Антимикробные препараты. Диоксидин, нитроксолин, спектиномицин

Глава 3. Клинико-фармакологическая характеристика антиинфекционных химиопрепаратов

Препараты других групп

• Диоксидин
• Нитроксолин
• Спектиномицин
• Фосфомицин
• Фузидиевая кислота
• Хлорамфеникол
• Мупироцин

Диоксидин

Диоксидин — отечественный синтетический АМП широкого спектра действия. Разрешен для медицинского применения в 1976 г.
В связи с особенностями токсикологии с целью системного действия (в/в) используется только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами при неэффективности или непереносимости других АМП. При тяжелых формах гнойной инфекции может применяться в полости, эндобронхиально, местно.

Механизм действия

Диоксидин оказывает бактерицидное действие, механизм которого до конца не изучен. Активность диоксидина усиливается в анаэробной среде за счет индукции образования активных форм кислорода.

Спектр активности

Эффективен в отношении стафилококков (включая некоторые MRSA), стрептококков, менингококков, грамотрицательных бактерий (Е.coli, Proteus spp., K.pneumoniae, S.marcescens, P.aeruginosa, Shigella spp., Salmonella spp., P.multocida, M.tuberculosis).

К диоксидину чувствительны многие анаэробы, такие как Clostridium spp., Bacteroides spp. (включая B.fragilis), P.acnes, Lactobacterium spp., Bifidobacterium spp., Veilonella spp., Peptostreptococcus spp., P.niger, а также актиномицеты.

Препарат сохраняет активность в отношении штаммов, устойчивых к другим АМП. Перекрестной резистентности между диоксидином и другими АМП не установлено.

Фармакокинетика

Фармакокинетика диоксидина изучена недостаточно. При в/в введении препарат хорошо проникает в различные органы и ткани организма, терапевтические концентрации в крови сохраняются в течение 4-6 ч. Хорошо всасывается при введении в полости, а также с раневой поверхности при местном применении. Практически не подвергается метаболизму, выводится почками путем клубочковой фильтрации и экстраренально, при повторных введениях не накапливается в организме. В течение 8 ч после в/в введения терапевтической дозы в моче наблюдаются высокие бактерицидные концентрации, значительно превышающие МПК для возбудителей инфекций МВП. Пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует уменьшать.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: головная боль, судорожные сокращения икроножных мышц.

Реакции на в/в введение: озноб, лихорадка.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Кора надпочечников: при передозировке возможны дистрофия, деструкция, развитие острой надпочечниковой недостаточности.

Показания

Тяжелые формы гнойных бактериальных инфекций:

инфекции НДП (гнойный плеврит, эмпиема плевры, абсцесс легкого);

интраабдоминальные инфекции;

инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов (абсцесс, флегмона, гнойные посттравматические, послеоперационные и ожоговые раны).

инфекции ЦНС (абсцесс мозга, вторичный гнойный менингит).

Используется с целью системного действия (в/в инфузионно) только в стационаре как препарат резерва при тяжелых формах инфекций или при неэффективности/непереносимости других АМП.

Применяется местно и в полости в виде раствора или мази при различных формах гнойной инфекции в хирургической (нейрохирургической), урологической и стоматологической практике.

Противопоказания

Аллергическая реакция на диоксидин.

Недостаточность функции коры надпочечников.

Беременность.

Кормление грудью.

Детский возраст.

Предупреждения

Препарат характеризуется узкой терапевтической широтой, поэтому необходимо строго соблюдать рекомендуемые дозы, не допуская их превышения. В экспериментальных исследованиях показано, что диоксидин оказывает мутагенное, тератогенное, эмбриотоксическое и повреждающее действие на кору надпочечников. Токсикологические свойства диоксидина определяют ограничения к его применению в клинике.

Беременность. Диоксидин противопоказан при беременности.

Кормление грудью. Применение в период кормления грудью возможно только при переводе ребенка на искусственное вскармливание.

Педиатрия. Диоксидин не разрешен для применения у детей.

Гериатрия. Следует учитывать возрастное понижение функции почек у людей пожилого возраста, которое может потребовать уменьшения дозы препарата.

Недостаточность коры надпочечников. Не применять при указании в анамнезе на надпочечниковую недостаточность. Если во время лечения появляются признаки развития недостаточности коры надпочечников, диоксидин необходимо немедленно отменить и назначить заместительную гормональную терапию.

Правила применения. В/в диоксидин вводится путем медленной инфузии под строгим наблюдением врача. Струйное в/в введение недопустимо.

Предварительно необходимо провести пробу на переносимость. При отсутствии в течение 3-6 ч НР начинают курсовое лечение, в противном случае препарат не применяют. Для профилактики реакций на введение рекомендуется использовать антигистаминные препараты.

Информация для пациентов

Во время лечения следует информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.

