АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Глава 15. Психотропные средства

Антидепрессанты — лекарственные средства, применяемые для лечения депрессий.

Депрессией (от лат. depressio — подавление, угнетение) называется психи­ческое расстройство, оказывающее существенное отрицательное влияние на со­циальную адаптацию и качество жизни и характеризующееся патологически по­ниженным настроением (гипотимией) с пессимистической оценкой себя и своего положения в окружающей действительности (может сопровождаться суицидаль­ными попытками), торможением интеллектуальной и моторной деятельности, снижением побуждений и соматовегетативными нарушениями. Механизмы деп­рессии окончательно не выяснены. Наиболее разработана биохимическая теория возникновение этого заболевания. Согласно этой теории при депрессивных состояниях отмечается патологически пониженное содержание моноаминов норадреналина и серотонина в головном мозге, а также снижается чувствительность рецепторов, воспринимающих воздействие этих нейромедиаторов.

В последнее время уделяется большое внимание изучению биохимических процессов в постсинаптической мембране (в частности роли G-белков), связан­ных с развитием депрессий. Перспективным является генетическое направление исследования причин возникновения депрессии. В пользу генетических наруше­ний при депрессии говорит тот факт, что эта психическая патология может пере­даваться по наследству из поколения в поколение. В возникновении реактивных депрессий могут играть важную роль отрицательные эмоциональные и социаль­ные факторы.

Антидепрессанты, обладающие стимулирующим компонентом в спектре фар­макологического действия, применяемые для лечения депрессии с явлениями стойкого угнетения, называют тимеретиками, препараты с седативным компо­нентом, применяемые для лечения депрессий с явлениями возбудительных про­цессов (ажитации и др.), называют тимолептиками.

Антидепрессанты различаются по механизму действия и подразделяются на следующие группы:

Ингибиторы нейронального захвата моноаминов

Средства неизбирательного действия (преимущественно угнетающие нейрональный захват серотонина и норадреналина)

Амитриптилин (Триптизол, Амизол), имипрамин (Имизин, Мелипрамин), пипофезин (Азафен)

Средства избирательного действия

а) ингибиторы нейронального захвата серотонина
Флуоксетин (Прозак), пароксетин (Паксил)

б) ингибиторы нейронального захвата норадреналина
Мапротилин (Людиомил)

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Ингибиторы МАО неизбирательного действия (МАО-А и МАО-В)

Ниаламид Ингибиторы избирательного действия (МАО-А)

Моклобемид (Аурорикс).

15.2.1. Ингибиторы нейронального захвата моноаминов

15.2.1.1 Средства неизбирательного действия

(неизбирательные ингибиторы нейронального захвата моноаминов)

Препараты этой группы неизбирательно ингибируют обратный нейрональный захват моноаминов: преимущественно норадреналина и серотонина.

Представителями этой группы препаратов являются трициклические антидеп­рессанты амитриптилин и имипрамин, которые обладают антидепрессивными и седативными свойствами. Седативные свойства наиболее выражены у амитриптилина; имипрамин на фоне угнетенного настроения может оказывать психости­мулирующее действие. Антидепрессивный эффект препаратов развивается через 2-3 нед постоянного приема. Седативный эффект проявляется раньше антидеп­рессивного.

Трициклические антидепрессанты проявляют М-холиноблокирующую и а-адреноблокирующую активность. Поэтому для этих препаратов характерны такие побочные эффекты, как нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, констипация, задержка мочеиспускания, снижение артериаль­ного давления.

Амитриптилин является одним из наиболее эффективных препаратов. Ан­тидепрессивное действие у амитриптилина сочетается с выраженным седативным эффектом, значительной холиноблокирующей активностью и антигистаминными свойствами. Ингибируя обратный нейрональный захват моноаминов, преиму­щественно норадреналина и серотонина, препарат ослабляет или устраняет тре­вогу, ажитацию и собственно депрессивные проявления.

