкой как по вине врачей, так и по вине больных, привыкших к быстрому эффекту бензодиазепинов. Значительным преимуществом буспирона являлось отсутствие седативного эффекта и симптомов отмены, а также наличие антидепрессивного эффекта, проявляющегося при приеме больших доз препарата. Недавно буспирон стал применяться для усиления антидепрессивного действия СИОЗС (обычно в дозе по 30-45 мг/сутки). Есть также положительные примеры применения буспирона в качестве средства лечения половой дисфункции, вызванной применением СИОЗС.

Применение

Начало терапии

Перед началом терапии следует предупредить больного о том, что бензодиазепины могут вызывать седативный эффект. До тех пор пока больной не удостоверится, что принимаемая им доза препарата безопасна, не следует заниматься вождением автомобиля и работать со сложным оборудованием. Больного следует информировать, что бензодиазепины необходимо принимать на пустой желудок и не использовать одновременно антацидные препараты, так как пища и антациды могут ухудшать всасывание. Проводить лабораторные анализы перед началом терапии не требуется. Относительным противопоказанием для приема бензодиазепинов является злоупотребление алкоголем или другими лекарственными соединениями в анамнезе. Таким больным бензодиазепины назначаются только в том случае, если имеются абсолютные медицинские показания и другие лекарственные препараты неэффективны. При назначении бензодиазепинов необходимо вести тщательное наблюдение за больными. Альтернативными препаратами при детоксикации алкоголиков с ГТР являются буспирон или антидепрессанты. Проводить терапию тревожного расстройства у активных алкоголиков не следует до проведения детоксикации.

При кратковременной терапии ситуационной тревоги обычно требуется не более 30 мг диазепама в сутки или эквивалентное количество другого препарата. Более высокие дозы иногда используются при ГТР. Здоровому человеку для достижения снотворного эффекта требуется в среднем 30 мг флуразепама или 30 мг темазепама, или 5 мг диазепама, или 15 мг квазепама, или 1 мг лоразепама, или 0,25 мг триазолама. Пожилым, как правило, назначают препараты с более коротким периодом действия и в меньших дозах.

В начале анксиолитической терапии бензодиазепины следует назначать в более низких дозах (например, диазепам по 2-5 мг три раза в день). Это позволяет оценить чувствительность больного к препарату и избежать чрезмерной седации. Затем дозы постепенно увеличивают до появления терапевтического эффекта. При использовании препаратов с длительным периодом полувыведения (например, диазепама, хлордиазепоксида или клоразепата) дозы следует увеличивать более медленно, поскольку стабильная концентрация этих препаратов в плазме крови устанавливается только через нескольких дней. Дозы препаратов кратковременного действия (например, лоразепама или оксазепама) можно увеличивать быстрее (например, через 2 дня).

В дальнейшем необходимо оценивать не только эффективность препарата, но и побочные эффекты. Больные с жалобами на чрезмерную седацию могут почувствовать улучшение после временного снижения дозировки. Со временем у большинства больных развивается адаптация к седативному эффекту. Вследствие того, что седативный эффект развивается при более высокой концентрации препарата в плазме крови, чем анксиолитический эффект, состояние больных может улучшаться, если препарат принимается более часто и в меньших дозах. Увеличение частоты приема способствует также снятию рецидивов тревоги, которые могут возникать в промежутках между приемами при использовании препаратов кратковременного действия, например алпразолама. Причиной непереносимости или потери эффективности бензодиазепиновых препаратов могут быть фармакокинетические факторы, как в случае с седативным эффектом или рецидивами между приемами. В таком случае рекомендуется перейти на препарат с другими фармакокинетическими параметрами (например, заменить алпразолам клоназепамом). Альтернативный подход — препарат другого химического класса (например, буспирон или антидепрессанты при ГТР или антидепрессанты при паническом расстройстве).

Риск развития зависимости и симптомы отмены

Бензодиазепины могут вызывать зависимость с риском развития тяжелых клинических симптомов при внезапном прекращении приема. Эти симптомы можно условно разделить на три группы: а) рецидивы основного заболевания; б) синдром отдачи (временное возобновление исходных симптомов); в) синдром отмены (рецидивы основного заболевания плюс новые симптомы, такие как тахикардия или гипертензия). В клинической практике эти синдромы в значительной степени перекрываются и часто возникают одновременно. Чтобы различать эти синдромы, надо знать их природу и время возникновения.

Рецидивы отражают потерю терапевтического эффекта и обычно не уменьшаются со временем. Симптомы рецидива не отличаются от симптомов заболевания до начала терапии. Рецидивы часто возникают при паническом расстройстве. Обычная тактика при возникновении рецидивов — возобновление терапии.

