Анализ лекарственных средств неорганической природы. Глава 2.

Фармацевтическая химия — Арзамасцев А. П. — 2004

• Препараты водорода пероксида.
• Производные галогенов.
• Натрия нитрит.
• Натрия тиосульфат

Большинство лекарственных веществ неорганической природы являются электролитами, поэтому их анализ (качественный и ко­личественный) связан с определением ионов. Идентификация спе­цифических примесей также связана с определением посторонних катионов или анионов.

ПРЕПАРАТЫ ВОДОРОДА ПЕРОКСИДА

Водорода пероксид (Н₂О₂) — бесцветная жидкость с температу­рой кипения 152 °С. Повышение температуры кипения (по сравне­нию с водой) связано с ассоциацией молекул за счет образования водородных связей, что приводит к повышению вязкости жидко­сти.

В отличие от воды, водорода пероксид проявляет слабые кис­лотные свойства:

Соли водорода пероксида неустойчивы. При действии на них растворов минеральных кислот выделяется водорода пероксид:

Водорода пероксид обладает свойствами как окислителя, так и вос­становителя и диспропорционирует с образованием воды и кислорода:

Процесс катализируют свет, марганца (IV) оксид, ионы тяжелых металлов, щелочи. Кислоты карбоновые и их амиды стабилизируют растворы водорода пероксида. В качестве стабилизатора раствора во­дорода пероксида концентрированного используют натрия бензоат.

Препаратами водорода пероксида являются:

• раствор водорода пероксида концентрированный, пергидроль (Solutio Hydrogenii peroxydi consentrata), содержание водорода пероксода 30%;
• раствор водорода пероксида (Solutio Hydrogenii peroxydi diluta), содержание водорода пероксида 3%;
• магния пероксид (Magnesii peroxydum), смесь пероксида и оксида магния;
• гидроперш (Hydroperitum), комплексное соединение водорода пероксида с мочевиной.

Окислительно-восстановительные свойства водорода пероксида используют для идентификации и количественного определения его в препаратах. Так реакция окисления водорода пероксида стандар­тным раствором марганца перманганта лежит в основе его количе­ственного перманганатометрического количественного определения:

При взаимодействии с выраженными восстановителями (напри­мер, с калия йодидом) водорода пероксид ведет себя как окислитель:

Данную реакцию можно использовать как для идентификации, так и для количественного определения водорода пероксида и его препаратов.

В последнем случае выделившийся йод оттитровывают стандартным раствором натрия тиосульфата:

Специфичной реакцией на водорода пероксид является образо­вание кислот надхромовых, образующихся при взаимодействии его с раствором калия дихромата. Состав кислот надхромовых зависит от условий проведения реакции (температуры, pH, концентрации водорода пероксида):

Данные вещества, содержащие пероксидную цепочку, крайне неустойчивы, особенно в таком полярном растворителе, как вода. Синий цвет, характерный для них, быстро исчезает в воде, и ра­створ приобретает зеленую окраску за счет образования солей трех­валентного хрома. Добавление неполярного растворителя — эфира диэтилового, в котором кислоты надхромовые устойчивы, сохраня­ет синий цвет продуктов реакции.

ПРОИЗВОДНЫЕ ГАЛОГЕНОВ

Неорганические лекарственные вещества производные галоге­нов делятся на 2 группы. К 1-й принадлежат препараты свободного (в молекулярном состоянии) галогена — йода. Действие таких пре­паратов, как известь хлорная (действующее вещество — кальция хлорид-гинохлорит), хлорамин и пантонид (хлорпроизводные бен­золсульфамида), также основано на выделении молекулярного га­логена — хлора. Препараты свободных галогенов применяют в ка­честве антисептиков. Препараты йода используют и перорально при лечении атеросклероза, хронических воспалительных процессов в дыхательных путях, гипертиреоза и некоторых других заболеваний, для профилактики эндемического зоба.

Ко 2-й группе относятся кислота хлороводородная и лекарствен­ные средства, являющиеся солями галогеноводородных кислот (ка­лия и натрия хлориды, бромиды и йодиды, натрия фторид).

Йод и его спиртовые растворы

Свойства ЛС данной группы приведены в табл. 1.

Таблица 1. Свойства йода и его препаратов

Йод

Практически во всех химических взаимодействиях йод проявля­ет окислительные свойства. Исключение составляют реакции, в которых йод взаимодействует с сильными окислителями — такими, как молекулярный хлор, калия перманганат и некоторыми други­ми, При этом образуются соединения, в которых атомы йода име­ют положительную степень окисления — йодмонохлорид, гипойо- диты и йодаты. Как и другие галогены, йод диспропорционирует в растворах щелочей.

