АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ГРУППЫ ТЕРПЕНОВ

Глава 8. Анализ производных терпенов и циклопентанпергидрофенантрена

Терпены — углеводороды, скелет которых построен из звеньев изопрена. Кислородсодержащие производные терпенов (спирты, альдегиды, кетоны) называют терпеноидами. Терпена­ми богаты эфирные масла многих растений — мяты, розы, лимона, лаванды и многих др., смола хвойных деревьев.

Молекулы терпенов могут содержать различное количество связанных между собой остатков изопрена (С₅Н₈):

Общая суммарная формула терпенов: (С₅Н₈)_n, Изопреновые зве­нья в молекулах терпенов связаны между собой по типу «голова» к «хвосту». Молекулы терпенов могут быть ациклическими, моно- пиклическими, бициклическими и т.д.

В зависимости от количества изопреновых остатков в молекуле выделяют следующие группы: терпены — С₁₀Н₁₆, сесквитерпены — С₁₅Н₂₄ (полуторакратные), дитерпены — С₂₀Н₃₂, тритерпены – С₃₀Н₄₈, политерпены — (С₅Н₈)n.

Терпены получили широкое применение в различных отраслях промышленности (парфюмерной, химической) и в медицине.

Лекарственные препараты из группы терпенов классифицируют по количеству циклов на моноциклические (ментол, валидол и тер­пингидрат); бициклические — (камфора, бромкамфора, сульфокамфорная кислота и ее новокаиновая соль — (сульфокамфокаин); 3-я группа препаратов представлена моноциклическим дитерпеном — ретинола ацетатом (витамин А) (табл, 27).

Физические и физико-химические свойства

Как правило, все терпены — это легко летучие соединения с характерным запахом (воздействуют на дыхательный центр). Та­ким свойством обладают ментол, валидол, камфора, в меньшей сте­пени — ретинол.

Терпингидрат запаха не имеет. Ментол летуч, Т_пл 41-44 °С. У камфоры Т_пл. 174-180 °С, но она легко возгоняется при комнатной температуре. Поэтому метол и камфору хранят в отдельном шкафу, в плотно закрытых банках.

Ретинола ацетат имеет Т_пл 51-57 °С, очень легко окисляется на воздухе, поэтому его хранят в запаянных в токе азота ампулах, в холодильнике.

Ментол и камфора образуют друг с другом и с различными фено­лами эвтектические смеси, что используется в стоматологии.

ЛС этой группы не растворимы в воде, но растворимы в органи­ческих растворителях и жирных маслах. Это обусловливает выбор соответствующих лекарственных форм; ментол применяют в виде спиртовых и масляных растворов, мазей и аэрозолей; камфору и ретинола ацетат — в виде масляных растворов; водорастворимое производное камфоры сульфокамфокаин — в виде 10% водного ра­створа для инъекций, что исключает осложнения в виде олеом, воз­можные при инъекциях масляных растворов камфоры.

Все терпены имеют в своей структуре центры хиральности, явля­ются оптически активными соединениями. Это свойство использу­ется как характеристика подлинности и доброкачественности пре­паратов (удельное вращение). Фармакологической активностью обладают не все изомеры препаратов. У ментола активен только λ-ментол, у терпингидрата в медицинской практике применяется толь­ко цис-изомер в виде гидратной формы, транс-изомер не образует гидратной формы и фармакологической активностью не обладает. У камфоры применяются и право-, и левовращающий изомеры, а для наружных целей допускается применение рацемата.

Характерным свойством терпенов является их легкая изомериза­ция под действием света, температуры, pH среды, катализаторов, что обусловливает их многообразные взаимопревращения. Это свойство используется при получении ЛС данной фуппы, но может отмечаться и в процессе хранения.

Некоторые терпены поглощают свет в УФ-области спектра: камфора и ее производные — благодаря наличию кето-группы в структуре молеку­лы, ретинол — благодаря наличию сопряженных двойных связей.