Таблица. Диоксидин. Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	Т½, ч*	Режим дозирования	Особенности ЛС
Диоксидин	Р-р д/ин. 0,5 % и 1 % в амп. по 5 мл и 10 мл Мазь 5 %	НД	В/в: Взрослые: 0,6-0,9 г/сут в 2-3 введения (но не более 10 мг/кг/сут) Перед в/в введением 0,5 % р-р диоксидина разводят 5 % р-ром глюкозы или 0,9 % р-ром натрия хлорида до концентрации 0,1-0,2 % В полости и эндобронхиально: Взрослые: 10-50 мл 1 % р-ра; максимальная разовая доза — 0,5 г, суточная — 0,7 г При длительном орошении ран используют 0,1-0,2 % р-ры Местно Мазь наносят на пораженные участки 1 раз в сутки	Препарат резерва для лечения гнойной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами бактерий, при неэффективности или непереносимости других более безопасных АМП. Не применяется у детей. Показания для местного применения: раневая и ожоговая инфекция; гнойничковые заболевания кожи
Диоксидин/ Тримекаин/ Метилурацил	Мазь 1%*	НД	Наносят на пораженные участки 1 раз в 1-2 сут	Наряду с антимикробным оказывает местноанестезирующее и противовоспалительное действие. Показания: раневая инфекция, кожные язвы

^* Концентрация диоксидина

НД — нет данных

Нитроксолин

Нитроксолин относится к группе производных 8-оксихинолина. В связи с описанными случаями развития тяжелых НР их применение в большинстве стран запрещено. Нитроксолин используется в качестве препарата II ряда при инфекциях МВП, однако контролируемых клинических исследований его эффективности не проводилось. В большинстве стран мира не используется.

Механизм действия

Оказывает бактериостатическое действие за счет селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК. Способен понижать адгезию уропатогенных штаммов E.coli к эпителию МВП и поверхности мочевых катетеров.

Спектр активности

Основное значение имеет активность в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp.) и грибов рода Candida.

Фармакокинетика

Фармакокинетика изучена недостаточно. В ограниченном числе исследований выявлена высокая вариабельность таких параметров, как время развития и величина пиковой концентрации в крови, период полувыведения. Нитроксолин хорошо и быстро (15-30 мин) всасывается в ЖКТ. Высокие концентрации создаются только в моче, причем наиболее высокий уровень препарата сохраняется лишь в течение 1-2 ч. В неизмененном виде выводится менее 1% препарата, оставшаяся часть — в виде метаболитов, антибактериальная активность которых не изучена. Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.

Нежелательные реакции

Нервная система: головная боль, головокружение, парестезии, полинейропатия. Возможно развитие подострой миелооптической нейропатии (так называемый SMON-синдром), которая первоначально проявляется болью в животе и диареей, а затем развивается тяжелый периферический полиневрит и атрофия зрительного нерва. Иногда сочетается с церебральными расстройствами: заторможенностью, ретроградной амнезией.

ЖКТ: тошнота, рвота, потеря аппетита.

Печень: повышение активности трансаминаз.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница и др.

Сердце: тахикардия.

Показания

Острый неосложненный цистит — лечение, профилактика (как препарат II ряда).

Противопоказания

Заболевания периферической нервной системы.

Заболевания зрительного нерва.

Тяжелые заболевания печени.

Почечная недостаточность.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Беременность.

Кормление грудью.

Недоношенным и новорожденным детям.

Предупреждения

Аллергия. Возможны перекрестные аллергические реакции на другие производные оксихинолина.

Беременность. В связи с отсутствием достоверных данных о безопасности нитроксолина для беременной женщины и плода использование при беременности не рекомендуется.

Кормление грудью. В связи с отсутствием достоверной информации о безопасности препарата для детей, находящихся на грудном вскармливании, нельзя применять кормящим женщинам.

Педиатрия. Нитроксолин противопоказан недоношенным и новорожденным детям в связи с потенциальной возможностью кумуляции препарата и оказания токсического действия. Учитывая отсутствие данных о фармакокинетике, у детей лучше не применять.

Гериатрия. Следует с осторожностью использовать нитроксолин у людей пожилого возраста в связи с вероятностью кумуляции препарата и токсического действия.

Нарушение функции почек. Возможна кумуляция и токсическое действие при почечной недостаточности, поэтому в таких случаях препарат противопоказан.

Нарушение функции печени. Возможна кумуляция и токсическое действие при тяжелых заболеваниях печени, поэтому в таких случаях препарат противопоказан.

Заболевания периферической нервной системы. Нитроксолин противопоказан, поскольку возрастает риск развития подострой миелооптической нейропатии.

Заболевания зрительного нерва. Нитроксолин противопоказан ввиду риска поражения зрительного нерва.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Нитроксолин противопоказан из-за возможности развития гемолитической анемии.

Информация для пациентов

Нитроксолин следует принимать за 1 ч до еды и запивать полным стаканом воды.

Строго соблюдать режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Во время лечения нитроксолином возможно окрашивание языка, мочи и кала в шафранно-желтый цвет.

