Анализ лекарственных средств группы бензолсульфониламидов. Глава 11.

Фармацевтическая химия — Арзамасцев А. П. — 2004

• Общие физические, физико-химические и химические свойства лекарственных веществ производных бензолсульфониламидов
• Химические свойства, обусловленные частными особенностями бензолсульфониламидов

К производным бензолсульфониламидов относится большая группа лекарственных веществ, обладающих различной фармакологи­ческой активностью: антисептической, антибактериальной, гипо­гликемической, диуретической.

В основе их химической структуры лежит бензолсульфониламид:

Образование его можно представить как результат взаимодейст­вия хлорангидрида бензолсульфоновой кислоты и аммиака:

По химическому строению ЛС этой группы делятся на произ­водные бензолсулъфохлорамида, сульфаниламида, бензолсульфонил-мочевины, производные амида хлорбензолсульфоновой кислоты (табл. 44).

Сходство в химическом строении обуславливает общность в свойствах и возможность применения общих методов анализа для этой группы лекарственных веществ.

ОБЩИЕ ФИЗИЧЕСКИЕ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИДОВ

Лекарственные вещества данной группы — белые или желтова­тые поропщи. Салазопиридазин — азокраситель ио строению — ве­щество красно-оранжевого цвета. Большинство из них мало ра­створимы в воде, растворимы в полярных растворителях (например, ацетоне), мало или плохо растворимы в липофильных растворите­лях: хлороформе и эфире.

Натриевые соли: сульфацил-натрий, хлорамин Б растворимы в воде.

Наличие хромофорных систем, главным образом ароматическо­го кольца, обусловливает основную полосу поглощения в области 270-280 нм. Это позволяет использовать метод УФ-спектрофото­метрии для стандартизации лекарственных средств.

Все бензолсульфониламиды имеют характерные спектры погло­щения в ИК-области. ИК-спектросокопия с использованием стан­дартных образцов или спектров сравнения применяется для иден­тификации лекарственных веществ.

Кислотно-основные свойства

Из-за отрицательного индуктивного эффекта SО₂-группы бензолсульфониламиды обладают NН-кислотностыо и растворяются в щелочах с образованием солей:

 

Ацилирование сульфамидной группы приводит к образованию имидов, характеризующихся более выраженной NН-кислотностью по сравнению с амидами. Такие бензолсульфониламиды растворя­ются не только в щелочах, но и в карбонатах. В карбонатах раство­рим фталазол.

Солевые формы бензолсульфониламидов хорошо растворяются в воде и применяются в виде инъекционных растворов и глазных капель (сульфацил-натрий). Водные растворы таких лекарственных веществ вследствие гидролиза имеют щелочную реакцию среды.

Гидролиз хлорамина в водном растворе с образованием натрия гидроксида и гипохлорита объясняет характерное изменение крас­ной лакмусовой бумаги: сначала — посинение, затем — обесцвечи­вание:

В натриевых солях сульфаниламидов регламентируется предел ще­лочности как примесь, связанная со способом их получения, а также образующаяся при хранении растворов вследствие гидролиза.

Такие лекарственные средства могут быть определены количе­ственно методом ацидиметрии.

Производные сульфаниламида, наряду с NH-кислотным цент­ром, имеют центр основности — первичную ароматическую ами­ногруппу. Это, как и другие производные анилина, слабые основа­ния.

Вследствие индуктивного эффекта сульфогруппы основность ароматической аминогруппы еще более ослаблена. Величина рК_s. по аминогруппе колеблется в интервале 2,0—2,75. Сульфанилами­ды растворяются в кислотах, однако устойчивых солей не образу­ют.

Таким образом, сульфаниламиды — это амфолиты с преоблада­нием кислотных свойств.

Протонирование этих веществ приводит к образованию катиона;

Депротонирование — к образованию аниона:

Растворимость лекарственных веществ данной группы, а также pH их растворов, кислотность и щелочность являются важными характеристиками их качества.

Кислотно-основные свойства производных бензолсульфонила- мидов необходимо учитывать при решении вопросов химической несовместимости в лекарственных формах сложного состава. На­триевые соли сульфаниламидов несовместимы в растворах с веще­ствами кислой реакции среды: кислотами аскорбиновой и никоти­новой, многими солями азотсодержащих оснований, так как при взаимодействии ингредиентов возможно образование нераствори­мой в воде кислотной формы сульфаниламида, Это явление может иметь место в лекарственной форме состава:

раствора сульфацил-натрия 30 % — 10,0,

кислоты аскорбиновой — 0,15.