Подлинность йода подтверждают реакцией водных растворов лекарственного вещества с крахмалом, в результате которой обра­зуется синее окрашивание.

Для определения примесей нерастворимых и окрашенных ве­ществ к указанной в НД навеске растертого йода добавляют ра­створ с избыточным по отношению к лекарственному веществу количеством натрия тиосульфата. Получившийся раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

В соответствии с НД йод не должен содержать примеси йодисто­го циана. Наличие такой примеси определяют в несколько этапов по образованию берлинской лазури — гексацианоферрат (II) железа (III). Вначале йод обесцвечивают раствором кислоты сернистой:

Затем проводят реакцию образования берлинской лазури. Для этого прибавляют I каплю раствора железа (II) сульфата, 1 каплю раствора железа (III) хлорида и 0,5 мл раствора натрия гидроксида. Смесь слабо нагревают и подкисляют кислотой хлороводородной разведенной. Появление синего окрашивания свидетельствует о наличии в лекарственном веществе примеси йодистого циана:

Для определения примеси хлоридов йод предварительно обесцве­чивают раствором кислоты сернистой (см. выше). Далее к получен­ному раствору добавляют в избыточном количестве но отношению к кислоте сернистой раствор аммиака и избыток по отношению к га­логенидам раствора серебра нитрата. В среде аммиака серебра йодид и серебра бромид выпадают в осадок, а серебра хлорид растворяется с образованием комплексного соединения [Ag(NH₃)₂]Cl — серебра диамминохлорида. После фильтрования к бесцветному фильтрату добавляют избыток кислоты азотной концентрированной. При на­личии хлоридов появляется муть из-за образования нерастворимого в среде кислоты азотной серебра хлорида:

В соответствии с требованиями НД, содержание хлоридов не должно превышать 0,02%.

Количественно йод определяют титрованием раствора лекарствен­ного вещества (в присутствии калия йодида для лучшего растворе­ния йода) стандартным раствором натрия тиосульфата:

В качестве индикатора используют крахмал, поэтому титрова­ние ведут до обесцвечивания раствора.

Спиртовые растворы йода

10% спиртовой раствор йода готовят путем растворения йода кристаллического в 95% спирте. Препарат относится к нестойким и скоропортящимся ПС, поскольку йод вступает в окислительно­восстановительную реакцию со спиртом:

Степень изменения препарата определяют путем установления в нем содержания кислоты йодоводородной титрованием последней стандартным раствором натрия гидроксида после обесцвечивания йода раствором натрия тиосульфата.

Количественное определение йода в препарате проводят титро­ванием навески стандартным раствором натрия тиосульфата.

Готовят препарат на непродолжительное время — до 1 мес, 5% и 2% растворы йода более устойчивы при хранении, так как их гото­вят на разбавленном (до 46%) спирте с добавлением калия йодида. При количественном анализе данных растворов определяют содер­жание как йода, так и калия йодида. Сначала навеску препарата титруют 0,1 М раствором натрия тиосульфата для определения йода (химизм — см. выше). Далее сумму йодидов оттитровывают стан­дартным раствором серебра нитрата (индикатор — натрия эозинат):

Разность между объемами раствора серебра нитрата и натрия тиосульфата включают в расчет содержания калия йодида:

• где X — содержание калия йодида %;
• V — объемы стандартных растворов серебра нитрата и натрия тиосульфата, пошедших на титрование, мл;
• k — поправочные коэффициенты титрантов;
• Т — титр по определяемому веществу (титриметрический фактор пересчета);
• а — объем раствора, взятого для анализа, мл.

Кислота хлороводородная

ЛС являются растворы хлороводорода: кислота хлороводород­ная (содержание хлороводорода 24,8—25,2%) и кислота хлороводо­родная разведенная (8,2-8,4%).

Оба препарата — бесцветные прозрачные жидкости с кислой ре­акцией среды. Кислота хлороводородная — летучая жидкость, по­этому ее хранят в склянках с притертыми пробками. Относится к сильным кислотам, поэтому количественное определение хлорово­дорода в препарате можно провести методом алкалиметрии.