Таблица. Нитроксолин.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т½, ч*	Режим дозирования	Особенности ЛС
Нитроксолин	Табл. 0,05 г	НД	НД	Внутрь Взрослые: 0,1-0,2 г каждые 6 ч за 1 ч до еды Дети старше 1 мес: 5-8 мг/кг/сут в 2-3 приема	Антимикробная активность и фармакокинетика малоизучены. Контролируемые клинические исследования эффективности и безопасности не проводились

НД — нет данных

Спектиномицин

Природный АМП, относящийся к аминоциклитолам, которые имеют структурное сходство с аминогликозидами. Обладает узким спектром антимикробной активности. Используется для лечения гонореи.

Механизм действия

Оказывает бактериостатическое действие, подавляя синтез белка рибосомами бактериальных клеток.

Спектр активности

Главное клиническое значение имеет действие спектиномицина на гонококки, в том числе на штаммы, резистентные к пенициллину. Умеренно активен в отношении некоторых энтеробактерий и уреаплазм.

Фармакокинетика

В связи с плохим всасыванием в кишечнике применяется только в/м. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1-2 ч. В незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Достигает высоких концентраций в моче. Не метаболизируется. Выводится почками в течение 48 ч в биологически активной форме. Период полувыведения — 1-3 ч, при выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) он возрастает до 10-30 ч. При гемодиализе концентрация спектиномицина в сыворотке крови понижается на 50 %.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: озноб, лихорадка, зуд или покраснение кожи.

ЦНС: головокружение.

ЖКТ: спастические боли в животе, тошнота, рвота.

Местные реакции: инфильтрат в месте инъекций.

Показания

Эндоцервикальная гонорея.

Ректальная гонорея.

Гонорейный уретрит.

Генерализованная (диссеминированная, метастатическая) гонорея — у пациентов с аллергией на β-лактамы.

Спектиномицин неэффективен при гонорейном фарингите, так как он не создает высоких концентраций в слюне.

Противопоказания

Аллергические реакции на спектиномицин.

Детям до 1 года.

Предупреждения

Беременность. Адекватные и строго контролируемые исследования у людей не проводилось. Однако спектиномицин рекомендуют для лечения гонококковых инфекций у беременных женщин с аллергией на пенициллины и цефалоспорины. В экспериментах на животных неблагоприятного влияния спектиномицина на плод не выявлено.

Кормление грудью. Информация о проникновении спектиномицина в грудное молоко отсутствует. Осложнений у детей, находящихся на грудном вскармливании, не зарегистрировано.

Педиатрия. Спектиномицин может использоваться для лечения гонококковых инфекций у детей с аллергией на пенициллины или цефалоспорины. Однако прилагаемый растворитель содержит бензиловый спирт, с применением которого связывают развитие смертельной асфиксии у детей первого года жизни, поэтому спектиномицин не следует использовать в этой возрастной группе.

Гериатрия. Информация о каких-либо особенностях эффекта спектиномицина у людей пожилого возраста отсутствует.

Информация для пациентов

С целью профилактики инфекции следует пользоваться презервативом. Для предупреждения реинфекции может потребоваться одновременное лечение половых партнеров.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Соблюдать осторожность при появлении головокружения.

Таблица. Спектиномицин. Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т½, ч*	Режим дозирования	Особенности ЛС
Спектиномицин	Пор. д/ин. 2,0 г во флак.	1-2	В/м Взрослые: при гонорейном уретрите, цервиците, проктите — 2,0 г однократно; при диссеминированной гонорее — 2,0 г каждые 12 ч в течение 3 дней Дети: масса тела до 45 кг — 40 мг/кг однократно; масса тела более 45 кг — 2,0 г однократно	Альтернативный препарат для лечения гонореи при аллергии на β-лактамы. Не рекомендуется применять при гонорейном фарингите. Нельзя назначать детям до 1 года

Фосфомицин

Фосфомицин — природный АМП, открытый в конце 60-х годов. В настоящее время производится путем химического синтеза в виде динатриевой, кальциевой и трометамоловой соли. В России зарегистрирован фосфомицина трометамол — пероральный препарат, применяемый при неосложненных инфекциях нижних отделов МВП.

Механизм действия

Фосфомицин оказывает бактерицидное действие, которое связано с нарушением начальных этапов образования клеточной стенки.

Спектр активности

Фосфомицин обладает активностью преимущественно в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Чувствительны кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей и некоторые другие, включая штаммы, резистентные к другим АМП. Не действует на синегнойную палочку.

Из грамположительной флоры к препарату умеренно чувствительны стафилококки. Малоактивен в отношении стрептококков и энтерококков.

Не действует на анаэробную флору.

