Воспаление, регенерация и дисрегенерация. Фазы воспаления

Воспаление, регенерация и дисрегенерация. Фазы воспаления

Воспаление — один из самых распространенных общепатоло­гических процессов и лежит в основе многих заболеваний (воспа­лительные заболевания). Неудивительно поэтому, что со времен Гиппократа взгляды на воспаление исторически отражали взгля­ды на сущность болезни вообще. Поэтому воспаление испытало груз всех течений в медицине — гуморализма, целлюляризма, нервизма, физиологизма, а в конце XX столетия — влияние дос­тижений иммунологии, генетики и молекулярной биологии.

Воспаление. Историческая справка

Клинические признаки воспаления были впервые описаны римским энциклопедистом Цельсом 2000 лет назад. Он относил к ним красноту (rabor), припухлость ткани — опухоль (tumor), жар (calor) и боль (dolor). В начале нашей эры греческий врач Гален дополнил эти четыре признака пятым — нарушением функции (functio laesa).
В довирховский период все многочисленные исследования воспаления проводились путем визуальных наблюдений, хотя и предпринимались попытки выделения различных его форм — катаральное, флегмонозное, гнойное, острое, хроническое вос­паление (К.Рокитанский, 1846). Р.Вирхов в “целлюлярной пато­логии” (1858) смог раскрыть механизмы каждого из классиче­ских признаков воспаления: краснота и жар связаны с воспали­тельной гиперемией, припухлость — со скоплением в ткани экс­судата, боль — с повреждением (альтерацией) ткани. Отстаивая свою нутритивную (питательную) теорию воспаления, Р.Вирхов противопоставляет паренхиматозный тип воспаления отдели­тельному (экссудативному).

Важным этапом изучения воспаления в XIX веке явились ис­следования Ю.Конгеймом (1878) сосудистого компонента воспа­лительной реакции, позволившие выдвинуть сосудистую теорию воспаления. Подтверждением этой теории послужило открытие А.С.Шкляревским краевого стояния лейкоцитов и В.В.Подвысоцким (1899) межэндотелиальной миграции лейкоцитов в очаге воспаления.

К концу прошлого столетия сущность воспалительной реак­ции стала достаточно ясной: это защитно-приспособительная реакция, а назначение ее заключается как в уничтожении аген­та, вызвавшего повреждение, так и в восстановлении поврежденной ткани. Такое толкование воспаления определяет необхо­димость изучения его в филогенезе. Этот труд взял на себя Л.И.Мечников, показавший, что основой воспалительной реак­ции является фагоцитоз, осуществляющийся с помощью клеточ­ных “цитаз”, названных впоследствии лизосомами. Появляется фагоцитарная теория воспаления И.И.Мечникова (1892), наибо­лее аргументированная в “Сравнительной патологии воспале­ния” (1917). Теория Мечникова убеждает в совершенствовании механизмов воспаления по мере эволюции организмов, но она ка­сается лишь фагоцитоза, направленного на уничтожение повреж­дающего агента; репаративная функция воспаления, ее эволюци­онное совершенствование оказались вне поля зрения исследова­теля. Репаративный компонент воспаления был раскрыт лишь в середине нашего столетия исследователями, показавшими роль медиации и клеточной рецепции в кинетике воспалительного процесса.

H.Dale и P.Laidow (1909) первыми открыли первый медиатор воспаления гистамин, a V.Menkin (1948) выделяет из экссудата ве­щество — лейкотаксин, влияющий на состояние сосудистой стен­ки и движение лейкоцитов в очаг воспаления. В дальнейшем сре­ди медиаторов воспаления были выделены биогенные амины, плазменные системы, производные арахидоновой кислоты, кис­лородные радикалы и гидропероксидазы липидов, а также мно­гочисленные медиаторы нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов и фибробластов [Серов В.В., Пауков B.C., 1995].
Эти исследования позволили дать наиболее полное, раскры­вающее сущность процесса, определение воспаления.