Хлорид-ион в препарате определяют качественной реакцией на галогениды с серебра нитратом или по взаимодействию с окисли­телями. Хлорид-ион проявляет слабые восстановительные свойства и окисляется до молекулярного хлора при действии сильных окис­лителей — таких, как калия перманганат, марганца оксид (IV), ка­лия дихромат:

Выделяющийся хлор можно обнаружить по реакции с калия йо­дидом:

С помощью этой же реакции определяют недопустимую при­месь хлора в кислоте хлороводородной.

Специфическую недопустимую примесь в препарате — кислоту сернистую — открывают по реакции с молекулярным йодом. Обес­цвечивание реактива указывает на присутствие последней:

Фармакопейной методикой количественного определения кис­лоты хлороводородной является алкалиметрия.

Натрия и калия хлорида

Натрия и калия хлориды относятся к сильным электролитам. Их водные растворы имеют нейтральную реакцию среды, так как соли образованы сильной кислотой и сильными основаниями и поэтому не подвергаются гидролизу. Химические свойства данных лекар­ственных веществ обусловлены наличием соответствующих ионов. Так, катионы натрия и калия окрашивают пламя соответственно в желтый и фиолетовый цвет.

Соли натрия образуют желтый кристаллический осадок (нера­створимый в кислоте уксусной) с цинка уранилацетатом:

Гексагидроксостибат-ион в строго нейтральной среде образует с ионами натрия белый кристаллический осадок натрия гексагидроксостибата:

Соли калия с раствором гексанитрокобальтата (III) натрия обра­зуют желтый кристаллический осадок гексанитрокобальтата (III) натрия и калия:

Осадок не растворяется в кислоте уксусной, но растворяется в минеральных кислотах. В сильнокислой среде образуется нестой­кая кислота гексанитрокобальтовая H₃[Co(NO₂)₆]. разлагающаяся в момент выделения.

В щелочной среде образуется бурый осадок гидроксида кобальта (III).

Проведению реакции мешают ионы аммония, также дающие с реактивом осадок, поэтому для удаления ионов аммония соль ка­лия предварительно прокаливают.

С раствором кислоты винно-каменной соли калия образуют оса­док калия гидротарграта, который не растворяется в кислоте уксус­ной, но растворяется в минеральных кислотах и щелочах:

Хлорид-ион в данных лекарственных веществах определяют по взаимодействию с раствором серебра нитрата; образуется белый творожистый осадок:

Реакцию проводят в присутствии кислоты азотной в качестве вспомогательного реактива, в котором не растворяются галогениды серебра. Особенность серебра хлорида (в отличие от бромида и йо­дида) заключается в способности легко растворяться в растворах аммиака, натрия карбоната и натрия тиосульфата:

Количественное определение индивидуально натрия хлорида и калия хлорида проводят методом прямой аргентометрии по Мору. Титрование ведут в нейтральной среде стандартным раствором се­ребра нитрата в присутствии калия хромата в качестве индикатора. Серебра хлорид значительно менее растворим, чем серебра хромат. Произведение растворимости (ПР) соответственно 1,78 * 1О^-10 и 2 * 10^-12. Поэтому хлорид-ионы осаждаются первыми:

После полного осаждения хлорид-нонов выпадает красно-оран­жевый осадок серебра хромата:

Обязательное условие проведения методики соблюдение ней­тральной или слабощелочной реакции среды (pH 7,0 — 10,0). В кис­лой среде хромат-ион переходит в дихромат-ион, и чувствитель­ность индикатора резко понижается.

Если определение хлоридов методом Мора невозможно (напри­мер, при анализе лекарственных смесей, имеющих кислую реакцию среды или содержащих вещества, реагирующие, наряду с хлоридами, с ионами серебра), применяют метод обратного аргентометрического определения по Фольгарду. При этом хлориды осаждают избытком титрованного раствора серебра нитрата и оттитровывают остаток се­ребра нитрата стандартным раствором аммония тиоцианата:

В качестве индикатора используют растворы солей трехвалент­ного железа, например аммония железа (III) сульфата (квасцы же­лезоаммониевые — [NН₄Fе(SО₄)₂ • 12Н₂О]), которые с избыточной каплей аммония тиоцианата образуют комплексные соли красного цвета:

Натрия и калия бромиды

Бромиды натрия и калия — белые кристаллические порошки, хорошо растворимые в воде; реакция среды водных растворов ней­тральна. Натрия бромид гигроскопичен. Степень увлажнения его регламентируется путем определения потери массы при высушива­нии.