Фармакокинетика

Фосфомицина трометамол при приеме натощак всасывается из ЖКТ на 60%. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке — 2-2,5 ч, в моче — 4 ч. Не связывается с белками плазмы. После однократного приема в дозе 3,0 г высокие уровни в моче сохраняются в течение 1,5-2 сут. Проникает в различные органы и ткани. Высокие концентрации отмечаются в почках, мочевом пузыре, предстательной железе. Не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 4 ч.

Нежелательные реакции

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз.

ЦНС: головная боль, головокружение.

ЖКТ: тошнота, рвота, боль или дискомфорт в животе, диарея.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, кожный зуд

Показания

Цистит (острый и рецидивирующий).

Бессимптомная бактериурия у беременных.

Профилактика инфекций МВП при трансуретральных урологических вмешательствах.

Противопоказания

Аллергическая реакция на фосфомицин.

Предупреждения

Аллергия. Фосфомицин следует применять с осторожностью у пациентов с наследственной или приобретенной предрасположенностью к аллергическим проявлениям, таким как бронхиальная астма, сыпь, крапивница.

Беременность. В клинических исследованиях по лечению фосфомицином бактериурии у беременных случаев неблагоприятного влияния на плод не зарегистрировано.

Кормление грудью. Фосфомицин может проникать в грудное молоко. Информация о его влиянии на организм ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствует. Необходимо применять с осторожностью.

Педиатрия. Фосфомицина трометамол не рекомендуется применять у детей до 5 лет, так как его эффективность и безопасность в этой возрастной группе не изучена.

Гериатрия. У людей старше 75 лет повышен риск гепатотоксичности фосфомицина.

Нарушение функции почек. При почечной недостаточности возможно понижение клиренса фосфомицина, что может потребовать уменьшения дозы.

Нарушение функции печени. У пациентов с заболеваниями печени возможно усугубление печеночной дисфункции.

Лекарственные взаимодействия

Метоклопрамид может снижать концентрацию фосфомицина в сыворотке крови.

Информация для пациентов

Соблюдать режим назначения в течение всего курса лечения, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы, принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозы.

Разовая доза фосфомицина трометамола непосредственно перед приемом разводится в 50-75 мл воды. Принимается натощак, желательно вечером после опорожнения мочевого пузыря.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Таблица. Фосфомицина трометамол. Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т½, ч*	Режим дозирования	Особенности ЛС
Фосфомицина трометамол	Гран. 2,0 г и 3,0 г	60	4	Внутрь Взрослые: при остром цистите и бессимптомной бактериурии — 3,0 г однократно; при рецидивирующем цистите — 3,0 г каждые 10 дней в течение 3 мес; для профилактики — 3,0 г за 3 ч до манипуляции, затем 3,0 г через 24 ч Дети старше 5 лет: 2,0 г однократно	Препарат для лечения и профилактики инфекций нижних отделов МВП

^* При нормальной функции почек

Фузидиевая кислота

Фузидиевая кислота — природный антибиотик с узким спектром активности. Основное значение имеет как резервный антистафилококковый препарат, используемый при устойчивости к β-лактамам или при аллергии к ним.

Механизм действия

Фузидиевая кислота в большинстве случаев действует бактериостатически, подавляя синтез белка.

Спектр активности

Обладает преимущественной активностью в отношении стафилококков: чувствительно большинство штаммов S.aureus (в том числе MRSA) и S.epidermidis (включая метициллинорезистентные); в отношении других стафилококков и стрептококков in vitro активность низкая.

Достаточно высокой чувствительностью характеризуются коринебактерии, анаэробные кокки (P.niger, Peptostreptococcus spp.), клостридии (в том числе C.difficile).

Фузидиевая кислота не действует на большинство грамотрицательных микроорганизмов, за исключением нейссерий.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность составляет около 90%. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2-4 ч. Распределяется во многих тканях и жидкостях организма. Плохо проходит через ГЭБ, однако обнаруживается в терапевтической концентрации в гное при абсцессе мозга. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени, экскретируется с желчью преимущественно в неактивном состоянии. Период полувыведения — 9-14 ч, при нарушениях функции печени может увеличиваться.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тяжесть в эпигастральной области, боль в животе, тошнота, диарея.

Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия.

Печень: повышение активности трансаминаз, повышение уровня билирубина в крови, желтуха. Факторы риска: длительная терапия (особенно в/в введение), предшествующие заболевания печени.

Местные реакции: спазм вен, тромбофлебит при в/в введении.

Показания

Альтернативный препарат для терапии инфекций, вызванных S.aureus (в том числе MRSA):

инфекции кожи и мягких тканей (карбункул, абсцесс, раневая инфекция, инфицированные ожоги и т.д.);

инфекции костей и суставов (острый и хронический остеомиелит, гнойный артрит);

эндокардит;

сепсис;

инфекции глаз (конъюнктивит, кератит, блефарит, эндофтальмит);

стафилококковая пневмония, в том числе у пациентов с муковисцидозом;

C.difficile-ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит (альтернативный препарат).

При тяжелых системных стафилококковых инфекциях фузидиевую кислоту желательно сочетать с другими антистафилококковыми препаратами.