Воспаление. Сущность и этиология 

Воспаление — наиболее древняя и сложная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение, направленная не только на ликвидацию повреждающего агента, но и на восстановление по­врежденной ткани.
Уникальность воспаления в его многоликости. Биологиче­ское его назначение — сохранение вида. Как категория медицин­ская, воспаление — это и проявление болезни, и патологический процесс, направленный на устранение повреждающего начала и репарацию, т.е. на исцеление от болезни.
Этиология воспаления многообразна. Оно может быть вызва­но разнообразными эндогенными и экзогенными биологическими (вирусы, бактерии, грибы, животные-паразиты, антитела и иммунные комплексы), физическими (лучевая и электрическая энергия, высокие и низкие температу­ры, пыли и аэрозоли, различные травмы) и химическими (химические вещества, в том числе лекарства, токсины, яды) факторами.
Определение воспаления предусматривает тесную его связь как с иммунитетом (становление иммунитета осуществляется “посредством воспаления” — достаточно вспомнить постинфек­ционный иммунитет), так и с регенерацией (третья фаза воспале­ния — фаза репарации). Связь воспаления с иммунитетом и реге­нерацией хорошо объясняет ставшее аксиомой положение: им­мунологический гомеостаз — это структурный гомеостаз.

ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУНИТЕТ – КИНЕТИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА

Сопряжение воспаления с иммунитетом для репарации обес­печивается участием всех систем защиты организма в уникаль­ной реакции терминальных сосудов и соединительной ткани, которая составляет сущность воспаления.
Как известно, защиту организма определяют неспецифиче­ские факторы и иммунологическая реактивность, или иммунный ответ.

Неспецифические факторы защиты

Иммунологическая реактивность (иммунный ответ)

Фагоцитоз

Система комплемента

Интерферон

Лизоцим

Пропердин

Гидролитические фрагменты

Бактерицидные субстанции тканей

Непроницаемость покровов

Антитела

Гиперчувствительность немедленного типа(ГНТ)

Гиперчувствительность замедленного типа(ГЗТ)

Иммунологическая память

Иммунологическая толерант­ность

Идиотипы антиидиотипы

Фагоцитоз

Система комплемента

В становлении иммунитета при воспалении велика роль как фагоцитоза, так и системы комплемента. Место фагоцитоза, осу­ществляемого полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) и моноцитарными фагоцитами (макрофаги), в системе иммунитета определяется тем, что, несмотря на неспецифичность самого ак­та фагоцитоза, фагоциты, особенно макрофаги, принимают уча­стие в очищении антигенов, переработке их в иммуногенную форму, которую воспринимает Т-хелпер. Место макрофагов в
системе иммунитета определяется и участием в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для становления иммунного ответа. Поэтому фагоцитоз дополняет формы реакций иммунологической реактивности. Система комплемента участвует в специфи­ческих реакциях, присоединяя свои компоненты к молекулам ан­тител, что обеспечивает лизис антигенных субстанций, против которых выработаны антитела. Из этого следует, что компле­мент как один из неспецифических факторов защиты принимает участие в иммунном ответе, поэтому он, как и фагоцитоз, допол­няет формы иммунологической реактивности. Как видно, вклю­чение иммунного ответа при воспалении обеспечивается двумя клеточными системами неспецифической защиты: системой моноцитарных фагоцитов, а также плазменной системой — си­стемой комплемента.

Кинетика воспалительной реакции для достижения конечной цели — элиминации повреждающего агента и репарации тка­ни — характеризуется сменой взаимоотношений клеточных сис­тем защиты между собой и с системой соединительной ткани, что определяется медиаторной регуляцией. Из этого, однако, не сле­дует, что в воспалительной реакции участвуют лишь ПЯЛ, мак­рофаги, лимфоциты и фибробласты. Клетки — носители вазоактивных аминов (лаброциты, базофилы, тромбоциты), как и сдер­живающие их функциональную активность эозинофилы, имеют огромное значение для развития собственно сосудистой реакции воспаления. Но они непричастны к основному назначению воспа­лительной реакции — элиминации повреждающего начала и ре­парации повреждения. Как цепная, в значительной мере саморе­гулирующаяся, воспалительная реакция укладывается в универ­сальную схему: повреждение → медиация → рецепция → кле­точная кооперация → клеточные трансформации → репарация (схема).

