Аллергические реакции с преимущественным поражением отдельных органов
- Кожные проявления лекарственной аллергии
- Легочные проявления
- Гематологические проявления
- Поражения печени
- Поражения почек
- Поражения лимфоидной системы
- Поражения сердца
Кожные проявления лекарственной аллергии
Высыпания на кожном покрове – наиболее частое проявление побочных реакций на ЛС, встречающееся у 2–3% всех госпитализированных пациентов. Самые распространенные причины высыпаний – прием β-лактамных антибиотиков (прежде всего ампициллина и амоксициллина), сульфаниламидов (особенно ко-тримоксазола), НПВС, противосудорожных средств и препаратов, угнетающих ЦНС.
Обычно лекарственная аллергия проявляются в форме кореподобных высыпаний, крапивницы и (или) ангионевротического отека или аллергического контактного дерматита. Менее часто встречаются многоформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, генерализованный эксфолиативный дерматит, фототоксические реакции. К редким проявлениям относят зудящую сыпь, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и узловатую эритему.
Кореподобные высыпания – наиболее частый тип поражений кожи при аллергии на ЛС. Появляются в течение недели после начала лечения. Как правило, сыпь эритематозная, пятнистопапулезная или кореподобная. Возникает сначала на туловище или в местах, подверженных давлению, редко прогрессирует до явной эксфолиации. Развитию кожных проявлений иногда предшествует зуд, сами высыпания, как правило, не зудят.
Более тяжелая форма – гиперчувствительный синдром. Вызывают противосудорожные средства, сульфаниламиды и аллопуринол. Развивается постепенно, обычно через 2–6 недель после начала лечения. Сопровождается лихорадкой, артралгиями, гепатитом, лимфаденопатией, эозинофилией (напоминает симптоматику аллергического васкулита). После отмены препарата происходит полное выздоровление, но иногда сыпь и проявления гепатита могут сохраняться в течение нескольких недель.
Крапивница и (или) ангионевротический отек среди поражений кожи, вызванных приемом ЛС, по частоте встречаемости занимают второе место. Развиваются самостоятельно или как составной компонент анафилактического шока или сывороточной болезни. Примерно треть случаев крапивницы возникает вследствие приема β-лактамных антибиотиков, две трети – реакции на прием НПВС. Клинические проявления обычно появляются спустя непродолжительное время после начала использования ЛС, но иногда манифестация может быть отсрочена на несколько дней.
Ангионевротический отек развивается у 0,1–0,2% пациентов, применявших ингибиторы АПФ, и обычно сопровождается крапивницей. Чаще всего отек локализуется на лице и в области ротоглотки, что может привести к развитию острой обструкции дыхательных путей. Большинство эпизодов возникает на первой неделе лечения, но возможно и в значительно более поздние сроки (даже через два года от начала лечения).
Аллергический контактный дерматит – клеточно-опосредованная иммунная реакция IV типа – может быть вызван как самим ЛС, так и компонентами, входящими в состав лекарственных форм, наносимых на кожу. Частыми причинами являются неомицин, пенициллин, сульфаниламиды, левомицетин, производные оксихинолина, бензокаин (входит в состав многих безрецептурных кремов), этилендиамин (стабилизатор в лечебных кремах), реже – парабеновые эфиры (консерванты для кремов с ГК), мертиолят, антигистаминные препараты (при местном применении!), солнцезащитные средства, местные глюкокортикостероиды. Повышен риск у пациентов с застойным дерматитом, язвами на нижних конечностях, перианальным дерматитом, экземой кистей рук.
Фиксированные высыпания, вызванные лекарственными средствами, патогномоничны для лекарственной гиперчувствительности. При повторных контактах с ЛС (или веществами со сходной антигенной структурой) высыпания повторяются каждый раз на том же самом месте. Чаще всего их вызывают фенолфталеин, барбитураты, сульфаниламиды, тетрациклин и НПВС. Предполагают, что повреждение кератиноцитов при этой форме лекарственной аллергии может быть следствием реакции антитело-опосредованной клеточной цитотоксичности.