Противопоказания

Аллергическая реакция на фузидиевую кислоту.

Предупреждения

Аллергия. Перекрестная на все препараты фузидиевой кислоты.

Беременность. Фузидиевая кислота проходит через плаценту. Данные, подтверждающие ее безопасность для плода, отсутствуют. Учитывая стероидоподобную структуру антибиотика и риск развития билирубиновой энцефалопатии, применять только в случае крайней необходимости.

Кормление грудью. Фузидиевая кислота проникает в грудное молоко. Кормящим женщинам назначать только в случае крайней необходимости.

Педиатрия. Новорожденным, особенно недоношенным, назначать с осторожностью в связи со стероидоподобной структурой антибиотика и риском развития билирубиновой энцефалопатии.

Нарушения функции печени. Не применять фузидиевую кислоту при острых заболеваниях печени и тяжелой печеночной недостаточности.

Лекарственные взаимодействия

Антациды и холестирамин уменьшают биодоступность препаратов фузидиевой кислоты при приеме внутрь.

Данные о лекарственных взаимодействиях фузидиевой кислоты неоднозначны. Однако при тяжелых системных инфекциях ее желательно сочетать с другими антистафилококковыми препаратами.

Информация для пациентов

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Соблюдать длительность терапии.

При появлении симптомов со стороны ЖКТ препарат следует принимать внутрь одновременно с пищей.

При назначении антацидов следует соблюдать интервал 2 ч между приемом фузидиевой кислоты и антацидного препарата.

При возникновении боли в эпигастральной области, тошноты следует принять горизонтальное положение до их исчезновения.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

При применении глазных капель не следует носить контактные линзы.

Таблица. Препараты фузидиевой кислоты.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т½, ч*	Режим дозирования	Особенности ЛС
Фузидиевой кислоты натриевая соль	Табл. 0,12 г; 0,125 г; 0,25 г Мазь 2 % в тубах по 15 г Гель 2 % в тубах по 15 г	90	9-14	Внутрь Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 8 ч Дети: 1-5 лет: 0,25 г каждые 8 ч 6-12 лет: 0,5 г каждые 8 ч Местно Мазь или гель наносят на пораженные участки кожи 1-2 раза в день; при ожогах — 2-3 раза в неделю. Длительность лечения — 7-14 дней	Альтернативный препарат для терапии инфекций, вызванных S. aureus (в том числе MRSA). При тяжелых системных стафилококковых инфекциях фузидиевую кислоту желательно сочетать с другими антистафилококковыми препаратами. При местном применении создается высокая концентрация препарата, достаточная для воздействия не только на стафилококки, но и на стрептококки. Показания: инфекции кожи; вторичноинфицированные дерматиты и экземы
Фузидиевая кислота	Гран. д/сусп. д/приема внутрь 2,5 г во флак. Крем 2 % в тубах по 15 г Глаз. кап. 1 % во флак. по 5 мл	90	9-14	Внутрь Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 8 ч Дети: до 1 года: 50 мг/кг/сут в 3 приема; 1-5 лет: 0,25 г каждые 8 ч; 6-12 лет: 0,5 г каждые 8 ч Местно Крем наносят на пораженные участки кожи 1-2 раза в день; при ожогах — 2-3 раза в неделю. Длительность лечения — 7-14 дней Глаз. кап закапывают по 1 кап. в пораженный глаз 2 раза в день. Лечение продолжают в течение 2 дней после нормализации состояния глаза	Свойства и применение аналогичны натриевой соли фузидиевой кислоты. Глаз. кап. применяют при бактериальных инфекциях глаз
Фузидиевой кислоты диэтаноламиновая соль	Пор. д/ин. в/в 0,25 г; 0,5 г во флак.	—	9-14	В/в Взрослые: 0,5 г каждые 8 ч Дети: 20 мг/кг в 3 введения Введение производят путем медленной инфузии в течение не менее 2 ч	Повышенный риск гепатотоксичности. Не рекомендуется применять более 14 дней
Комбинированные препараты
Фузидиевая кислота + Гидрокортизона ацетат	Крем в тубах по 15 г	—	—	Местно Наносят на пораженные участки кожи 3-4 раза в день. Длительность лечения — 14 дней	Препарат для терапии инфекций кожи, в течение которых присутствует аллергический компонент
Фузидиевая кислота + Бетаметазон-17-валерат	Крем в тубах по 15 г	—	—	Местно Наносят на пораженные участки кожи 2 раза в день. Длительность лечения — 14 дней	То же

^* При нормальной функции печени

Хлорамфеникол

Хлорамфеникол является одним из ранних природных АМП, он был получен в конце 40-х годов. Клиническое применение препарата в настоящее время ограничено, поскольку он вызывает серьезные НР и, в первую очередь, оказывает токсическое влияние на костный мозг. Наибольшее значение хлорамфеникол сохраняет при лечении менингита, риккетсиозов, сальмонеллезов и анаэробных инфекций. Используется как препарат II ряда.