Воспалительная реакция определяет и последователь­но развивающиеся фазы:

  • повреждения, или альтерации,
  • экс­судации,
  • пролиферации и дифференцировки клеток.

Схема. Клеточные системы защиты и кинетика воспалительной реакции

Клеточные системы защиты и кинетика воспалительной реакции

Повреждение (альтерация) — обязательный компонент воспаления. Это изначально то, на что возникает сосудисто-мезенхимальная реакция, составляющая сущность воспа­ления. Можно ли считать альтерацию фазой воспаления? Вопрос этот не решается однозначно. Одни современные патологи [Robbins S. et al., 1981] не выделяют альтерацию как таковую, подменяя ее нарушениями микроциркуляции и реологических свойств крови. А.М.Чернух в монографии “Воспаление” (1979) первой стадией воспаления называет сосудистую, выделяя в ней Две фазы. Д.С.Саркисов и В.Н.Галанкин (1988) рассматривают альтерацию как неспецифический компонент воспаления, при­чем не всегда обязательный (В.Н.Галанкин) для развития последующей экссудации и пролиферации. Иными словами, допускает­ся возможность развития воспаления без повреждения, причем альтерация в такой ситуации подменяется функциональной недостаточностью полиморфно-ядерных лейкоцитов. Эта позиция, даже условно допускаемая, исключает понимание воспаления как сосудисто-мезенхимальной реакции на повреждение.

Многие патологи [Огруков А.И., 1972; Серов В.В., Пауков B.C., 1995; Cottier H., 1980] отстаивают необходимость выделения альтеративной фазы воспаления, характеризующей инициаль­ные процессы (дистрофия, некроз) и выделение медиаторов. Ве­роятно, у патологоанатома есть все основания для сохранения этой фазы, имеющей конкретное морфологическое и биохими­ческое выражение.

Следует заметить, что сохранение альтеративной фазы воспа­лительной реакции не оправдывает выделения альтеративной формы воспаления, при которой сама сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение практически отсутствует. Поэтому не­обходимо согласиться с большинством современных патологов в том, что признание альтеративного воспаления, выделяемого классической патологией прошлого, противоречит сути воспали­тельной реакции в ее современном толковании.

Повреждение и медиация — неразрывные компоненты мор­фогенеза воспаления, поскольку медиаторы “рождаются” в са­мом повреждении (альтерации).
Принято выделять плазменные (циркулирующие) медиаторы, представленные прежде всего калликреин-кининовой системой, системой комплемента и системой свертывания крови, а также клеточные (локальные) медиаторы, связанные со многими клет­ками: лаброцитами, тромбоцитами, базофилами, ПЯЛ, макрофа­гами, лимфоцитами, фибробластами и др. Однако и плазменные, и клеточные медиаторы тесно взаимосвязаны и работают при воспалении как аутокаталитическая система, использующая принципы “обратной связи”, “дублирования”, “необходимого раз­нообразия” и “антагонизма”.

Эти принципы системы позволяют циркулирующим медиато­рам обеспечить повышение сосудистой проницаемости и актива­цию хемотаксиса ПЯЛ для фагоцитоза, а внутрисосудистую коа­гуляцию в отводящих из очага воспаления сосудах — для отгра­ничения возбудителя и самого очага воспаления (барьерная функция очага воспаления). При этом основные этапы сосуди­стой реакции — повышение проницаемости, активация хемотак­сиса ПЯЛ и фактора Хагемана — дублируются несколькими ме­диаторами. Те же принципы системы в аутокаталитической реак­ции клеточных медиаторов обеспечивают не только повыше­ние сосудистой проницаемости, фагоцитоз и вторичную деструк­цию, но и включение иммунного ответа для элиминации повреж­дающего агента и продуктов повреждения и, наконец, репарацию ткани путем пролиферации и дифференцировки клеток в очаге воспаления.