Симптомы отдачи возникают вскоре после отмены препарата в виде первоначальных симптомов (например, тревоги или бессонницы), но в более выраженной, чем до начала терапии, форме. При появлении симптомов отдачи следует либо вести наблюдение, если симптомы исчезают быстро, либо возобновить терапию, а затем снижать дозы бензодиазепинов более медленно. При использовании некоторых высокопотентных, коротко действующих соединений, таких как алпразолам и триазолам, симптомы отдачи иногда возникают даже во время поддерживающей терапии, поскольку в промежутках между приемами уровень препарата в плазме крови достигает минимума. Если симптомы отдачи, возникающие в промежутках между приемами или при попытках снизить дозу препаратов, представляют серьезную проблему, можно перейти на препарат с более длинным периодом полувыведения.

Время появления синдрома отмены прямо зависит от периода полувыведения препаратов. Для препаратов кратковременного действия это время составляет 1-2 дня после приема последней дозы; для препаратов с длительным периодом полувыведения — 2-5 дней (хотя описаны случаи, когда симптомы обнаруживались позже — на 7-10-й день). Синдром отмены усиливается в течение нескольких дней после возникновения и постепенно исчезает через 1-3 недели. В отличие от рецидивов и симптомов отдачи, синдром отмены включает симптомы, которых прежде не было у больного. Симптомы отмены бензодиазепинов включают в себя тревогу, раздражительность, бессонницу, тремор, потливость, снижение аппетита, тошноту, диарею, расстройство пищеварения, сонливость, утомляемость, тахикардию, систолическую гипертензию, делирий и эпилептиформные припадки.

Риск развития зависимости и, следовательно, симптомов отдачи и отмены возрастает с увеличением продолжительности терапии, дозы и силы действия препаратов. Вероятность появления и тяжесть симптомов отдачи и отмены зависят также от периода полувыведения препарата. Эти симптомы возникают чаще и обычно более выражены при приеме препаратов с коротким периодом полувыведения. С точки зрения риска развития зависимости и синдрома отмены бензодиазепины можно разделить на четыре группы:

1. Высокопотентные препараты с коротким периодом действия: алпразолам, мидазолам, лоразепам и триазолам.

2. Высокопотентные препараты с длительным периодом полувыведения — клоназепам. [К этой группе можно также отнести отечественный препарат — феназепам. — Прим. ред.]

3. Низкопотентные препараты кратковременного действия: оксазепам и темазепам.

4. Низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения: хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, галазепам и квазепам. [Галазепам и квазепам не зарегистрированы в России. — Прим. ред.]

Синдром отмены не наблюдается при использовании буспирона. Отсутствие злоупотребления, риска развития зависимости и симптомов отмены позволяют использовать буспирон при длительном лечении ГТР.

Несмотря на то, что все бензодиазепины могут вызывать зависимость, в инструкциях к низкопотентным препаратам с длительным периодом полувыведения зависимость упоминается редко (хотя ее развитие возможно при использовании слишком высоких доз препаратов). Кроме того, у этих соединений симптомы отмены и отдачи обычно возникают в более мягкой форме и чаще проходят самостоятельно. Максимальная вероятность развития зависимости и наиболее выраженные симптомы отмены характерны для высокопотентных бензодиазепинов кратковременного действия, таких как алпразолам, лоразепам и триазолам. Внезапное прекращение приема этих соединений может с высокой вероятностью привести к развитию делирия и эпилептиформных припадков. Помимо этого при прекращении приема алпразолама, кроме обычных проявлений отмены, возможно развитие тяжелой дисфории и психотических симптомов. Поскольку эти симптомы нетипичны, не всегда просто выявить причинно-следственную связь их развития с отменой алпразолама.

В некоторых случаях отмена алпразолама облегчается при переходе к лечению препаратами с большей продолжительностью действия, например клоназепаму (см. следующий раздел «Переход с алпразолама на клоназепам»). При этом используются эквивалентные дозы препаратов. По некоторым данным, в качестве дополнительной терапии при отмене алпразолама может использоваться карбамазепин. Хотя в отдельных случаях этот подход может быть успешным, в большом контролируемом исследовании его эффективность не подтвердилась.

Многие седативные средства, например барбитураты, мепробамат, этанол, пропандиолы, альдегиды, глутетимид, метиприлон и метаквалон вызывают перекрестную устойчивость к бензодиазепинам. Буспирон не связывается с бензодиазепиновыми рецепторами и не может использоваться для уменьшения симптомов отмены бензодиазепинов, этанола или барбитуратов.