Блокада пресинаптических М-холинорецепторов адренергических синапсов способна усиливать высвобождение норадреналина из адренергических нервных окончаний, что теоретически может усиливать антидепрессивное действие амит­риптилина. Амитриптилин показан при эндогенных депрессиях, тревожно-деп­рессивных и невротических состояниях. Антидепрессивное действие развивает­ся при систематическом приеме препарата в среднем через 2-3 нед. Кроме того, амитриптилин обладает анальгетической активностью, как анальгетик применя­ется при хронических болях.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь. Метаболизируется в пече­ни. В значительной степени (более чем на 90%) связывается с белками плазмы крови и тканей. Метаболизируется в печени, выводится главным образом почка­ми в виде метаболитов (t_1/2 составляет 10-26 ч).

Побочные эффекты амитриптилина и противопоказания к его применению в ряде случаев обусловлены блокадой периферических М-холинорецепторов: су­хость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, задержка мочеиспус­кания; нарушение сердечного ритма. Вследствие блокады а-адренорецепторов возможна ортостатическая гипотензия. Кроме того, препарат иногда вызывает сонливость, головокружение, аллергические реакции.

Имипрамин также относится к группе трициклических антидепрессантов 1-го поколения. В отличие от амитриптилина он обладает в спектре фармаколо­гической активности еще и стимулирующими свойствами. Седативный компо­нент, а также холиноблокирующее действие выражены у имипрамина в меньшей степени, чем у амитриптилина.

Пипофезин является отечественным препаратом трициклических антидеп­рессантов. Он выгодно отличается от предыдущих препаратов отсутствием М-холиноблокирующей активности. Оказывает умеренное антидепрессивное действие и применяется при депрессиях легкой и средней тяжести.

Трициклические антидепрессанты нельзя назначать вместе с неизбирательны­ми ингибиторами МАО. Интервал между приемом этих препаратов должен со­ставлять не менее 2 нед.

15.2.1.2. Средства избирательного действия

а) Избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина

Механизм антидепрессивного действия препаратов этой группы преимуще­ственно связан с усилением серотонинергической активности в ЦНС, в результа­те ингибирования обратного захвата серотонина нейронами мозга.

Препараты этой группы отличаются от неизбирательных ингибиторов обрат­ного захвата моноаминов прежде всего меньшим (вплоть до полного отсутствия) холиноблокирующим действием, а также незначительным влиянием на а-адрено- и гистаминовые рецепторы, что выгодно отличает их от препаратов неиз­бирательного действия, меньшим количеством побочных эффектов, связанных с блокадой этих рецепторов. К этой группе препаратов относятся пароксетин, флуоксетин.

Пароксетин преимущественно блокирует обратный нейрональный захват серотонина, что приводит к усилению серотонинергических влияний в ЦНС. Счи­тается, что он наиболее сильный ингибитор обратного захвата серотонина из всех известных препаратов с подобным механизмом действия.

Антидепрессивное действие препарата при его регулярном приеме проявляет­ся в среднем через 10-14 дней. В сравнении с трициклическими антидепрессан­тами оказывает менее выраженное М-холиноблокирующее действие и незначи­тельный антигистаминный эффект. На фоне лечения пароксетином наблюдается уменьшение состояния тревоги, депрессии и расстройства сна. Показаниями для применения пароксетина являются тяжелые депрессивные расстройства. Препа­рат назначают 1 раз в сутки.

При приеме внутрь пароксетин полностью всасывается из ЖКТ, но подверга­ется интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, что при­водит к снижению его биодоступности. Пища не влияет на биодоступность пре­парата. Пик плазменной концентрации достигается через 2—8 ч, равновесная концентрация в плазме крови — через 7-14 дней. Пароксетин распределяется в основном в тканях и только 1 % от введенной дозы находится в плазме крови. Связь с белками плазмы крови составляет 95%. 85% от принятой дозы пароксетина пре­вращаются в метаболиты, которые конъюгируют с глюкуроновой и серной кис­лотами. t_Vt составляет в среднем 24 ч. В течение 10 дней 64% препарата экскретируется с мочой и 36% — через ЖКТ (из них только 2% в неизмененном виде).

Побочные эффекты при приеме препарата: тошнота, головная боль, кожный зуд, крайне редко — нарушение аккомодации, расширение зрачка; тахикардия; нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия.