Наиболее ярко принцип дублирования выражен среди кле­ток — носителей вазоактивных веществ — лаброцитов, базофилов, тромбоцитов, а антагонистические начала — между этими клетками и эозинофильными лейкоцитами: медиаторы лаброци­тов и базофилов стимулируют хемотаксис эозинофилов, послед­ние же способны инактивировать эти медиаторы и фагоцитировать гранулы лаброцитов (схема 17). Среди клеток, несущих ме­диаторы сосудистой проницаемости, возникает “антагонистиче­ское равновесие”, определяющее своеобразие морфологии сосу­дистой фазы воспаления, особенно при аллергических реакциях.

Воспаление. Взаимосвязь медиаторов клеточного происхождения

Клеточные медиаторы — лейкокины, монокины (интерлейкин-1), лимфокины (интерлейкин-2) и фиброкины — являются локальными регуляторами кооперации клеток на “поле” воспа­ления — ПЯЛ, макрофага, лимфоцита и фибробласта [Серов ВВ., Шехтер А.Б., 1981]. Другими словами, клеточные медиато­ры определяют последовательность и долю участия в воспале­нии фагоцитарной и иммунной систем, с одной стороны, и системы соединительной ткани — с другой.
“Дирижером” ансамбля клеточных медиаторов следует счи­тать монокины макрофагов (схема 18). Макрофаги, поддерживаемые медиаторной ауторегуляцией, способны управ­лять с помощью монокинов дифференцировкой гранулоцитов и моноцитов из стволовой клетки, пролиферацией этих клеток, т.е. являются регуляторами фагоцитоза. Макрофаги не только влия­ют на функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, принима­ют участие в их кооперации, но и секретируют 6 первых компо­нентов комплемента, т.е. являются посредниками привлечения иммунной системы в воспалительную реакцию. Макрофаги инду­цируют рост фибробластов и синтез коллагена, т.е. являются стимуляторами завершающей фазы репаративной реакции при воспалении. Вместе с тем сами макрофаги испытывают регуляр­ное влияние лимфокинов и фиброкинов, т.е. теснейшим образом связаны в локальной клеточной регуляции с лимфоцитом и фибробластом [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1983].

Воспаление. Монокины и кооперация клеток при воспалении

Клеточная рецепция играет огромную роль в ло­кальной клеточной регуляции при воспалении. С нею связаны межклеточное взаимодействие и привлечение в очаг воспаления компонентов иммунных реакций, так как у всех эффекторных клеток воспаления обнаружены Fc-рецепторы иммуноглобули­нов и С-рецепторы комплемента. Становятся понятными нераз­рывная связь и неравнозначное во времени сопряжение фагоци­тарной системы, иммунной системы и системы соединительной ткани в реализации конечной цели воспалительной реакции (схема 19).
Схема 19. Межклеточное взаимодействие при воспалении

Воспаление. Межклеточное взаимодействие при воспалении

Варианты этого сопряжения, зависящие от особенностей как повреждающего агента, так и организма, реагирующего на по­вреждение, должны, вероятнее всего, определять развитие той или иной формы воспаления. Так, гнойное воспаление (вид экссудативного воспаления) отражает, вероятно, особую форму сопря­жения функционально несостоятельной системы ПЯЛ с макро­фагами. При этом макрофаги, усиленно фагоцитирующие распа­дающиеся ПЯЛ, становятся устойчивыми к возбудителю. В.Е.Пигаревский (1978), изучающий это особое взаимоотноше­ние двух систем фагоцитоза, называет его резорбтивной клеточ­ной резистенцией. Как видно, оно отражает вторичную несосто­ятельность фагоцитарной функции макрофагов при первичной несостоятельности фагоцитоза ПЯЛ.