Для идентификации применяют реакции на катионы и анионы, так как бромиды натрия и калия (как и хлориды) являются силь­ными электролитами. Бромиды с раствором серебра нитрата обра­зуют желтоватый творожистый осадок:

Серебра бромид, в отличие от серебра хлорида, не растворяется в растворе аммония карбоната и трудно растворяется в избытке концентрированного раствора аммиака:

Серебра бромид растворяется (как и хлориды и йодиды) в ра­створе натрия тиосульфата.

Бромиды окисляются до свободного галогена легче хлоридов, поэтому их идентифицируют также по реакции выделения брома в результате окислительно-восстановительной реакции е хлорамином в кислой среде.

Выделяющийся в результате реакции бром извле­кают хлороформом, в котором он растворяется лучше, чем в воде, окрашивая его в желто-бурый цвет:

Специфическими примесями в калия и натрия бромидах могут быть ионы йодидов, бария, кальция, броматов. Йодиды определя­ют с помощью слабого окислителя, каким является железа (III) хлорид, не окисляющий бромиды:

Выделяющийся йод обнаруживают в присутствии крахмала по синему окрашиванию. Ионы бария, кальция и бромат-ион идентифицируют одним ре­активом — концентрированной Н₂SО₄. При добавлении реактива к испытуемому раствору не должно, согласно требованиям ГФ, появ­ляться помутнения или окрашивания (соли бария и кальция образу­ют нерастворимые сульфаты, а броматы в присутствии бромидов в кислой среде выделяют бром, придающий раствору желтый цвет):

Количественное определение калия и натрия бромидов (как и калия, и натрия хлоридов) по ГФ проводят методом прямого арген­тометрического титрования по Мору.

Натрия и калия йодиды

Калия и натрия йодиды — бесцветные или белые кристалличес­кие порошки; гигроскопичны, отсыревают на влажном воздухе. Являясь энергичными восстановителями, вступают в реакцию с кислородом воздуха, выделяя при этом йод, вследствие чего по­рошки и растворы данных лекарственных веществ желтеют при неправильном хранении. Свет, примеси тяжелых металлов, кисло­род воздуха инициируют процессы окисления йодидов.

ГФ регламентирует определение специфических примесей калия и натрия йодидов — таких, как ионы бария, йодата, тиосульфата. Ионы бария определяют по реакции с кислотой серной (в течение 15 мин раствор должен оставаться прозрачным). Для определения йодатов вместе с кислотой серной добавляют крахмал; при наличии примеси возникает синее окрашивание:

Появление синего окрашивания после добавления 1 капли 0,1 М раствора йода (в присутствии крахмала) указывает на отсутствие тиосульфата,

Общий способ количественного определения йодидов по ГФ — прямая аргентометрия с применением адсорбционного индикатора (метод Фаянса).

Сущность метода заключается в том, что адсорб­ционный индикатор (по ГФ — натрия эозинат) не меняет своего окрашивания (желтовато-красного) до наступления точки эквива­лентности.

Затем (в точке эквивалентности) индикатор адсорбируется на осадке серебра йодида, и цвет осадка становится красно-фиолето­вым. Это объясняется тем, что до точки эквивалентности на осадке серебра йодида адсорбируется неоттитрованный йодид-ион (как ион, входящий в состав осадка). Возникающий на поверхности осадка отрицательный заряд препятствует адсорбции на нем индикатора в виде аниона. После того как йодид будет оттитрован полностью, на поверхности осадка будут адсорбироваться ионы серебра (также входящие в состав осадка). При этом на поверхности осадка возни­кает вызванный ионами серебра положительный заряд, и тогда про­исходит адсорбция анионов индикатора, вызывающая переход ок­рашивания осадка. В итоге соединение, находящееся в осадке, примет следующий вид: AgI * Ag⁺ * Ind^— .

Наряду с аргентометрическим методам, для количественного определения йодидов возможна также применение перманганато- метрии и других окислительно-восстановительных методов.

Натрия фторид

Натрия фторид — бесцветные кристаллы или белый кристалли­ческий порошок; растворим в воде. Являясь солью средней по силе кислоты фтороводородной, подвергается гидролизу. Испытания подлинности связаны с аналитическими реакциями на фторид-ион: взаимодействие с ионами щелочно-земельных ме­таллов и тиоцианатными комплексами железа (III), реакция с ком­плексным соединением циркония (IV) и ализарина.