Флуоксетин по механизму действия близок к пароксетину: блокирует об­ратный нейрональный захват серотонина, мало влияет на нейрональный захват норадреналина (избирательность действия по отношению к нейрональному захва­ту серотонина ниже, чем у пароксетина). Антидепрессивный эффект при постоян­ном приеме препарата развивается через 1—3 нед. В отличие от трициклических антидепрессантов у флуоксетина практически отсутствует седативный эффект (напротив, он оказывает некоторое психостимулирующее действие). Флуоксетин обладает незначительной М-холиноблокирующей активностью (меньшей, чем у пароксетина), практически не обладает а-адреноблокирующими и антигистаминными свойствами. В отличие от трициклических антидепрессантов характеризу­ется низкой токсичностью. Из побочных эффектов отмечаются нарушение аппе­тита (оказывает анорексигенное действие), тошнота, акатизия (неусидчивость, беспокойство), нервозность, бессонница, головные боли, кожные высыпания.

Препараты этой группы нельзя применять вместе с неизбирательными инги­биторами МАО, так как это может привести к избыточному повышению концен­трации серотонина («серотониновый синдром»), что проявляется спутанностью сознания, психомоторным возбуждением, мышечной ригидностью, гипертерми­ей, сердечно-сосудистым коллапсом. В связи с опасностью таких серьезных осложнений интервал между приемом препаратов этой группы и приемом неизбирательных ингибиторов МАО должен составлять не менее 2 нед.

б) Избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата норадре­налина

Мапротилин по своим фармакологическим свойствам близок к трициклическим антидепрессантам. Препарат блокирует обратный захват моноаминов, но в отличие от других антидепрессантов этой группы он значительно более сильно тормозит обратный захват норадреналина пресинаптическими нервными окон­чаниями по сравнению с обратным захватом серотонина.

Это позволяет говорить об избирательном ингибировании мапротилином об­ратного нейронального захвата норадреналина. Холиноблокирующая и а-адреноблокирующая активность у мапротилина выражены умеренно.

Антидепрессивное действие мапротилина сопровождается анксиолитическим и умеренным седативным эффектом.

Мапротилин медленно всасывается из ЖКТ (в течение 9-16 ч), биодоступ­ность составляет 75%; на 88% связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени, выводится в основном почками (57% в виде метаболитов, 24% — в неизмененном виде); t_]/2 составляет в среднем 43-51 ч.

Показаниями к применению препарата являются различные формы депрес­сий, в том числе сопровождающиеся страхом, раздражительностью.

Побочные эффекты обусловлены как периферическими эффектами препара­та, в том числе связанными с М-холиноблокирующим действием (сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания), так и центральными (головная боль, головок­ружение, парестезии, общая слабость, вялость, сонливость). Наиболее часто мо­гут появляться кожная сыпь, зуд, крапивница.

15.2.2. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

При участии этого фермента происходит окислительное дезаминирование моноаминов: норадреналина, серотонина, дофамина, что приводит к их инакти­вации. Известны две разновидности моноаминоксидазы: МАО-А и МАО-В, зна­чение ингибирования которых неоднозначно для лечения депрессий. МАО-А преимущественно инактивирует норадреналин и серотонин, а МАО-В — дофа­мин. Селективные ингибиторы МАО-В (селегилин) не влияют на течение деп­рессии и используются для лечения паркинсонизма. Антидепрессивное действие ингибиторов МАО зависит от ингибирования МАО-А, в результате чего в тканях мозга повышается содержание норадреналина и серотонина. Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются на препараты неизбирательно­го (ингибируют МАО-А и МАО-В) и избирательного (в основном ингибируют МАО-А) действия.

15.2.2.1. Ингибиторы МАО неизбирательного действия

Представителем препаратов этой группы является ниаламид.

Ниаламид необратимо и неизбирательно блокирует как МАО-А, так и МАО-В. Препарат оказывает антидепрессивное и психостимулирующее действие (вы­зывает возбуждение, бессонницу). Антидепрессивное действие препарата разви­вается не сразу, а через 7-14 дней при его систематическом приеме. Вследствие необратимого ингибирования МАО активность этого фермента восстанавлива­ется только через 2 нед (время, необходимое для синтеза новых молекул фермента).