Первичная и избирательная несостоятельность системы моноцитарных фагоцитов, разобщение ее с системой ПЯЛ лежат в основе гранулематозного воспаления (вид продуктивного воспа­ления). Фагоцитарная недостаточность макрофагов определяет образование из них эпителиоидных и гигантских клеток, теряю­щих фагоцитарные функции. Фагоцитоз подменяется отграничением, персистенцией возбудителя. Незавершенный фагоцитоз делает незавершенной и несовершенной саму воспалительную реакцию. Она становится выражением реакции гиперчувстви­тельности замедленного типа (ГЗТ).

Очевидно также, что наследственные дефекты каждой из си­стем защиты, как и системы самой соединительной ткани, дела­ют дефектной и воспалительную реакцию как по форме ее про­явления и течению, так и по возможности реализации конечной цели. Достаточно вспомнить наследственную недостаточность бактерицидных систем ПЯЛ и моноцитов, наиболее ярко пред­ставленную при хронической гранулематозной болезни детей, наследственные и врожденные иммунные дефициты и фаталь­ность развивающейся при них гнойной инфекции, врожденную несостоятельность соединительной ткани и упорство хрониче­ского воспаления. Нельзя не сказать и о наследственных дефици­тах системы комплемента, особенно СЗ- и С5-компонентов ее. Эти дефициты проявляются либо рецидивирующей гнойной ин­фекцией, либо волчаночноподобным синдромом. При воспале­нии, особенно вызываемом различными агентами, появляются как циркулирующие в крови, так и локальные гетерологичные иммунные комплексы, при хроническом течении воспаления они могут быть и аутологичными. Так, при воспалении возникают иммунокомплексные реакции — наиболее частые среди реакций гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ).

ВОСПАЛЕНИЕ И ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ -ИММУННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Связь воспаления и иммунных реакций в сенсибилизирован­ном организме известна давно, со времени формирования C.F.Pirquet и B.Schick (1905) самого понятия “аллергия”. Тот же C.F.Pirquet предложил выделять среди аллергических реакций не­медленную (ускоренную) и замедленную (растянутую) формы. Однако лишь после работ R.Rossle (1914) и А.И.Абрикосова (1933) стала понятна гиперергическая сущность аллергического воспаления. Ими было показано, что для гиперергического вос­паления характерны не только выраженная экссудация, но и дис­трофические и некротические (фибриноидный некроз) измене­ния соединительной ткани, микротромбы в сосудах, кровоизли­яния.
Потребовалось несколько десятков лет поисков и находок им­мунологии и морфологии для того, чтобы показать, что немед­ленная и замедленная аллергия в своей основе имеет иммунопа­тологические реакции, а последние представлены своеобразным воспалением, которое не без оснований стали называть иммунным [ Струков А.И., 1979]. Важно отметить, что хара­ктер иммунного воспаления, т.е. морфология реакций гиперчув­ствительности, целиком зависит от особенностей иммунопатоло­гического механизма (подробнее см. лекцию “Реакции гиперчувствительности”).

Воспаление. Классификация

Классификация воспаления учитывает характер течения про­цесса и морфологические формы в зависимости от преобладания экссудативной или пролиферативной фазы воспаления.
По характеру течения воспаление подразделяют на острое, подострое и хроническое.
Следует заметить, что критерии выделения подострого воспа­ления весьма условны. О хроническом воспалении говорят тогда, когда оказывается несостоятельной репаративная фаза. Поэтому хроническое воспаление и является основным проявлением дисрегенерации.
По преобладанию фазы воспаления разли­чают экссудативное и пролиферативное (продуктивное) воспаление; каждое из них подразделяется на несколько видов.
О несостоятельности выделения альтеративной формы вос­паления уже упоминалось. Не обосновано и бытующее еще деле­ние воспаления на “банальное” и “специфическое”, так как любая форма воспаления, развивающаяся в результате воздействия того или иного повреждающего агента, может быть названа спе­цифической. Недостаточно оправдано и выделение геморрагиче­ского вида экссудативного воспаления, критерии отличия кото­рого от кровоизлияния практически отсутствуют.
Многие вопросы, касающиеся классификации воспаления, его взаимодействия с другими реакциями организма, биологической сущности — состоятельность защитно-приспособительной реак­ции, клинического значения и др., подлежат дальнейшему изуче­нию и обсуждению.