Механизм действия

Хлорамфеникол оказывает бактериостатическое действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях обладает бактерицидным эффектом в отношении пневмококка, менингококка и H.influenzae.

Спектр активности

Хлорамфеникол обладает широким спектром антимикробной активности, но в процессе многолетнего использования ряд бактерий приобрел устойчивость.

Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен к препарату пневмококк, однако многие пенициллинорезистентные штаммы устойчивы. Энтерококки в целом малочувствительны. Среди стафилококков более 30% штаммов устойчивы. Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки.

Хлорамфеникол действует на многие грамположительные и грамотрицательные палочки: H.influenzae (включая ампициллинорезистентные штаммы), E.coli, сальмонеллы, шигеллы, возбудители дифтерии, коклюша, сибирской язвы, бруцеллеза, чумы. Среди энтеробактерий часто отмечается резистентность. В России 50-90% шигелл и 10% сальмонелл устойчивы к хлорамфениколу.

К хлорамфениколу чувствительны спирохеты (лептоспиры, T. pallidum), риккетсии, актиномицеты. Препарат обладает высокой активностью в отношении спорообразующих и неспорообразующих анаэробов, включая B.fragilis.

Фармакокинетика

Хлорамфеникол при пероральном приеме хорошо всасывается, причем пища не влияет на биодоступность. Максимальная концентрация в сыворотке крови после приема внутрь достигается через 1-3 ч, при в/в введении — через 1-1,5 ч. Хорошо проходит через ГЭБ и плаценту, проникает в грудное молоко. Высокие концентрации создаются в ткани мозга, бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях, низкие — в желчи. Концентрации в сыворотке крови плода могут составлять 30-80% уровня в сыворотке крови матери. Метаболизируется в печени. У новорожденных и пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью биотрансформация хлорамфеникола проходит медленно и возможна его кумуляция. Экскреция осуществляется почками преимущественно в неактивном состоянии, поэтому при почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Период полувыведения у взрослых составляет 1,5-3,5 ч, у детей может увеличиваться до 6,5 ч, а у новорожденных — до 24 ч и более. При гемодиализе хлорамфеникол не удаляется. Уменьшение концентрации препарата в крови возможно путем гемосорбции.

Парентерально хлорамфеникол применяется в виде микробиологически неактивного сукцината. До того как произойдет активация (путем отщепления остатка янтарной кислоты), часть препарата может быть экскретирована почками. Поэтому концентрации хлорамфеникола в крови при парентеральном введении, особенно в/м, могут быть ниже, чем при приеме внутрь.

При использовании глазных лекарственных форм (капли, линимент) происходит внутриглазное и частичное системное всасывание хлорамфеникола. Создаются высокие концентрации во внутриглазной жидкости.

Нежелательные реакции

Гематологические реакции:

обратимые (дозозависимые): ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения;

необратимые (не зависят от дозы, отмечаются у людей с генетической предрасположенностью): апластическая анемия, прогностически неблагоприятная. Встречается редко (один случай на 25-40 тыс. пациентов), может развиться после отмены препарата, однократного и местного применения. У детей может сочетаться с развитием миелобластного лейкоза.

«Серый синдром» новорожденных: рвота, вздутие живота, дыхательные расстройства, цианоз. В дальнейшем присоединяется вазомоторный коллапс, гипотермия, ацидоз. Причиной развития «серого синдрома» является накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени, и его прямое токсическое действие на миокард. Летальность достигает 40%. Меры помощи: обменное переливание крови или гемосорбция.

Нервная система: спутанность сознания, головная боль, периферические полинейропатии, нарушения психики; при длительном применении может развиться неврит зрительного нерва с угрозой потери зрения.

ЖКТ: глоссит, стоматит, боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Местные: жжение, зуд, отечность при использовании глазных лекарственных форм.

Другие: реакция Яриша-Герксгеймера (эндотоксическая реакция), описанная при использовании хлорамфеникола у больных сифилисом, бруцеллезом и брюшным тифом.

Показания

Системно

Бактериальный менингит.

Абсцесс мозга.

Генерализованные формы сальмонеллезов.

Брюшной тиф.

Риккетсиозы: Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф.

Интраабдоминальные инфекции.

Инфекции органов малого таза.

Газовая гангрена.

Чума.

При всех перечисленных инфекциях хлорамфеникол рассматривается как препарат II ряда.

Местно

Бактериальные инфекции глаз.

Противопоказания

Аллергическая реакция на хлорамфеникол.

Беременность.

Кормление грудью.

Предупреждения

Гематотоксичность. При использовании хлорамфеникола возможно обратимое уменьшение содержания форменных элементов крови, которое чаще отмечается при использовании больших доз (4 г и более в сутки), при длительных курсах и высоких концентрациях препарата в сыворотке крови (25 мкг/мл и более). Группами риска являются новорожденные и пациенты с заболеваниями печени. Для контроля необходимо каждые 3 дня проводить клинический анализ крови с определением ретикулоцитов и тромбоцитов, а также, по возможности, ТЛМ.