Показаниями к применению ниаламида являются депрессивные состояния, сочетающиеся с вялостью, заторможенностью. Ниаламид уменьшает ощущение боли при стенокардии. Препарат применяется редко из-за большого количества серьезных побочных эффектов, связанных с неселективным ингибированием МАО во всем организме (в ЦНС и в периферических тканях). Вследствие возбуж­дающего действия на ЦНС возникают беспокойство, бессонница, возможны тре­мор, судороги. Препарат понижает артериальное давление, возможна ортостатическая гипотензия. Ниаламид может оказывать гепатотоксическое действие. Препарат нельзя назначать вместе с трициклическими антидепрессантами (меж­ду приемом препаратов должен быть перерыв в 2-3 нед). Кроме того, ниаламид усиливает прессорный эффект симпатомиметиков (эфедрина, амфетамина, тирамина), так как при ингибировании МАО в окончаниях симпатических нервов накапливается норадреналин, который высвобождается из них под действием

вышеназванных веществ. Тирамин в большом количестве содержится в сыре и некоторых других пищевых продуктах (бананы, бобы сои, пиво, дрожжевые экстракты и др.). Употребление этих продуктов при приеме ниаламида приво­дит к гипертензивному кризу (такое взаимодействие получило название «сыр­ный эффект»).

15.2.2.2. Ингибиторы МАО избирательного действия

Препаратом избирательного действия в отношении ингибирования МАО-А является моклобемид (Аурорикс), который обратимо ингибирует этот фер­мент. В результате временно ингибируется метаболизм биогенных аминов, пре­имущественно серотонина и норадреналина. Препарат действует более кратков­ременно, чем ниаламид.

При сохранении достаточной активности оказывает менее выраженные побоч­ные эффекты, характерные для ингибиторов МАО неизбирательного и необратимого действия, не обладает ярко выраженными токсическими свойствами, в частности, гепатотоксичностью, в сочетании с симпатомиметиками (в том числе при упот­реблении продуктов, содержащих тирамин) не повышает артериальное давление.

В последние годы появились эффективные антидепрессанты с другими меха­низмами действия.

15.2.3. Средства, повышающие обратный нейрональный захват серотонина

Тианептин (Коаксил) — антидепрессант с анксиолитическими свойства­ми, повышает обратный нейрональный захват серотонина нейронами коры го­ловного мозга и гиппокампа. На обмен дофамина и норадреналина в ЦНС влияет относительно слабо.

Тианептин нормализует поведение, улучшает сниженное настроение и умень­шает соматические симптомы, способствует восстановлению нормального фи­зиологического сна, улучшает концентрацию внимания, не оказывает отрица­тельного влияния на память, не подавляет либидо. К препарату не развивается привыкания.

Тианептин быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность поряд­ка 99%). Связывается с белками плазмы крови приблизительно на 94%. Метаболизируется в печени путем Р-окисления и N-деметилирования; t_1/2 составляет 2,5 ч, у пациентов пожилого возраста — 3,5 ч. Выводится тианептин из организма почками в основном в виде метаболитов (8% — в неизмененном виде).

Показаниями к применению препарата являются депрессивные состояния невротического и реактивного происхождения; тревожно-депрессивные состоя­ния с соматическими жалобами; тревожно-депрессивные состояния у больных хроническим алкоголизмом.

Побочные эффекты возникают сравнительно редко и не носят угрожающего жизни характера. Обычно это боли в эпигастрии и в животе, сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, запоры, метеоризм; нарушения сна, сонливость, асте­ния, головокружение, головная боль, тремор; тахикардия, экстрасистолия, загрудинные боли; затруднение дыхания; мышечные боли, боли в пояснице.

15.2.4. Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Миртазапин (Ремерон) блокирует пресинаптические а₂-адренорецепторы в адренергических и серотонинергических синапсах, в результате чего увеличи­вается высвобождение норадреналина и серотонина из окончаний нервных во­локон. Специфической особенностью миртазапина является то, что выделивший­ся в результате стимуляции а₂-адренорецепторов серотонин стимулирует лишь серотониновые 5-НТ1-рецепторы, благодаря чему развивается антидепрессивный эффект, в то время как 5-НТ₂— и 5-НТ₃-рецепторы препарат блокирует и таким образом препятствует действию на них серотонина. Данный механизм действия миртазапина на обе нейромедиаторные системы в ЦНС обеспечивает антидеп­рессивный эффект. Препарат оказывает седативное действие, что связывают с блокадой гистаминовых Н1-рецепторов, слабо блокирует холинорецепторы и пе­риферические α1-адренорецепторы.