Поражения кожи развиваются через 0,5–8 ч после повторного введения ЛС. Сначала появляется отек, сменяющийся эритемой, которая позже темнеет, приобретая вид пурпурно-красного приподнятого уплотнения. В типичных случаях сыпь округлой или овальной формы с четкими границами размерами от нескольких миллиметров до 25–30 см. Иногда элементы бывают экзематозными, уртикарными, везикуло-буллезными, геморрагическими или узелковыми. Поражения слизистых оболочек встречаются редко. При продолжении применения ЛС количество высыпаний увеличивается. Они держатся в течение 2–3 недель после отмены, оставляя транзиторную десквамацию и гиперпигментацию.
Поражения, напоминающие многоформную эритему, – гетерогенный по проявлениям синдром. Выделяют несколько клинических вариантов:
- малая многоформная эритема (ЕМ minor) – доброкачественно протекающее поражение кожи с повреждениями слизистых или без них;
- большая многоформная эритема (ЕМ major), или синдром Стивенса – Джонсона, более выраженные кожные реакции (однако отслоение не превышает 10% эпидермиса) с очагами повреждения слизистых оболочек (не менее двух локализаций) и общими токсическими симптомами;
- синдром Лайелла – наиболее выраженная форма (существует мнение, что этот синдром должен рассматриваться как отдельная нозологическая форма). Одновременно возможно отслоение более чем 30% эпидермиса.
ЕМ minor наиболее часто вызывается вирусом простого герпеса. Проявляется симметричными эритематозными высыпаниями. Поражения вначале выглядят в виде красных отечных папул, напоминающих крапивницу и приобретающих кокардообразный внешний вид с образованием концентрических зон в центре сероватого цвета и эритематозных по периферии. Зуд или болезненность в местах высыпаний практически отсутствуют. Типичная локализация – на тыльных поверхностях кистей и стоп, разгибательных поверхностях предплечий и голеней, ладонях и подошвах, редко – на лице или волосистой части головы. Поражение слизистых оболочек обычно ограничено полостью рта. Нередко носит рецидивирующий характер. Симптомы системного характера выражены незначительно или отсутствуют. Сыпь обычно исчезает в течение 2–4 недель, оставляя небольшую пигментацию.
Синдром Стивенса – Джонсона (ССД) встречается чаще, чем ЕМ minor. Причинно-значимая роль ЛС доказана для половины случаев ССД и синдрома Лайелла. Наиболее часто вызывают сульфаниламиды, особенно ко-тримоксазол, противосудорожные препараты (особенно карбамазепин), барбитураты, фенилбутазон, пироксикам, аллопуринол, аминопенициллины, а также цефалоспорины, фторхинолоны, ванкомицин, противотуберкулезные средства и НПВС.
Обычно заболевание начинается на 1–3-й неделе применения соответствующего ЛС и проявляется лихорадкой, головной болью, общим недомоганием в продромальный период. Повреждения кожи при ССД могут локализоваться в различных местах. Преимущественно поражаются ладони, подошвы, тыльные поверхности кистей, разгибательные поверхности конечностей. Высыпания могут ограничиваться одной или несколькими областями тела. Часто сыпь генерализованная. Вначале на коже появляются пятна, затем они превращаются в папулы, везикулы и буллы, уртикарные элементы или сливную эритему.
Типичное поражение кожи при ССД напоминает мишень. Но в отличие от многоформной эритемы мишень имеет только две зоны цвета – центральную и периферическую. Центральная зона представлена пузырьками, геморрагиями или некрозом, иногда в центре располагается пузырь, заполненный серозным или геморрагическим содержимым. Периферическая зона представлена пятнистой эритемой.
Характерный и постоянный признак – повреждение и выраженная болезненность слизистых оболочек рта, реже – носовых ходов, аноректальной и вульво-вагинальной областей, уретры, трахеобронхиального дерева и пищевода. На слизистых наблюдаются разлитая эритема, отек, пузыри. Последние быстро вскрываются, образуя обширные эрозированные поверхности, покрытые желтовато-серым налетом. Типичный признак – поражение красной каймы губ с образованием серозно-геморрагических струпьев, у 85% пациентов наблюдаются поражения конъюнктивы (от гиперемии до обширных псевдомембранозных образований), приводящие к сухому кератиту, эрозии роговицы, увеиту, вплоть до перфорации глазного яблока. Внутренние органы (печень, почки, легкие) поражаются редко. Течение затяжное, реконвалесценция не ранее чем через 6 недель. Летальность достигает 10%. Непосредственной причиной смерти обычно является сепсис.
Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) – угрожающее жизни заболевание, характеризующееся распространенным поражением кожи и слизистых оболочек с образованием волдырей, эпидермальным некрозом и эксфолиацией кожи в сочетании с выраженными общими симптомами. В литературе нередко приводится другое название этого заболевания – токсический эксфолиативный дерматит.
Сульфаниламиды (особенно ко-тримоксазол) являются причиной в 20–28% случаев, аллопуринол – 6–20%, барбитураты – 6%, карбамазепин – 5%, фенитоин – 18%, НПВС – 18%, пироксикам и фенилбутазон — по 8% каждый. Более подвержены лица, экспрессирующие HLA-B12.
Заболевание начинается с возникновения яркой кожной эритемы, прогрессирующей в течение 1–3 дней, образования пузырей, на месте вскрытия которых после отторжения кожи остаются обширные обнаженные болезненные участки. Как и при ССД, поражаются слизистые оболочки с образованием болезненных эрозий и язв, а в последующем – струпьев. Заболевание протекает на фоне высокой лихорадки, астенизации, выраженного болевого синдрома. Характерны положительный симптом Никольского (смещение эпидермиса при боковом и сдвигающем надавливании) и положительный симптом Асбо – Ганзена (при надавливании на пузырь происходит увеличение его размеров в связи с отслойкой эпидермиса по периферии волдыря под действием давления его содержимого). При микроскопическом исследовании биоптата обнаруживается некролиз кератиноцитов и отслойка эпидермиса на уровне базального слоя.
Осложнения такие же, как при обширных термических ожогах. Летальность – до 50%, но при своевременном лечении может быть существенно снижена.
Генерализованный эксфолиативный дерматит может быть вторичным по отношению к псориазу, себорейному дерматиту, атопическому дерматиту. Возможно его развитие у пациентов с лимфомой, лейкозом, другими новообразованиями. Из ЛС чаще всего к его развитию приводят сульфаниламиды, пенициллины, барбитураты, карбамазепин, фенитоин, фенилбутазон, аллопуринол и соли золота.
Клинически проявляется обширной эритемой и шелушением (поверхностный слой кожи сходит по всему телу, вплоть до утраты волос и ногтей). Типичны лихорадка, озноб, недомогание, часто развивается вторичная инфекция. Процесс может сохраняться многие недели и даже месяцы после отмены соответствующего ЛС. Частота летальных исходов может достигать 40%, особенно у пожилых или ослабленных больных.
Фоточувствительность развивается при взаимодействии находящегося в коже ЛС и световой энергии (путь введения ЛС не важен). Обычно реакцию вызывает ультрафиолетовая составляющая солнечного света (280–450 нм), но может и искусственный источник. Высыпания ограничены открытыми участками тела: лицо, шея, предплечья, тыльные стороны кистей. Остаются интактными кожа под носом, углубление подбородка и треугольная область на шее, защищенная от света нижней челюстью. Фоточувствительность может быть проявлением фототоксической неиммунной реакции или фотоаллергической иммунной реакции.
Фототоксические неиммунные реакции обусловлены прямым вмешательством ЛС в электрохимические процессы, происходящие под влиянием излучения, что приводит к повышенной дегрануляции ТК и базофилов. Наиболее часто их вызывают тетрациклин и амиодарон.