Для снижения риска развития привыкания, симптомов отдачи и отмены бензодиазепинов по возможности необходимо использовать низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения (например, при лечении ГТР). Если имеются относительные противопоказания к средствам с длительным периодом полувыведения (например, пожилой возраст или чрезмерный седативный эффект), можно использовать низкопотентные препараты кратковременного действия (например, темазепам для лечения бессонницы). Однако следует помнить, что в высоких дозах даже низкопотентные препараты могут вызывать симптомы отмены. Так же как и для любого другого препарата, используемого длительное время, прекращение приема бензодиазепинов лучше проводить постепенно. Наиболее опасны последствия внезапной отмены коротко действующих бензодиазепинов, когда отмена проводится без консультации с лечащим врачом.

Переход с алпразолама на клоназепам

Несмотря на эквивалентную эффективность алпразолама и клоназепама при лечении панического расстройства, при определенных обстоятельствах полезно перевести больного с алпразолама на клоназепам. Эти обстоятельства включают в себя выраженные рецидивы тревоги в промежутках между приемами (симптомы возобновляются за все более короткий период времени, и ранняя утренняя тревога предшествует первому приему препарата), а также трудность сокращения дозы и отмены алпразолама. Как указывалось ранее, оба эти обстоятельства связаны с высокой силой действия и коротким периодом полувыведения алпразолама. Переход к клоназепаму помогает решить эти клинические проблемы, поскольку клоназепам достаточно эффективен, чтобы заменить алпразолам, но имеет более длинный период полувыведения (2-4 дня). Переход занимает приблизительно 1 неделю (минимальное время, необходимое для установления постоянной концентрации клоназепама в плазме крови) и сводится к следующему.

1. Клоназепам назначается в дозе, равной половине суточной дозы алпразолама, и принимается два раза в сутки: рано утром и в середине дня.

2. Регулярный прием алпразолама прекращается, но в течение 7 дней можно при необходимости продолжать прием алпразолама.

3. Через 7 дней прием алпразолама полностью прекращается.

4. Если через 7 дней требуется усилить терапию, дозы клоназепама еженедельно повышаются на 0,25-0,5 мг до восстановления эффективности.

Злоупотребление

Вопреки общепринятому мнению, оказывается, что если бензодиазепины применяются по показаниям, случаи злоупотребления встречаются достаточно редко (т. е. больные редко повышают дозировку без разрешения врача и принимают препараты в немедицинских целях). Большинство больных, злоупотребляющих бензодиазепинами, злоупотребляют также и другими препаратами. Больные, злоупотребляющие средствами, угнетающими ЦНС, могут ежедневно принимать дозы, эквивалентные сотням миллиграмм диазепама. При передозировке необходима детоксикация в стационарных условиях. Для детоксикации используются либо фенобарбитал, либо бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, такие как диазепам.

Применение в пожилом возрасте

Замедленный метаболизм препаратов в печени и повышенная фармакодинамическая чувствительность обуславливают необходимость осторожного назначения бензодиазепинов пожилым больным. В целом наиболее безопасны бензодиазепины кратковременного действия, особенно те, которые метаболизируются путем глюкуронизации (лоразепам, темазепам и оксазепам). При исследовании больных старше 65 лет было выявлено, что бензодиазепины с периодом полувыведения более 24 часов (в отличие от препаратов с коротким периодом полувыведения) повышают риск переломов бедра на 70% по сравнению с больными, не получающими психотропные препараты. Возможность кумуляции бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения должна обязательно учитываться при дифференциальной диагностике делирия или быстрого нарастания мнестико-интеллектуальных расстройств в пожилом возрасте.

Применение при беременности

Ранние сообщения, связывающие применение диазепама с развитием расщелины губы и расщелины неба у новорожденных, не подтвердились. С другой стороны, нет исследований, демонстрирующих полную безопасность применения бензодиазепинов в период беременности. Недавно были опубликованы случаи задержки роста плода при внутри- и внематочной беременности, дисморфизма и дисфункции ЦНС, но эти данные ставятся под сомнение пристрастным выбором больных и недостаточным исследованием действия других психотропных препаратов. Хотя тератогенность бензодиазепинов не доказана, разумно воздержаться от их использования, особенно на ранних сроках беременности (расщелина неба обычно зарастает к 10-й неделе). Исключения составляют те случаи, когда имеются абсолютные показания к применению бензодиазепинов.

Побочные эффекты и токсичность

В отличие от некоторых нейролептиков и антидепрессантов бензодиазепины оказывают слабое действие на вегетативную нервную систему и, следовательно, не влияют на артериальное давление, пульс и сердечный ритм. Бензодиазепины могут вызывать замедление и снижение амплитуды β-ритма на электроэнцефалограмме, что не имеет клинического значения.