Миртазапин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, биодоступность составляет 50%. Метаболизируется в печени, выводится в основном почками; t составляет 24 ч у мужчин и 37 ч — у женщин. Эффект препарата развивается через 1-2 нед.

Препарат применяется при эндогенных депрессиях, психомоторной затормо­женности. Антидепрессивный эффект развивается через 1—2 нед. По эффектив­ности он превосходит трициклические антидепрессанты.

Из побочных эффектов отмечают повышение аппетита и прибавку массы тела, чрезмерный седативный эффект, апатию, подергивание мышц, редко возникает ортостатическая гипотензия (вследствие блокады а₂-адренорецепторов), агранулоцитоз, лейкопения, возможен синдром отмены.

Взаимодействие антидепрессантов с другими лекарственными средствами

Антидепрессанты	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Ниаламид	Симпатомиметики, ингибиторы об­ратного нейронального захвата нор­адреналина, резерпин и другие пре­параты, усиливающие выделение норадреналина в синаптическую щель	Ниаламид, блокируя МАО, повышает концентрацию норадреналина, что может вызывать резкое потенци­рование симпатомиметических эф­фектов перечисленных препаратов. Чаще всего такая несовместимость
		проявляется возбуждением, вплоть до судорог, галлюцинаторными рас­стройствами психики, вегетативны­ми нарушениями (повышением тем­пературы тела, нарушениями ритма сердца, выраженной гипертензией)
	Барбитураты, опиоидные анальге­тики, алкоголь, пероральные гипогликемические средства	Ниаламид подавляет активность не­специфических детоксицирующих ферментов печени, поэтому концен­трации веществ, которые метаболизируются в печени, могут резко воз­растать. Ингибиторы МАО угнетают метаболизм барбитуратов, опиоидных анальгетиков и алкоголя. Осо­бенно опасны для жизни их сочетания с пероральными гипогликемическими средствами. Такое сочетание вы­зывает опасную гипогликемию, па­дение давление и кому
	Пищевые продукты, содержащие тирамин (сыр, шоколад, копченая колбаса, дорогие виды коньяка)	Развитие стойкой артериальной гипертензии («тираминовый» синдром, или «сырный эффект»). Это вызвано тем, что обычно поступивший с пи­щей тирамин метаболизируется моноаминоксидазой в стенке кишечника и в печени, но при угнетении этого фермента тирамин всасывается в кровь и вызывает высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний (оказывает симпатомиметическое действие)
Моклобемид	Симпатомиметики (эфедрин, ам­фетамин), адреномиметики	Резкое повышение артериального давления
	Продукты, содержащие тирамин, в том числе алкогольные напитки (пиво, вино)	Возможна гипертензивная реакция
Амитриптилин	Неизбирательные ингибиторы МАО	Несовместимость вследствие разви­тия гипертермической реакции, су­дорог, гипертензивного криза с воз­можным смертельным исходом
Амитриптилин, мапротилин	Симпатомиметические средства	Усиление воздействия на сердечно­сосудистую систему симпатомиметических средств (риск развития та­хикардии, аритмий, артериальной гипертензии)
	Средства, угнетающие ЦНС	Усиление угнетающего действия на ЦНС перечисленных препаратов
Мапротилин	Индукторы микросомальных фер­ментов печени (барбитураты, карбамазепин и др.)	Уменьшение антидепрессивного дей­ствия мапротилина вследствие сни­жения его концентрации в крови
Пароксетин, флуоксетин	Неизбирательные ингибиторы МАО	Развитие «серотонинового синдрома» гипертермии, ригидности, судорог, спутанности сознания, раздражитель­ности, чрезмерного возбуждения, де­лирия, комы
Тианептин	Ингибиторы МАО	Повышается риск развития резкого подъема артериального давления, гипертермии, судорог; возможен ле­тальный исход