Взаимоотношения воспаления, регенерации и дисрегенерации изучаются на принципах системного анализа соединительной ткани [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981, 1991].
Системный анализ позволяет рассматривать соединительную ткань как саморегулирующуюся систему, функционирующую в норме и патологии на основе кооперативного взаимодействия клеток (фибробласты, макрофаги, тучные клетки, лимфоциты, эндотелий микрососудов) между собой, с межклеточным матриксом (коллаген, протеогликаны, фибронектин и др.), с клетками
крови и с паренхимой органов на основе обратных связей.

Ре­зультаты этого анализа свидетельствуют о том, что в процессе репаративной регенерации проявляется единство воспаления, ре­генерации и фиброза, которые по существу являются неразрыв­ными компонентами целостной тканевой реакции на поврежде­ние. Эта реакция осуществляется с помощью динамической само­регулирующейся системы со стереотипной кинетикой, причем она принципиально не зависит от типа повреждаю­щего фактора (механическая или термическая травма, инфекции, экзо- и эндотоксины, циркуляторные нарушения), хотя он и оп­ределяет некоторое своеобразие реакции.

Схема 1. Воспаление. Кинетика воспалительно-репаративной реакции

Воспаление. Кинетика воспалительно-репаративной реакции

Каждая из фаз причинно-следственной цепи подготавливает и “запускает” следующую, определяя интенсивность и распростра­ненность ее реализации. Непрерывно осуществляемая на каждом этапе ауторегуляции с помощью межклеточных взаимодействий обеспечивает в целом адекватность воспаления — поврежде­нию, регенерации — воспалению, фиброзного этапа регенера­ции— ее пролиферативному этапу. Конечной целью этой “авто­матической” реакции является ликвидация повреждения, т.е. ма­ксимальное анатомическое восстановление ткани с минимальны­ми в данных условиях функциональными потерями.

Механизмы воспаления и репаративной регенерации эволюционно основаны на механизмах физиологического воспаления и физиологической регенерации. Репаративная регенерация является регенерацией при патологических состояниях. В неосложненных случаях она остается стереотипным, адекватным про­цессом защитно-приспособительного характера, т.е. адаптив­ной регенерацией, хотя и несет в себе элементы повреждения. Это распространяется на заместительную регенерацию путем рубцевания (субституцию), за исключением случаев, когда рубец (например, в проводящей системе сердца) резко нарушает функ­цию органа.

Воспаление. Адаптивная регенерация
Следует отметить неразрывное единство воспалительного и собственно репаративного компонента в целостной реакции: пролиферативная фаза воспаления одновременно является и фазой репаративной реакции. Воспаление и регенерация разде­лены лишь условно, все фазы процесса по времени накладывают­ся друг на друга (см. схему 1): пролиферация фибробластов начинается уже в первые сутки после повреждения, а экссудация и инфильтрация, постепенно уменьшаясь, остаются практически до окончания заживления.

Условно также разделение регенера­ции и фиброза, особенно при заместительной регенерации. В пространстве (в разных участках ткани и слоях раны) процессы экссудации, пролиферации и фиброза идут с разной скоростью, поэтому они могут протекать одновременно. При этом все ком­поненты взаимозависимы — пролонгация или хронизация воспа­ления тормозит регенерацию, несостоятельность регенерации или фиброза пролонгирует воспаление или придает ему хроническое течение. Воспаление, регенерация и фиброз находятся, по-видимому, в реципрокных отношениях.

В ранних фазах воспаления важнейшую роль в клеточном ан­самбле играют тучные клетки, нейтрофилы и Макрофаги (МФ), которые взаимодействуют между со­бой не только через клеточные медиаторы (короткодистантное и отдаленное взаимодействие), но и посредством прямых межкле­точных контактов, часто выявляющихся при ультраструктурном исследовании.

