Глава 9. Анализ производных фенолов, хинонов, ароматических кислот, фенолокислот, ароматических аминокислот и их производных

Фармацевтическая химия — Арзамасцев А. П. — 2004

• Лекарственные вещества группы фенолов
• Производные n- аминофенола, хинона и тетрациклины
• Ароматические кислоты и аминокислоты
  • Ароматические кислоты и их производные
  • Амиды салициловой кислоты. Эфиры кислоты салициловой

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ГРУППЫ ФЕНОЛОВ

Фенолы можно рассматривать как ароматические спирты, у ко­торых одна или несколько гидроксильных групп связаны непос­редственно с ароматическим ядром. Этим обусловлены главные отличия фенолов от алифатических спиртов.

Простые фенолы, т.е. вещества, не содержащие в молекуле ни­каких функциональных групп, кроме ароматического ядра и одно­го или более фенольных гидроксилов (оксибензол, резорцин, ти­мол), применяют в качестве антисептических средств. Среди лекарственных веществ гомологом фенола (оксибензола) является –тимол. К производным фенолов (по химической классификации) можно отнести синтетические аналоги эстрогенов нестероидной структуры – гексэстрол (синэстрол), диэтилстильбэстрол. Один или несколько фенольных гидроксилов содержатся в лекарственных веществах как природного, так и синтетического происхождения с различным фармакологическим действием (морфина гидрохлорид, рутозид, синэстрол. Пиридоксина гидрохлорид и др.).

Общие свойства лекарственных веществ группы фенолов приве­дены в табл. 34.

Химические свойства и анализ качества

Фенолы проявляют значительно большую кислотность, чем спир­ты и вода, однако они слабее угольной и карбоновых кислот, не окрашивают лакмус.

Значения рКа следующие: фенол — 9,89, уксусная кислота – 4,76, угольная кислота — 6,12.

Кислотность определяется наличием в структуре фенольного гидроксила и образованием соответствующего аниона:

Чем стабильнее анион, тем сильнее кислота.

Внутри данной группы кислотность различна и зависит от замести­телей, количества гидроксильных групп.

Фенолы хорошо растворяются в водных растворах щелочей с образованием фенолятов, однако данную реакцию нельзя исполь­зовать для количественного определения из-за гидролиза образую­щейся соли.

Фенолы не взаимодействуют с гидрокарбонатами щелочных металлов, потому что слабее угольной кислоты и не могут вытес­нять ее. По реакции взаимодействия с гидрокарбонатами щелоч­ных металлов различаются фенолы и карбоновые кислоты.

Характерной качественной реакцией на фенолы является образование окрашенных комплексов [Fe(OR)₆]^3- с солями трехва­лентного железа. Окраска зависит от количества гидроксильных групп, их расположения, наличия других функциональных групп (табл. 35).

Комплекс неустойчив, разрушается при действии на него органиче­ских и минеральных кислот.

Реакция используется, кроме определения подлинности, и при анализе чистоты. Так, примесь пирокатехина в резорцине опреде­ляется по реакции осаждения с ацетатом свинца, а примесь фенола в тимоле — по окраске с железа (III) хлоридом.

Образование сложных эфиров

При фармацевтическом качественном и количественном анали­зе часто используются реакции ацетилирования. Образующийся сложный эфир идентифицируется по характерной Т_пл:

Количественное определение синэстрола и диэтилстильбэстрола проводится методом ацетилирования.

Восстановительные свойства

Фенолы легко окисляются лаже кислородом воздуха, поэтому при их хранении возможно появление оттенков (розового, желто­го, бурого).

Двухатомные фенолы окисляются быстрее, чем одноатомные. Скорость окисления зависит также от pH среды, В щелочной среде окисление идет быстрее. Вследствие легкости окисления фармако­пея вводит показатель: цветность.

Реакция окисления фенолов протекает сложно, и характер про­дуктов во многом зависит от природы заместителей.

Схему окисления фенола можно представить таким образом:

о-Бензохинон

Резорцин окисляется с образованием сложной смеси продуктов, но без м-хинонов.

На способности препаратов окисляться основана такая реакция подлинности, как индофеноловая проба. В качестве окислителя используют хлорную известь, хлорамин, бромную воду:

Образующийся индофенол амфотерного характера и может образовывать хорошо диссоциируемые соли как с кислотами, так и с основаниями. Соли имеют различную окраску (табл. 36):

Реакции идут легко, если о- и n-положения не заняты.

Реакции электрофильного замещения

Гидроксильная группа, связанная с ароматическим ядром, 8 щелочном растворе – сильнейший орто- и пара-ориентант. В связи с этим для фенолов легко проходят реакции галогенирования, нит- розирования, нитрования и др.

Галогенирование

Бромирование и йодирование широко применяются при анали­зе фенолов. Образование трибромфенола в виде осадка использует­ся для подтверждения подлинности фенола:

При избытке бромной воды образуется желтого цвета 2,4,4,6- тетра-бромциклогексадиен-2,5-он:

Наиболее легко идет галогенирование фенолов в щелочной сре­де, но в сильнощелочной среде происходит окисление фенола. Ре­зорцин бронируется в кислой среде, образуя трибромрезорцин, который в воде растворим. Если одно из положений занято (как у тимола), образуется дибромпроизводное:

Реакции галогенирования используются также для количествен­ного определения фенолов.