Беременность. Применение хлорамфеникола во время беременности не рекомендуется ввиду опасности токсического действия на плод.

Кормление грудью. Хлорамфеникол проникает в грудное молоко в высоких концентрациях (в том числе при использовании глазных лекарственных форм) и может оказывать миелотоксическое действие, поэтому его нельзя назначать кормящим женщинам.

Педиатрия. У новорожденных детоксицирующая функция печени недостаточно развита, что способствует накоплению хлорамфеникола в токсических концентрациях и может привести к развитию «серого синдрома».

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени следует проводить ТЛМ.

Стоматология. Применение хлорамфеникола приводит к увеличению частоты микробных инфекций полости рта, замедлению процессов заживления и кровоточивости десен, что может быть проявлением миелотоксичности. Стоматологические вмешательства следует, по возможности, завершить до начала терапии.

Предшествующее лечение цитостатиками или лучевая терапия. Возможно накопление хлорамфеникола и токсические реакции в виде угнетения костного мозга, нарушения функции печени.

Терапевтический лекарственный мониторинг. Для повышения безопасности лечения хлорамфениколом следует, по возможности, проводить мониторинг его концентрации в сыворотке крови. Терапевтический диапазон составляет 10-25 мкг/мл. Мониторинг особенно необходим у новорожденных и пациентов с заболеваниями печени.

Лекарственные взаимодействия

Ингибируя микросомальные ферменты печени, хлорамфеникол увеличивает период полувыведения и усиливает эффекты пероральных противодиабетических препаратов (производных сульфонилмочевины), фенитоина, варфарина.

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, фенобарбитал и фенитоин) уменьшают концентрацию хлорамфеникола в сыворотке крови.

Хлорамфеникол может ослаблять эффективность препаратов железа, фолиевой кислоты и витамина В₁₂ за счет уменьшения их стимулирующего действия на гемопоэз.

При использовании хлорамфеникола на фоне лучевой терапии, а также при его сочетании с циметидином и цитостатиками увеличивается риск развития апластической анемии.

Не рекомендуется одновременное применение хлорамфеникола с эритромицином и линкозамидами ввиду их антагонизма.

Информация для пациентов

Таблетки и капсулы хлорамфеникола следует запивать полным стаканом воды.

Строго соблюдать предписанный режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы — принять как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозы.

Соблюдать правила использования глазных лекарственных форм.

Избегать, по возможности, повторных курсов лечения.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются следующие симптомы: бледность кожных покровов, боль в горле, повышение температуры тела, необычные кровотечения или кровоизлияния, необычная усталость или слабость.

Регулярно контролировать картину крови.

При использовании хлорамфеникола у больных сахарным диабетом в тестах на наличие глюкозы в моче возможны ложноположительные результаты.

Таблица. Хлорамфеникол. Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т½, ч*	Режим дозирования	Особенности ЛС
Хлорамфеникол	Капс. 0,1 г; 0,25 г; 0,5 г Табл. 0,25 г; 0,5 г; Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г во флак. Глаз. кап. 0,25 % во флак. по 10 мл Глаз. линим. 1 % в тубах по 25 г и 30 г или в банках по 25 г и 60 г	70-80	Взрослые 1,5-3,5Дети 3-6,5	Внутрь Взрослые: 50-100 мг/кг/сут в 4 приема Дети  1 года и старше: 50-100 мг/кг/сут в 4 приема Парентерально Взрослые: 50-100 мг/кг/сут в 4 введения Дети: до 1 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»; старше 1 мес: 50-100 мг/кг/сут в 4 введения Местно Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 1-4 ч Линим. закладывают за веко каждые 3 ч	Обладает высокой гематотоксичностью. Клинический анализ крови с определением ретикулоцитов и тромбоцитов каждые 3 дня. У пациентов с тяжелой патологией печени, а также у новорожденных необходим ТЛМ

^* При нормальной функции печени

Мупироцин

Мупироцин — препарат природного происхождения, полученный из культуры Pseudomonas fluorescens. По химическому строению и механизму действия отличается от других АМП. Применяется только местно.

Механизм действия

Антибактериальное действие мупироцина связано с ингибированием фермента изолейцил-тРНК-синтетазы, в результате чего нарушается синтез бактериальных белков и РНК, в меньшей степени — синтез ДНК и образование клеточной стенки. В связи с уникальностью данного механизма перекрестная резистентность мупироцина с другими классами АМП отсутствует. Однако существует возможность селекции устойчивости к мупироцину при использовании отдельных АМП (тетрациклин, триметоприм) и антисептиков (триклозан) в результате совместного переноса резистентных генов. В зависимости от концентрации мупироцин может оказывать как бактериостатическое, так и бактерицидное действие. Учитывая высокие местные концентрации препарата (многократно превышающие МПК), в подавляющем большинстве случаев он действует бактерицидно.