Как кислоты бензолсульфониламиды могут быть количественно определены методом нейтрализации в растворителях основного ха­рактера и ацетоне.

Лучшим растворителем для титрования производных бензол- сульфониламидов, величина рКа которых не превышает 10,5-11, является диметилформамид, так как у него высокая диэлектри­ческая проницаемость, он доступен, дешев, мало летуч. Этот ра­створитель содержит примеси кислотного характера, поэтому его непосредственно перед титрованием нейтрализуют. Титрант — ра­створ натрия гидроксида в смеси метанола и бензола. Такая сла­бая кислота, как стрептоцид, не может быть оттитрована в диметилформамиде, но титруется в среде н-бутиламина растворами метилата натрия или гидроксида тетрабутиламмония (индикатор — азафиолетовый).

Метод кислотно-основного титрования в диметилформамиде ре­комендуется для опенки качества фталазола, который титруется как двухосновная кислота:

Образование комплексных солей

За счет кислотных свойств бензолсульфониламиды и их произ­водные взаимодействуют с солями тяжелых металлов; меди, сереб­ра, железа, кобальта. В результате реакции образуются комплекс­ные соединения, как правило, нерастворимые в воле, с характерной окраской. Взаимодействие с меди (II) сульфатом имеет дифферен­цирующее значение и применяется для подтверждения подлиннос­ти лекарственных веществ данной группы. Реакция проводится в умеренно-щелочной среде, при этом бензолсульфониламиды нейт­рализуют 0,1 н. раствором щелочи по тимоловому синему.

С солями серебра лекарственные вещества данной группы обра­зуют соединения в виде белого осадка. Реакция протекает количе­ственно. Известны серебряные соли бензолсульфониламидов, ко­торые применяются как ЛС, Например, сульфадиазин серебра входит в состав мази «Дермазин»:

Реакции ароматического цикла

Наиболее характерным свойством ароматических соединений является их способность к электрофильному замещению. Замести­тели оказывают значительное влияние на реакционную способность бензольного ядра. Электронодонорные заместители увеличивают скорость электрофильного замещения. Большинство сульфанила­мидов из подкисленных растворов при действии бромной воды выделяют белый или желтоватый осадок дибромпроизводного:

Реакция протекает количественно и используется для бром­атометрического определения лекарственных веществ данной группы при внутриаптечном контроле.

Сульфирование ароматического ядра является основой получения бензолсульфониламидов.

Гидролитическое расщепление

Гидролитическое расщепление — одна из характерных реакций, подтверждающих структуру бензолсульфониламидов. В результате гидролиза образуются продукты, которые могут быть легко охарак­теризованы по особенностям химического строения. Эго имеет важ­ное значение для характеристики качества ЛС. Следует подчерк­нуть, что гидролитическое разложение легче происходит в кислой среде. Щелочной гидролиз затруднен вследствие образования ани­она, препятствующего атаке гидроксид-иона. Например:

Бутиламин при добавлении щелочи всплывает на поверхность реакционной смеси в виде маслянистых капель с характерным за­пахом, Его можно перегнать с водяным паром и провести реакцию с диазотированным п-нитроанилином:

При кислотном гидролизе норсульфазола образуется 2-амино­тиазол, имеющий определенную Т_пл :

Гидролиз дихлотиазида в кислой среде приводит к образованию мета-дисульфонамида и формальдегида:

М-дисульфонамид идентифицируется поТ_пл (260—263 °С), а также по реакции диазотирования и азосочетания с β-нафтолом.

Для доказательства наличия формальдегида применяют реакцию конденсации с динатриевой солью кислоты хромотроповой (обра­зуется краситель пурпурного цвета).

Реакцию можно использовать для количественного определения дихлотиазида с помощью метода ФЭК.

Определение сульфамидной серы

Для обнаружения сульфамидной серы вещество подвергают минерализации кипячением с кислотой азотной концентрирован­ной:

Сульфат бария может служить весовой формой для гравиметриче­ского определения лекарственных веществ.

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЧАСТНЫМИ ОСОБЕННОСТЯМИ БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИДОВ

Производные амида сульфаниловой кислоты

Для производных сульфаниламида характерен ряд химических превращений, связанных с наличием в их структуре первичной аро­матической аминогруппы. Из-за неподеленной пары электронов на азоте амины ведут себя как нуклеофилы.