Реакции возникают через 4–8 ч после первого приема ЛС и проявляются, как солнечный ожог. Выраженность проявлений зависит от дозы. После отмены ЛС симптомы быстро исчезают и толерантность к солнечному излучению восстанавливается. На месте высыпаний может долго сохраняться гиперпигментация. Считается, что энергия излучения изменяет структуру ЛС с формированием активных метаболитов, конъюгация которых с белками кожи приводит к образованию полноценного антигена, индуцирующего клеточно-опосредованный иммунный ответ. Способны вызвать фотоаллергическую реакцию сульфаниламиды (антимикробные, сахаропонижающие средства, диуретики), производные фенотиазина, НПВС, гризеофульвин. Проявления в форме экзематозных поражений возникают через дни–месяцы после начала приема ЛС и длительно сохраняются после его отмены, причем рецидив заболевания возможен от воздействия только ультрафиолета в случаях, когда пациент уже длительное время не принимает причинно-значимое ЛС.
Геморрагические высыпания могут быть как самостоятельным проявлением лекарственной аллергии, так и сопровождать другие кожные поражения (многоформная эритема). Аллергическая пурпура бывает обусловлена тромбоцитопенией (прием фенилбутазона) и не связана с ней. Механизм возникновения и развития неясен. Чаще ее провоцируют сульфаниламиды, барбитураты, соли золота, препараты йода, антигистаминные препараты, мепробамат, фенилбутазон.
В типичных случаях проявляется симметричными высыпаниями вокруг стоп и лодыжек или в нижней части голеней с последующим распространением. Лицо и шея обычно не поражаются. Элементы высыпаний состоят из небольших отграниченных пятен или бляшек красновато-коричневого цвета, часто зудящих. При надавливании высыпания не бледнеют. Со временем элементы приобретают коричневый или сероватокоричневый оттенок. Пигментация сохраняется длительное время.
Узловатая эритема встречается при стрептококковых инфекциях, туберкулезе, лепре, глубоких микозах, болезни кошачьих царапин, венерической лимфогранулеме, саркоидозе, язвенном колите и других заболеваниях. Механизм неясен. Чаще в качестве причины называют сульфаниламиды, препараты брома и пероральные контрацептивы, пенициллин, барбитураты, салицилаты.
На передней поверхности голеней возникают симметричные и плохо отграниченные болезненные подкожные узелки красного цвета, напоминающие гематомы, могут сохраняться, не изъязвляясь и не нагнаиваясь, от нескольких дней до 4–6 недель. Иногда высыпания сопровождаются невыраженным субфебриллитетом, недомоганием, легкими миалгиями и артралгиями.
Легочные проявления
Бронхиальная астма не служит проявлением лекарственной аллергии, но ЛС часто ухудшают течение этого заболевания. Чаще всего обострения провоцируют НПВС, блокаторы β-адренергических рецепторов, ингибиторы холинэстеразы (при лечении глаукомы, тяжелой псевдопаралитической миастении), ингибиторы АПФ (у 10–25% получающих препараты появляется резкий, изнуряющий кашель, исчезающий через 1–2 недели после отмены), сульфиты и метабисульфиты (консерванты, антиоксиданты, входят в состав бронхолитических растворов).
Легочные инфильтраты с эозинофилией вызывают сульфаниламиды, пенициллин, НПВС, метотрексат, карбамазепин, нитрофураны, фенитоин, кромогликат натрия, имипрамин и триптофан. Возникают инфильтраты в период от нескольких часов до 7–10 дней от начала приема ЛС.
Клинически проявляются непродуктивным кашлем, одышкой, чувством заложенности в грудной клетке, общим недомоганием, лихорадкой, заложенностью носа и ринореей, часто кожными высыпаниями. На рентгенограммах могут обнаруживаться мигрирующие фокальные инфильтраты. Может быть плевральный выпот. В биопсийном материале – признаки интерстициального или альвеолярного воспаления с инфильтрацией эозинофилами и мононуклеарными клетками. Пневмонит и фиброз чаще всего вызывают амиодарон (у 6% пациентов, получавших препарат более 2 месяцев), блеомицин, соли золота, цитотоксические химиотерапевтические средства (азатиоприн, бисульфан, хлорамбуцил, циклофосфамид – могут вызывать заболевание через 2–6 месяцев лечения).