Химические свойства и анализ качества

Общая реакция для моно- и бициклических терпенов

Эго реакция конденсации с ароматическими альдегидами (напри­мер, с ванилином) в присутствии концентрированной Н₂SО₄. Она ха­рактерна для ментола, валидола и камфоры, имеющих свободное α-положение в цикле по отношению к спиртовому гидроксилу или кето-группе:

Продукт реакции окрашен в малиновый цвет за счет наличия в структуре системы сопряженных двойных связей.

При конденсации камфоры с ванилином в присутствии концентри­рованной Н₂SО₄ образуется продукт реакции аналогичного строения.

При конденсации камфоры с другими альдегидами, например с пара-диметиламинобензальдегидом, образуется продукт конденса­ции, окрашенный в красный цвет, с фурфуролом — в фиолетовый:

Реакции, характерные для моноциклических терпенов

1) Образование сложных эфиров.

Общим свойством спиртов является их способность образовы­вать сложные эфиры с кислотами. Это свойство используется при получении валидола, который является 25% раствором ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты.

Реакция этерификациии ментола уксусным ангидридом использу­ется в количественном анализе ментола методом ацетилирования.

Реакция дегидратации в присутствии концентрированной Н₂SО₄ включена в ГФ как реакция подлинности на терпингидрат:

Реакции окисления

Ментол как вторичный спирт может окисляться до кетона-мен- тона, который, как и ментол, является компонентом мятного масла.

Терпингидрат при взаимодействии со спиртовым раствором хло­рида окисного железа в процессе выпаривания образует карминно­красное, фиолетовое и зеленое окрашивание в различных местах чашки, переходящее в синий цвет при добавлении бензола. Веро­ятно, происходит окисление терпингидрата с извлечением продук­тов окисления бензолом.

Реакции, характерные для бициклических терпенов

Реакции присоединения-отщепления на кето-группу.

При взаимодействии кетогруппы с гидроксиламином образуют­ся оксимы, а с производными гидразина — гидразоны. Образующи­еся продукты — кристаллические вещества, характеризующиеся чет­кой Т_пл, что можно использовать для характеристики подлинности или при количественном анализе ЛС:

Анализ качества индивидуальных лекарственных веществ

Ментол

Для определения подлинности ментола ГФХ рекомендует реак­цию с ванилином в среде концентрированной Н₂SО₄: появляется желтое окрашивание, переходящее в малиново-красное при добав­лении 1 мл воды.

Для характеристики подлинности и чистоты препарата в ГФ вклю­чены также и физико-химические константы; его Т_пл (41-44 °С) и удельное вращение. Лекарственное вещество — это левовращающий изомер ментола — 1-ментол, получаемый из мятного масла.

Количественное определение ментола по ГФ проводят методом ацетилирования, нагревая препарат на песчаной бане в течение 2 ч с раствором ангидрида уксусного в безводном пиридине (применяя обратный холодильник):

На 2-й стадии избыток уксусного ангидрида добавлением воды переводят в уксусную кислоту и титруют ее 0,5 М раствором гидро­ксида натрия (индикатор фенолфталеин):

Параллельно проводят контрольный опыт при комнатной тем­пературе.

Валидол

Это прозрачная маслянистая жидкость с запахом ментола, пред­ставляющая собой раствор ментола в ментиловом эфире изовалери- ановой кислоты.

Подлинность препарата определяют по реакции на ментол.

Количественное определение валидола по ГФ проводят по содержанию ментилового эфира изовалериановой кислоты. Препа­рат подвергают омылению 1 М спиртовым раствором гидроксида калия (кипятят 5 я с обратным холодильником). Избыток гидро­ксида калия оттитровывают 0,5М раствором кислоты хлороводо­родной (индикатор — фенолфталеин).

Терпингидрат

Для определения подлинности терпингидрата ГФ предлагает 2 реакции:

1) реакция дегидратации с концентрированной Н₂SО₄ — раствор мутнеет и приобретает ароматный запах терпинеола;

2) после выпаривания препарата со спиртовым раствором хло­рида окисного железа образуются окрашенные продукты, которые при извлечении в бензол дают синее окрашивание.