Нитрозирование (нитрозореакция Либермана)

Реакция нитрозирования является разновидностью индофено­ловой реакции:

Нитрозогруппа усиливает подвижность водорода у фенольного гидроксила, происходит изомеризация. Образующийся хиноноксим конденсируется с фенолом:

Данные об окраске образующихся при нитрозореакции Либер­мана индофенолов представлены в табл. 37.

Нитрование

Фенолы нитруются кислотой азотной, разбавленной при ком­натной температуре, с образованием о- и n-нитрофенола:

Добавление раствора натрия гидроксида усиливает окраску вслед­ствие образования хорошо диссоциируемой соли:

Реакция сочетания фенолов с солью диазония в щелочной среде

Фенолы легко вступают в реакцию замещения с солями диазо­ния в щелочной среде с образованием азокрасителей, имеющих в указанной среде окраску от оранжевой до вишнево-красной:

Это общая реакция на фенолы, не имеющие заместителей в орто- и пара-положении. Легче сочетание происходит в пара-положении из-за образования длинной цепи сопряженных связей.

Соль диазония из-за нестойкости готовят непосредственно пе­ред проведением реакции, используя соединения с первичной ароматической аминогруппой:

При образовании азокрасителя pH среды не должна быть выше 9,0—10,0, так как в сильнощелочной среде соль диазония образует не способный к азосочетаиию диазогидрат:

Реакции окисления и конденсации

Эти реакции широко используются в анализе для подтвержде­ния подлинности как открытого, так и заблокированного феноль­ного гидроксила.

Образование арилметановых красителей происходит при кон­денсации фенолов с альдегидами, ангидридами кислот, кетонами:

Для тимола предлагается реакция конденсации с хлороформом в щелочной среде. Продукт реакции окрашен в красно-фиолето­вый цвет:

Для фенолов со свободным п-положением характерна реакция конденсации с 2,6-дихлорхинонхлоримидом, при этом образуется индофенол:

Образование производного индофенола возможно при нитрова­нии тимола в среде уксусного ангидрида и концентрированной сер­ной кислоты:

Часто используются реакции конденсации фенолов с лактонами (фталевый ангидрид). С фенолом продукт конденсации называется фенолфталеином и используется как индикатор, имеющий в ще­лочной среде малиновую окраску:

С тимолом образуется тимолфталеин ~ индикатор, окрашенный в щелочной среде в синий цвет:

Резорцин сплавляют в фарфоровом тигле с избытком фталевого ангидрида в присутствии нескольких капель концентрированной Н₂SО₄. Полученный плав желто-красного цвета после охлаждения выливают в разбавленный раствор щелочи. Появляется интенсивно-зеленая флю­оресценция образующегося в результате реакции флюоресценна:

Анализ чистоты

В резорцине определяют примесь пирокатехина по реакции с ам­мония молибдатом. При наличии примеси появляется окраска, интенсивность которой сравнивают с эталонной.

Другая примесь в препарате резорцина – фенол. Примесь фено­ла определяют по запаху, для этого препарат с небольшим количе­ством воды нагревают на водяной бане при температуре 40—50 °С.

В тимоле определяют примесь фенола по реакции с железа (III) хлоридом. По условию методики ГФ концентрация тимола вслед­ствие малой его растворимости составляет 0,085 %. Окраска комп­лекса тимола с железа хлоридом при такой концентрации не вос­принимается, а при наличии примеси фенола появляется фиолетовая окраска. Примесь фенола в препарате недопустима.

Количественное определение

Для количественного определения фенолов используется броматометрия: как прямой (тимол), гак и обратный (фенол, резорнин, синэстрол) способ, В склянку с притертой пробкой помещают препарат, избыток титрованного раствора калия бромата и калия бромида. Подкисляют серной кислотой:

Выделившийся в результате реакции бром идет на галогениро­вание фенола:

Реакция протекает в течение 10—15 мин; на это время склянку оставляют в темном месте. Затем к смеси прибавляют раствор ка­лия иодида и оставляют еще на 5 мин:

Прямое, титрование принято ГФ для количественного определе­ния тимола. В прямом титровании избыточная капля йода изменя­ет окраску индикаторов (метилового оранжевого, метилового крас­ного), В обратном титровании выделившийся йод оттитровывают раствором тиосульфата натрия. Индикатор — крахмал.

Следует помнить, что на процесс бромирования влияют условия определения: длительность реакции, концентрация кислоты.

Молярная масса эквивалентов, обозначаемая как М(1/z) следу­ющая:

В обратном способе обязательно проводят контрольный опыт.

Ацетилирование применяется для количественного определения синэстрола и диэтилстильбэстрола, Навеску препарата помещают в колбу с избытком уксусного ангидрида и нагревают в течение 45 мин в присутствии пиридина (реакцию — см, выше). Затем в реакционную среду добавляют воду, непрореагировавший уксус­ный ангидрид гидролизуется. Уксусную кислоту оттитровывают стан­дартным раствором натрия гидроксида:

Проводят контрольный опыт, М(1/z)= ½ М препарата.