Проявляются непродуктивным кашлем и одышкой, иногда субфебрильной температурой. На рентгенограмме – признаки поражений интерстиция или альвеол, спирографически – рестриктивные изменения. Обычно повышена СОЭ, может быть лимфоцитоз, эозинофилия отсутствует. В биоптате – интраальвеолярные скопления пенистых макрофагов, утолщение альвеолярных стенок, иногда – диффузное повреждение альвеол. Некардиогенный отек легких могут вызвать гидрохлоротиазид, некоторые наркотики (кокаин, героин, метадон), салицилаты (при концентрации в крови более 400 мг/л), химиотерапевтические средства (митомицин, цитарабин). Механизм реакции неизвестен. Может развиться даже после приема первой дозы препарата.
Клиническая и рентгенографическая картина аналогична наблюдаемой при застойной сердечной недостаточности.
Гематологические проявления
Эозинофилия – наиболее раннее проявление гиперчувствительности к ЛС, может быть единственным признаком лекарственной аллергии. Распространенность эозинофилии при приеме большинства ЛС не превышает 0,1%. Чаще всего ее вызывают препараты наперстянки, соли золота, аллопуринол, фенитоин, парааминосалициловая кислота, ампициллин, трициклические антидепрессанты, капреомицин, карбамазепин, сульфаниламиды, ванкомицин и стрептомицин. Эозинофилия, не сопровождающаяся какими-либо другими проявлениями лекарственной аллергии, не является достаточным основанием для отмены препарата. Тромбоцитопения может быть вызвана хинидином, сульфаниламидами, тиазидными диуретиками, солями золота, гепарином (у 5%).
Манифестируется появлением множественных петехий и экхимозов, реже – желудочно-кишечными кровотеченими, кровохарканьем, гематурией, носовыми и маточными кровотечениями. Иногда соповождается лихорадкой и артралгиями. В пунктате костного мозга – повышенное число неизмененных кровяных пластинок. При отмене ЛС восстановление числа тромбоцитов наступает в течение 2 недель (за исключением случаев аллергии на препараты золота). Повторное введение ЛС даже в малых дозах может в течение нескольких часов привести к рецидиву выраженной тромбоцитопении.
Гемолитическая анемия в 16–18% случаев вызвана приемом ЛС. Гемолиз развивается по разным механизмам. Приемом хинидина, хлорпропамида, нитрофуранов, пробенецида, рифампицина, стрептомицина может быть индуцирован иммунокомплексный механизм. Гаптенный механизм связан с адсорбцией эритроцитами таких ЛС, как пенициллин, цисплатин и тетрациклин. Аутоиммунный механизм присущ таким ЛС, как метилдопа, леводопа, мефенамовая кислота, прокаинамид и толметин. Не известен механизм, по которому вызывают гемолиз хлорпромазин, эритромицин, ибупрофен, изониазид, мезантоин, фенацетин, тиазиды и триамтерен. Однако независимо от конкретного механизма анемия развивается через 7–10 дней после начала лечения. Гемолиз прекращается в течение 1–2 недель после отмены ЛС.
Агранулоцитоз связан с приемом сульфаниламидов, сульфасалазина, пропилтиоурацила, хинидина, прокаинамида, фенитоина, производных фенотиазина, полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов и препаратов золота. Объясняется подавлением костномозгового кроветворения, возможно, за счет иммунных механизмов. Развивается на 6–10-й день приема ЛС, при повторном введении – уже через 24–48 ч и проявляется выраженной лихорадкой, ознобом, артралгиями, общим недомоганием. Количество гранулоцитов уменьшается вплоть до полного исчезновения, восстанавливается через 5–10 дней после отмены ЛС.
Поражения печени
Печень при приеме ЛС подвержена высокому риску повреждений, проявляющихся в форме нарушений оттока желчи, либо поражений паренхимы печени вплоть до некроза, либо смешанных форм. Это связано с важной ролью печени в биотрансформации ЛС.
Холестаз чаще вызывают производные фенотиазина (прежде всего хлорпромазин) и эритромицин, нитрофураны и сульфаниламидные препараты. Состояние проявляется лихорадкой, желтухой, кожной сыпью, эозинофилией. Активность сывороточной щелочной фосфатазы повышается в 2–10 раз, активность сывороточных аминотрансфераз увеличивается незначительно, иногда выявляются антимитохондриальные AT, в биоптатах печени находят признаки холестаза, небольшую перипортальную инфильтрацию мононуклеарными клетками и эозинофилами, участки некроза гепатоцитов встречаются крайне редко.