Седация и нарушение выполнения психомоторных тестов

Утомляемость и сонливость являются наиболее частыми побочными эффектами бензодиазепиновых препаратов. Кроме того, отмечается нарушение памяти и запоминания, моторных и других когнитивных функций. Развитие данных побочных эффектов зависит от дозировки, одновременного использования других соединений, особенно средств, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя, а также индивидуальной реактивности больного. При многократном приеме, который необходим при лечении тревожного расстройства, у большинства больных развивается адаптация к седативному эффекту. Существует предположение, что люди, принимающие бензодиазепиновые препараты, чаще попадают в автомобильные катастрофы. Однако вполне возможно, что основным фактором является как раз то состояние (например, тревога, бессонница), для лечения которого используются бензодиазепины. Интерпретация результатов лабораторных тестов, оценивающих внимание, интеллектуальные способности, когнитивные функции и способности к вождению автомобиля, представляет значительные трудности в отношении реальных жизненных ситуаций.

Влияние на память

При однократном введении бензодиазепины могут вызывать транзиторную антероградную амнезию. Этот эффект не связан с развитием седации. Специфически нарушается запоминание новой информации. Риск развития антероградной амнезии повышается при одновременном употреблении алкоголя. Антероградная амнезия может быть полезна при предоперационном введении бензодиазепинов. Однако в большинстве случаев антероградная амнезия нежелательна. Наиболее часто нарушения памяти вызывают высокопотентные короткодействующие препараты (например, триазолам). Описаны случаи серьезной амнезии у путешественников, которые использовали триазолам в качестве снотворного при длительных перелетах. Вместе с тем, редукция тревоги (например, перед публичными выступлениями) может улучшать воспроизведение сведений, хранящихся в долговременной памяти.

Парадоксальные реакции

Опубликованы сообщения о парадоксальных реакциях при приеме бензодиазепинов (дезингибирующий эффект), в частности о вспышках гнева или агрессии у больных, принимающих хлордиазепоксид, диазепам, алпразолам или клоназепам. Дезингибирующее действие может обнаруживаться при приеме любого бензодиазепинового производного, однако низкопотентный, медленно всасывающийся препарат оксазепам реже вызывает этот эффект. По мнению многих врачей, парадоксальные реакции чаще всего возникают у больных с личностными расстройствами и вспышками агрессии в анамнезе. Если парадоксальное возбуждение возникает у больных, получающих бензодиазепиновую терапию в палате реанимации или в стационаре, для его купирования часто оказывается достаточным внутримышечное введение 5 мг галоперидола.

Депрессия

Все бензодиазепины могут способствовать возникновению или усилению депрессии. Вызывают ли они депрессию или просто неспособны предотвратить ее развитие — неизвестно. При появлении депрессии имеет смысл не только снизить дозировку или прекратить прием бензодиазепинов, но и назначить антидепрессанты. Если депрессия возникает во время терапии панического расстройства, терапию бензодиазепиновыми препаратами следует дополнять, а, возможно, и заменять антидепрессантами.

Передозировка

Передозировка бензодиазепинов достаточно безопасна и редко заканчивается летальным исходом. Однако при комбинации бензодиазепинов с другими средствами, угнетающими ЦНС (например, этанолом, барбитуратами или наркотиками), передозировка может быть смертельна. Тем не менее, опубликовано несколько сообщений о смертельной передозировке мощных бензодиазепинов, например триазолама (Sunter et al., 1988). Эти наблюдения сложно интерпретировать, поскольку в ряде случаев имел место сочетанный прием алкоголя или других препаратов. Благодаря замене барбитуратов и аналогичных соединений бензодиазепинами число смертельных отравлений снотворными значительно снизилось.

Лечение передозировки бензодиазепинов включает стимуляцию рвоты, промывание желудка, а также поддержание дыхания и сердечной деятельности больных, находящихся в ступорозном или коматозном состоянии. При лечении передозировки бензодиазепинов используют их антагонист флумазенил. У больных с зависимостью этот препарат аналогично налоксону у опийных наркоманов может ускорять развитие синдрома отмены.

Взаимодействие с алкоголем и другими лекарственными препаратами

Значимые фармакокинетические взаимодействия бензодиазепинов с другими препаратами отмечаются редко, но иногда все же могут иметь место (табл. 5.6). Прием бензодиазепинов вместе с алкоголем обычно вызывает слабое или умеренное угнетение ЦНС. Одновременная передозировка бензодиазепинов и этанола может привести к летальному исходу.

Таблица 5.6. Взаимодействие бензодиазепинов с другими препаратами

Ухудшение всасывания

Антациды

Угнетение ЦНС

• Антигистаминные препараты
• Барбитураты и их аналоги
• Циклические антидепрессанты
• Этанол

Повышение концентрации бензодиазепинов в плазме крови (конкуренция за микросомальные ферменты; отсутствие действия или слабое действие при применении лоразепама, оксазепама и темазепама)

• Циметидин
• Дисульфирам
• Эритромицин
• Эстрогены
• Изониазид
• СИОЗС

Снижение концентрации бензодиазепинов в плазме крови

Карбамазепин (возможно, и другие противоэпилептические препараты)