С солями бария и кальция фториды дают белый осадок:

Под действием фторидов тиоцианатные комплексы железа (III) красного цвета разрушаются и переходят в бесцветные соединения:

Цирконий-ализариновый комплекс красного цвета разрушается фторидами. При этом выделяется свободный ализарин желтого цвета:

Выделяющийся при этом белый осадок циркония (IV) фторида может растворяться в избытке фторидов с образованием бесцвет­ного аниона [ZrF₆]^2-.

НАТРИЯ НИТРИТ

Натрия нитрит — белые или белые со слабым желтоватым оттенком кристаллы. Гигроскопичен. Водный раствор имеет слабо ще­лочную реакцию вследствие гидролиза. Дает характерные реакции на натрий и нитрит-ион.

Натрия нитрит в зависимости от условий проявляет свойства окислителя или восстановителя. В кислой среде диспропорционирует с образованием 2 оксидов азота (II и IV), высший оксид выде­ляется в виде желто-бурых паров:

Эту реакцию используют как для определения подлинности нит­ритов, так и для отличия их от нитратов.

Подлинность нитритов подтверждают также их взаимодействи­ем в кислой среде с антипирином. В результате образуется окра­шенный в зеленый цвет нитрозоантипирин:

Нитриты можно открыть по взаимодействию с дифениламином в среде концентрированной Н₂5О₄ (возникает синее окрашивание).

При нанесении капли подкисленного раствора, содержащего нитрит-ион, на пропитанную калия йодидом и крахмалом бумагу появля­ется пятно синего цвета из-за образующегося в результате реакции йода:

Количественное определение натрия нитрита проводят с помо­щью метода обратной перманганатометрии. При этом в колбу для титрования сначала помещают отмеренный объем раствора калия перманаханата и кислоты серной, а затем туда же добавляют алик­вотную долю натрия нитрита. Такой порядок определения предот­вращает разложение натрия нитрита в кислой среде до его взаимо­действия с титрантом:

Далее (через 20 мин) в реакционную среду добавляют избыток калия йодида, и выделившийся йод титруют стандартным 0,1 М раствором натрия тиосульфата:

НАТРИЯ ТИОСУЛЬФАТ

По агрегатному состоянию представляет собой бесцветные про­зрачные кристаллы состава Nа₂S₂О₃ • 5Н₂О. Легко растворим в воде. В теплом сухом воздухе выветривается, во влажном воздухе слегка расплывается. При температуре около 50 °С плавится в кристалли­зационной воде.

Натрия тиосульфат является солью средней по силе и крайне неустойчивой кислоты тиосерной. Обладает сильными восстанови­тельными свойствами и способностью к комплексообразованию.

В кислой среде разлагается с образованием свободной серы и оксида серы (IV):

При взаимодействии раствора натрия тиосульфата с водным ра­створом серебра нитрата сначала образуется белого цвета нераство­римая соль — серебра тиосульфат:

Затем серебра тиосульфат разлагается в результате внутримоле­кулярной окислительно-восстановительной реакции до серебра суль­фида:

Цвет осадка при этом изменяется последовательно от белого через желтый и бурый до черного.

Реакции с кислотой хлороводородной и серебра нитратом ГФ регламентирует в качестве испытаний подлинности натрия тиосуль­фата.

Если реакцию натрия тиосульфата с серебра нитратом прово­дить по другой методике (к раствору серебра нитрата добавлять раствор натрия тиосульфата), выпавший вначале белый осадок ра­створится в избытке реактива:

Натрия тиосульфат взаимодействует также с солями Сu²⁺, Fе³⁺, Hg²⁺. Эти реакции (как и взаимодействие с серебра нитратом) идут в 2 этапа: солеобразование и окисление-восстановление.

Специфическими примесями натрия тиосульфата являются суль­фиты, сульфаты и сульфиды. Сульфиты и сульфаты определяются в одной пробе. При этом к испытуемому раствору добавляют по каплям раствор йода до желтоватого окрашивания (сульфиты при этом окисляются до сульфатов) и затем — раствор бария нитрата; жидкость должна оставаться прозрачной (помутнение указывает на наличие примеси сульфитов или сульфатов).

Для обнаружения сульфидов ГФ использует способность после­дних (как восстановителей) взаимодействовать с натрия нитропрус­сидом с образованием комплексного аниона состава:

Фармакопейный метод количественного определения натрия тиосульфата — Йодометрия:

Хранят натрия тиосульфат в герметически закрытой таре