Поражения паренхимы печени чаще вызывают галотан, изониазид, фенитоин, метилдопа, нитрофураны, аллопуринол, сульфаниламиды. По клиническим проявлениям напоминают вирусный гепатит, но смертность при таких поражениях выше. Характерно повышение уровня сывороточных аминотрансфераз, может развиваться желтуха (выше риск летального исхода), патоморфологическая картина печени – без специфических особенностей. От 10 до 20% случаев остро развивающейся печеночной недостаточности вызвано приемом ЛС.
Смешанный вариант поражений печени, возникающий при приеме фенитоина, хинидина, сульфаниламидов, аллопуринола, карбамазепина, метилдопы, производных фенотиазина, характеризуется умеренными отклонениями активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, желтухой, лихорадкой, иногда лимфаденопатией и лимфоидной гиперплазией (напоминает инфекционный мононуклеоз). В биоптатах печени выявляются гранулемы с некрозом гепатоцитов. Выздоровление после отмены причинного ЛС возможно даже в том случае, когда произошло необратимое повреждение клеток, но может занять несколько недель.
Поражения почек
Почки активно участвуют в выведении ЛС, вследствие чего они концентрируются в органе. Анафилактический шок, а также иммунная гемолитическая анемия могут привести к некрозу почечных канальцев.
Гломерулонефрит чаще возникает при аллергическом васкулите, реже – при лекарственной волчанке. У 10% героиновых наркоманов диагностируется нефротический синдром, его также может вызвать прием солей тяжелых металлов (прежде всего, препаратов золота), каптоприла, НПВС, пеницилламина, пробенецида, менее часто – противосудорожных средств (мезантоина, триметадиона, параметадиона), производных сульфонилмочевины, препаратов лития, ампициллина, рифампицина, тиамазола. С прекращением приема соответствующего ЛС протеинурия обычно исчезает.
Острый интерстициальный нефрит могут вызвать β-лактам ные антибиотики (в частности, метициллин), НПВС, рифампицин, производные сульфаниламидов, каптоприл, аллопуринол, метилдопа, противосудорожные препараты, циметидин и ципрофлоксацин. О лекарственном поражении следует думать, когда острые почечные проявления сочетаются с кожной сыпью, артралгией, эозинофилией, эозинофилурией и развились спустя несколько дней или недель после назначения препарата. При своевременной отмене ЛС, вызвавшего заболевание, прогноз благоприятный. Полное выздоровление наступает, как правило, в течение 12 месяцев.
Поражения лимфоидной системы
Лимфаденопатия характерна для сывороточной болезни, часто встречается при волчаночноподобном синдроме, может развиться при длительном применении противосудорожных средств (фенитоина).
Клинические проявления могут напоминать инфекционный мононуклеоз: чаще поражаются шейные узлы, но встречается и генерализованный вариант (гепато- и спленомегалия при этом не характерны). Типичны лихорадка, кореподобная или эритематозная сыпь, эозинофилия, реже – артрит и желтуха. Реакция обычно разрешается в течение нескольких недель после отмены ЛС, но быстро рецидивирует при его повторном введении.
Поражения сердца
Аллергический миокардит как изолированная патология встречается редко. В большинстве описанных случаев диагноз был установлен только при аутопсии. Как правило, смерть наступала внезапно, при лечении других потенциально несмертельных заболеваний. Развитие этой патологии ассоциируют с применением сульфаниламидов, метилдопы, пенициллина и его производных. На фоне проявлений лекарственной аллергической реакции можно обнаружить изменения ЭКГ, необъяснимую тахикардию, повышение активности ферментов миокарда, кардиомегалию, в биоптате эндокарда – диффузные интерстициальные инфильтраты, богатые эозинофилами. При отмене ЛС, вызвавшего реакцию, выздоровление в течение нескольких дней или недель.