Функциональная роль подобных контактов, види­мо, неоднозначна: в одних случаях — это “предъявление” антиге­на (МФ-лимфоцит), в других — последовательный или сочетанный фагоцитоз (нейтрофил — МФ), в третьих — передача опре­деленных экономно секретируемых факторов или специфиче­ское воздействие на рецепторы клеточных мембран. Для тучных клеток такими факторами могут быть гистамин, гепарин, хондроитинсульфаты, протеазы и другие субстанции; для лимфоци­тов — лимфокины; для нейтрофилов и МФ — лизосомные фер­менты, лизоцим, простагландины, лейкотриены, интерлейкины, многочисленные монокины и др.

Существуют:

  • Клеточные взаимодействия
  • Макрофагально-фибробластическое взаимодействие
  • Паренхиматозно-стромальное вза­имодействие

Клеточные взаимодействия оказывают модулирующее (ин­дукция или ингибиция) влияние на хемотаксис, размножение и функцию клеток инфильтрата.
Гистохимически и ультраструктурно во время взаимодействия клеток, в том числе контактного, отмечаются признаки актива­ции как секреторной (экзоцитоз гранул, клазматоз и др.), так и фагоцитарной функции клеток (активация кислой фосфатазы и эстеразы, фагосомы, лизосомы, пиноцитоз, остаточные тельца и др.).

Воспаление. Фазы

В разные фазы воспаления и регенерации по мере выхода на “арену” новых клеточных популяций меняются типы клеточных взаимодействий, роль “дирижера клеточных ансамблей” перехо­дит от одних клеточных популяций к другим.

В фазу микроциркуляторной реакции ведущую регуляторную роль играют, по-видимому, тучные клетки; они спо­собны к активным взаимодействиям с сосудистыми элементами, эозинофилами и нейтрофилами, лимфоцитами, МФ, фибробластами (ФБ), межклеточным матриксом, свертывающей системой крови, иммунной системой и др. Важную роль играют и тромбоциты , генерирующие тромбоксаны, и фактор, активирую­щий тромбоциты, — ФАТ (на самом деле включающий целый класс фосфолипидных медиаторов), который воздействует на нейтрофилы, эозинофилы, МФ, активируя их хемотаксис, агрега­цию, продукцию супероксидных анионов, лейкотриенов, монокинов и др., а также на эндотелий и гладкие мышцы сосудов, на сами тромбоциты. Источником ФАТ являются также тучные клет­ки и базофилы, нейтрофилы, моноциты-макрофаги, эндотелий, что свидетельствует об обратной связи всех этих клеток. Следует упомянуть, что тромбоциты продуцируют и ряд факторов, уси­ливающих пролиферацию и хемотаксис МФ к очагу поврежде­ния. Учитывая, что и тучные клетки через гистамин и лейкотриен В4 влияют на ФБ, следует полагать, что подготовка репаративной фазы процесса начинается с самых ранних стадий вос­паления.