Количественное определение терпингидрата в ГФ не приводит­ся, но его можно определить методом ФЭК по реакции с фосфор- но-молибденовой кислотой, которая за счет восстановительных свойств препарата переходит в молибденовый синий. Реакция не специфична, ее можно использовать для многих соединений, спо­собных к окислению,

В таблетках терпингидрат определяют гравиметрическим методом.

Камфора

Для подтверждения подлинности камфоры в ГФ включена реак­ция с ванилином в среде концентрированной Н₂SО₄. Кроме того, физические свойства камфоры и физико-химические константы (Т_пл, удельное вращение) также являются важными характеристиками подлинности и доброкачественности препарата.

Количественное определение камфоры в ГФ не приводится. Для этой цели можно предложить методы, основанные на взаимодей­ствии камфоры по кето-группе с гидроксиламином или с произ­водными гидразина. Нерастворимый продукт реакции (оксим) мож­но определить гравиметрическим методом или оттитровать выделившееся эквивалентное количество кислоты хлороводород­ной стандартным раствором натрия гидроксида.

Бромкамфора

Испытание подлинности для бромкамфоры основано на дока­зательстве ковалентно-связанного галогена в молекуле. Лекар­ственное вещество подвергают минерализации путем нагревания , с цинковой пылью в щелочной среде. Далее в фильтрате обнаружи­вают бромид-ионы по реакции с хлорамином в присутствии хлоро­форма.

Количественное определение проводят на основе той же реак­ции, используя аргентометрическое титрование для определения образовавшегося эквивалентного количества бромид-иона (инди­катор — квасцы железоаммониевые в смеси с аммония тиоциана­том; при этом образуется окрашенный в красный цвет железа (III) тиоцианат). На 1-й стадии титрования серебра нитрат взаимодей­ствует с бромид-ионом:

Затем титрант реагирует с железа (III) тиоцианатом, обесцвечи­вая последний:

Поэтому из общего объема раствора серебра нитрата, пошедше­го на титрование, вычитают объем добавленного ранее раствора аммония тиоцианата.

Сульфокамфокаин 10% для инъекций

Это водорастворимое производное камфоры, представляющее собой соль органической кислоты (сульфокамфорной) и органи­ческого основания (новокаина). При определении подлинности препарата доказывают наличие в структуре кето-группы по реак­ции образования 2,4,-дмнитрофенилгидразона. Наличие сульфогруппы в органической части молекулы — по реакции с бария хло­ридом после минерализации препарата путем сплавления с натрия карбонатом и натрия нитратом.

Новокаин открывают после экстрагирования его в хлороформ. Далее хлороформ отгоняют и новокаин обнаруживают по реакции образования азокрасителя (ароматическая аминогруппа).

Количественное определение включает определение содержания новокаина в препарате методом нитритометрии (индикатор тропеолин 00 плюс метиленовый синий) и кислоты сульфокамфорной алкалиметрическим методом в присутствии смеси из спирта и хло­роформа, предварительно нейтрализованной по фенолфталеину (для экстрагирования новокаина):

В процессе титрования выделяется основание новокаина, кото­рое экстрагируется в спирто-хлороформный слой.

Ретинола ацетат

Содержит в своей структуре систему сопряженных двойных свя­зей. Крайне неустойчив к действию света и кислорода воздуха, Пре­парат хранят в запаянных в токе азота ампулах.

Для идентификации препарата используют реакцию с хлоридом сурь­мы в хлороформе — образуется продукт присоединения синего цвета.

Препарат в процессе хранения легко окисляется и изомеризуется. Поэтому ГФ регламентирует содержание поглощающих примесей (спек­трофотометрия в УФ-области при λ_max 300; 311,5; 326; 337 и 360 нм.).

Количественное определение: ГФ предлагает спектрофотометриче­ское определение в УФ-области спектра при λ_max 326 мм.

Возможно ФЭК-определение на основе реакции с хлоридом сурь­мы (для лекарственных форм).