Спектр активности

Главное клиническое значение мупироцина заключается в действии на большинство штаммов стафилококков, в том числе MRSA, а также штаммов, устойчивых к другим АМП. К мупироцину чувствительны также стрептококки А, В, С, G, и некоторые грамотрицательные палочки (P.multocida).

Мупироцин неактивен в отношении энтерококков, представителей семейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, анаэробов. Отличительной особенностью мупироцина является низкая in vitro активность в отношении представителей нормальной микрофлоры кожи (Micrococcus spp., Coryne-bacterium spp., Propionibacterium spp.).

Фармакокинетика

Мупироцин практически не всасывается с поверхности неповрежденной кожи (менее 0,24% дозы), через слизистую оболочку носа абсорбция несколько больше (1,2-5,1% дозы). Всасывание может увеличиваться при наличии повреждений. Препарат создает высокие и стабильные концентрации в поверхностных слоях кожи. Может подвергаться частичной медленной инактивации в коже. Всосавшаяся часть мупироцина быстро метаболизируется с образованием неактивной мониевой кислоты, которая выводится преимущественно почками. Мупироцин хорошо связывается с белками (более 97%), поэтому его эффект ослабляется в присутствии сыворотки крови.

Нежелательные реакции

При наружном применении: сухость кожи, жжение, зуд, боль, сыпь, гиперемия, отек.

При интраназальном введении: кашель, расстройства дыхания, боль в ухе, головная боль, фарингит, ринит, изменение вкуса.

Показания

Инфекции кожи: фурункулез, фолликулит, импетиго, рожа, трофические язвы, инфицированная экзема, в том числе вызванные MRSA.

Наружный отит (кроме злокачественного).

Профилактика бактериальных инфекций кожи при ранах, ссадинах, ожогах.

Эрадикация интраназального носительства MRSA у взрослых пациентов и медицинского персонала.

Противопоказания

Гиперчувствительность к мупироцину и/или любому компоненту, входящему в состав лекарственной формы.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности у беременных не проводилось. Применять при беременности не рекомендуется.

Кормление грудью. Проникновение мупироцина в грудное молоко не изучено. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности применять у женщин, кормящих грудью, не рекомендуется.

Педиатрия. Согласно данным фармакокинетических исследований, у новорожденных и недоношенных наблюдается значительная системная абсорбция мупироцина после интраназального введения. Безопасность интраназального введения мупироцина у новорожденных и детей до 12 лет не изучена, поэтому интраназальное применение у этих возрастных групп не рекомендуется.

Нарушение функции почек. При нанесении мази на обширную площадь открытых ран или ожогов повышается степень всасывания полиэтиленгликоля, входящего в мазевую основу, что может приводить к нефротоксическому действию, особенно у пациентов с умеренным или значительным нарушением функции почек.

Информация для пациентов

Использовать препарат следует регулярно, примерно в одно и то же время, нельзя применять пропущенную дозу, если почти наступило время применения следующей дозы, нельзя удваивать дозу.

Строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы показаниям к применению. Нельзя вводить дерматологическую мазь интраназально.

Перед применением дерматологической мази следует вымыть руки с мылом и тщательно их высушить. Небольшое количество препарата наносят на пораженные участки кожи и аккуратно втирают. При необходимости можно покрывать пораженные участки марлевыми повязками.

После каждого применения назальной мази следует в течение 1 мин мягко массировать крылья носа для обеспечения максимального проникновения препарата к задней стенке глотки.

Не рекомендуется одновременное использование назального мупироцина и других препаратов, вводимых интраназально.

Следует избегать попадания мупироцина в глаза, так как он может вызывать жжение и слезотечение, которые могут сохраняться в течение несколько дней и даже недель.

При появлении значительного раздражения, зуда, сыпи следует прекратить использование мупироцина и обратиться к врачу.

Таблица. Мупироцин. Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т½, ч*	Режим дозирования	Особенности ЛС
Мупироцин	Мазь дерм. 2 % в тубах по 15 г Мазь наз. 2 % в тубах по 3 г	Менее 0,24 (мазь дерм.) 1,2-5,1 (мазь наз.)	Мазь дерм. наносят на пораженные участки кожи 3 раза в сутки в течение 10 дней Мазь наз. вводят в каждый носовой ход в количестве со спичечную головку 2-3 раза в сутки в течение 5-7 дней	Показания: Мазь дерм. — инфекции кожи, трофические язвы, инфицированная экзема; наружный отит (кроме злокачественного); — профилактика бактериальных инфекций кожи при ранах, ссадинах, ожогах. Содержит полиэтиленгликоль Мазь наз. — эрадикация назофарингеального носительства MRSA у взрослых пациентов и медицинского персонала. Безопасность у детей до 12 лет не изучена

^* Системная биодоступность