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентован­ные (торговые) названия	Дозы и формы выпуска		Информация для пациента
Ниаламид (Nialamidum)	Нуредал	Таблетки (драже) по 0,025 г		Препарат принимают по 0,05—0,075 г в сутки в 2 приема, утром и днем после еды. Во избежание развития «сырного эффекта» во время лечения ниаламидом необходимо исключить из раци­она пищевые продукты, содержащие тирамин и другие сосудосуживаю­щие моноамины, а именно: сыр, сливки, кофе, пиво, вино, копченос­ти, маринад, шоколад, соевые бобы, дрожжевые экстракты. Во избежание нарушения ночного сна не рекомен­дуется принимать ниаламид в вечер­ние часы
Моклобемид (Moclobemidum)	Аурорикс	Таблетки по 0,15 и 0,3 г		Принимают внутрь после еды по 0,3— 0,6 г в 2—3 приема. Осторожность при приеме следует соблюдать паци­ентам с тиреотоксикозом и феохромоцитомой, а также больным гипер­тонической болезнью из-за опасности развития гипертензивных реакций
Амитриптилин (Amitriptylinum)	Амизол, Триптизол	Таблетки по 0,025 г; 1% раствор в ампу­лах по 2 мл (20 мг)		Амитриптилин принимают внутрь после еды, начиная с 0,05-0,075 г, постепенно увеличивая дозу до полу­чения желаемого антидепрессивного эффекта. Следует использовать про­дукты, богатые рибофлавином или вводить его в организм дополнитель­но в виде витаминных препаратов. Препарат нельзя принимать одно­временно с необратимыми ингиби­торами МАО или раньше 14 дней после прекращения их приема
Мапротилин (Maprotilinum)	Людиомил		Драже по 0,01, 0,025 и 0,05 г, 1,25% раствор в ампулах по 2 мл (25 мг)		Взрослым обычно назначается мап­ротилин по 0,025 г 1—3 раза в сутки или суточную дозу препарата при­нимают в один прием после еды, проглатывая таблетки целиком, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды. При необходимо­сти дозу можно увеличивать. Не ре­комендуется в период лечения пре­паратом вождение транспортных средств и употребление алкогольных напитков. При длительном примене­нии мапротилина отмечены случаи возникновения кариеса. Отмена пре­парата производится постепенно. После терапии ингибиторами МАО следует сделать перерыв в 14 дней до начала терапии мапротилином и на­оборот. Пропущенную дозу следует принять как можно скорее; если до приема очередной дозы препарата совсем не осталось времени, не сле­дует принимать ее вообще; не следу­ет принимать двойных доз
Пароксетин (Paroxetinum)	Паксил		Таблетки по 0,02 и 0,03 г		Назначают однократно утром или вечером независимо от приема пищи. При лечении препаратом не допуска­ется употребление алкоголя. Необхо­димо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, работа которых требует повышенно­го внимания
Миртазапин (Mirtazapinum)	Ремерон		Таблетки по 0,015, 0,03, 0,045 г		Принимают внутрь перед едой по назначению врача. Препарат назна­чают с осторожностью больным с по­ниженной функцией печени и почек, сопутствующими психоневрологи­ческими заболеваниями. Отмену пре­парата проводят постепенно. Нельзя применять одновременно с ингиби­торами МАО и в течение 2 нед после их отмены. При появлении симпто­мов инфекционных заболеваний или изменений картины крови следует немедленно проконсультироваться с врачом
Тианептин (Tianeptinum)	Коаксил		Таблетки по 0,0125 г, покрытые оболочкой		Препарат назначают по 1 таблетке 3 ра­за в сутки за 30-40 мин до еды. Па­циентам старше 70 лет, а также боль­ным с почечной недостаточностью следует снизить дозу до 2 таблеток в день.
					В случае, когда прекращают те­рапию ингибиторами МАО и перехо­дят на лечение тианептином, следует сделать перерыв на 2 нед. Наоборот, при замене тианептина на ингибито­ры МАО достаточно сделать перерыв на 24 ч. Отмена препарата произво­дится постепенно. Во время лечения препаратом не рекомендуется зани­маться деятельностью, требующей повышенного внимания, быстрых психических и двигательных реак­ций. Пропущенная доза: см. Мапротилин