Диазотирование и азосочетание

Образование соли диазония происходит в кислой среде. Азо­сочетание требует оптимального значения pH раствора. Сочетание с ß-нафтолом проводят в слабощелочной среде:

Сочетание с первичными аминами наиболее легко протекает в слабокислой среде. В сильнокислой среде (pH ~ 1—3) образуется соль амина, которая препятствует азосочетанию, В щелочной среде при pH ~ 10 преобладает свободный амин, соль диазония инакти­вируется вследствие образования диазотат-иона:

В связи с этим оптимальным условием азосочетания с фенолами является pH 9~10. Следует подчеркнуть, что β-нафтол с солью ди­азония сочетается в 10-м положении, а не в другом о-положении.

Реакция диазотирования и азосочетания с щелочным раствором (3-нафтола в присутствии ацетата натрия рекомендована ГФ как общегрупповое испытание на подлинность лекарственных веществ, содержащих первичную ароматическую аминогруппу. При этом конечный продукт реакции представляет собой окрашенный оса­док. Взаимодействие с нитритом натрия в кислой среде лежит в основе нитритометрического определения сульфаниламидов.

Лекарственные вещества с ацилированной аминогруппой (на­пример, фталазол), вступают в реакцию диазотирования после кис­лотного гидролиза:

В качестве азосоставляющей может выступать амин, который в оптимальной области рН5—7 образует с солью диазония азокраси­тель основного характера. Наиболее широкое применение в каче­стве реагента нашел дихлорид N-(1-нафтил)-этилендиамина — реа­гент Браттона-Маршала:

Азосочетание с первичными и вторичными аминами в нейтраль­ной или слабощелочной среде (рН7—8) приводит к образованию диазоаминопроизводных (триазенов) за счет атаки электрофила — соли диазония — по азоту, а не по углероду кольца:

К группе азокрасителей относится салазопиридазин, получен­ный на основе салициловой кислоты и сульфапиридазина:

Окисление

Сульфаниламиды легко окисляются даже под действием кисло­рода воздуха, что приводит к изменению их внешнего вида при хранении. Наиболее легко их окисление происходит в водных ра­створах (пожелтение глазных капель сульфацил-натрия), Это опре­деляет необходимость стабилизации растворов данных веществ ан­тиоксидантами: сульфитом (метабисульфитом) натрия. Контроль их качества предусматривает определение цветности растворов.

При окислении веществ с первичной ароматической аминогруп­пой образуются различные структуры, содержащие системы сопря­женных связей. Характер продуктов окисления зависит от природы окислителя. Установлено, что это могут быть:

Доказано, что одним из основных продуктов окисления суль­фаниламида и норсульфазола кислородом воздуха и при участии света является гидроксиаминопроизводное:

Поскольку реакцию окисления катализируют соли тяжелых ме­таллов, при испытании на чистоту лекарственных веществ этой груп­пы (по ГФ) требуется определение примеси тяжелых металлов.

Взаимодействие сульфаниламидов с окислителями (калия бро­мат, хлорамин, калия дихромат и др.) является их общим свой­ством. Образование окрашенных продуктов, характерных часто только для одного из них, позволяет выбрать реактив для надеж­ного определения соответствующего лекарственного вещества. Так, все сульфаниламиды реагируют с водорода пероксидом в присут­ствии железа (III) хлорида. Однако только стрептоцид дает при этом пурпурное окрашивание, вследствие чего данная реакция широко применяется для определения стрептоцида в различных лекарственных формах. Для уросульфана характерна реакция окис­ления нитритом натрия при нагревании с образованием продук­тов красного цвета.

При окислении сульфаниламидов хлорамином в щелочной сре­де и сочетании с фенолами образуются индофеноловые красители. Эта реакция применяется для количественного ФЭК-определения лекарственных веществ этой группы.

Способность веществ данной группы к окислению проявляется при пиролизе; в результате образуются окрашенные плавы и газооб­разные продукты, по которым можно идентифицировать лекарствен­ное вещество. Так, стрептоцид при пиролизе образует плав сине­фиолетового цвета, при этом выделяются анилин и аммиак. Если в структуре соединения имеется гетероатом серы, при пиролизе об­разуется сероводород.

Знание общих свойств бензолсульфаниламидов и их проявление в конкретном лекарственном веществе в соответствии с особенно­стями его строения позволяет выбрать методы анализа при реше­нии любой профессиональной задачи.