В нейтрофильной фазе воспаления особое значение приобре­тают нейтрофилы (иногда эозинофилы), формиру­ющие “авангардную линию защиты организма” в области пер­вичного повреждения. С одной стороны, гранулоциты весьма чувствительны к активации различными гуморальными и кле­точными факторами, с другой — продукты стимулированных нейтрофилов активируют систему комплемента, хемотаксис, вза­имодействуют с иммуноглобулинами G и А, калликреин-кининовой системой и системами свертывания и фибринолиза, факто­ром Хагемана, производными арахидоновой кислоты.
Хорошо известны взаимодействия нейтрофилов с лимфоцитами: выработка последними факторов тормо­жения миграции нейтрофилов, усиление их бактерицидности, стимуляция кислородного метаболизма, влияние ферментов нейтрофила на бласттрансформацию лимфоцитов и т.д. Нейтрофи­лы взаимодействуют с тучными клетками, вызывая их дегрануляцию, а также с тромбоцитами.
Взаимодействие нейтрофилов и МФ в раз­ные фазы и при разных типах воспаления значительно варьиру­ет: преобладают то активирующие, то тормозящие влияния. Стимуляция нейтрофилами хемотаксиса моноцитов, вероятно, является одной из ведущих причин смены этих клеточных попу­ляций на “поле” воспаления. Лизоцим и фактор иммобилизации нейтрофилов, выделяемые мононуклеарами, тормозят хемотак­сис нейтрофилов. Очевидно, между этими клеточными популя­циями существует обратная связь, которая регулирует как развивается воспаление; нарушение ее ведет к пролонгации и хронизации процесса.
Взаимодействия нейтрофилов и ФБ неодно­значны. С одной стороны, нейтрофилы продуцируют пептид, ак­тивирующий рост ФБ и лейкотриен В4, усиливающий их мигра­цию, с другой — фактор ингибиции миграции. Опыт морфологи­ческого исследования свидетельствует, что пролиферация ФБ тормозится как при избытке (при гнойном воспалении), так и не­достатке (например, при лазерной обработке раны) нейтрофи­лов. На межклеточный матрикс нейтрофилы воздействуют пу­тем секреции коллагеназы, эластазы, нейтральных протеиназ, катепсинов, кислых гидролаз. Коллаген и его пептиды в свою очередь влияют на хемотаксис МФ и ФБ. Таким образом, нейтро­филы, реактивные и способные к быстрой мобилизации клетки, являющиеся источниками разнообразных медиаторов, поддержи­вают каскад реакций воспалительно-репаративного процесса.

Начиная с макрофагальной фазы воспаления, роль ключевой клетки — “дирижера клеточного ансамбля” — переходит к МФ. Взаимодействия его с другими клеточными популяциями и межклеточным матриксом реализуются благодаря большому числу секретируемых МФ медиаторов — монокинов (известно более 40). Следует еще раз подчеркнуть важнейшую роль МФ в сопряжении экссудативной и пролиферативной фаз воспаления с клеточным и гуморальным иммунитетом, регенерацией и фибро­зом. В кооперации с нейтрофилами МФ осуществляют бактери­цидную функцию и функцию детоксикации, очищают ткань от продуктов распада клеток и межклеточного матрикса путем фа­гоцитоза и внеклеточного лизиса с помощью секреции фермен­тов: коллагеназы, эластазы, нейтральных протеиназ, кислых гидролаз и др. Макрофаги отграничивают очаг повреждения от ок­ружающих тканей, последовательно формируя нейтрофильно-макрофагальный, макрофагальный и макрофагально-фибробластический барьеры, предшествующие образованию грануляцион­ной ткани. Через монокины МФ влияют на дифференцировку из стволовых клеток, миграцию, пролиферацию и функцию моно­цитов (предшественников МФ), нейтрофилов и лимфоцитов. В кооперации с Т- и В-лимфоцитами МФ участвуют в иммунном ответе организма, при этом воспаление тесно связано с иммунным ответом.
Сопряжение воспаления, регенерации и фиброза реализуется благодаря макрофагалъно-фибробластическому взаимодейст­вию, играющему ключевую роль в регуляции роста и инволюции соединительной ткани. Эта регуляция основана на обратной свя­зи между распадом и продукцией коллагена. Продукты распада коллагена образуются при повреждении тканей протеазами, сти­мулируют хемотаксис МФ. Последние фагоцитируют продукты распада и, активируясь, секретируют факторы роста ФБ и синте­за коллагена, передавая их ФБ, в том числе и посредством пря­мых межклеточных контактов.

Среди этих факторов следую­щие:

  • индукторы пролиферации ФБ;
  • индукторы хемотаксиса ФБ;
  • индукторы синтеза коллагена;
  • ингибитор синтеза коллагена;
  • индукторы продукции коллагеназы.

Макрофагально-фибробластическое взаимодействие ведет к миграции и ускоренной пролиферации фибробластов, их дифференцировке, синтезу и секреции коллагена и других компонентов матрикса, активному фибриллогенезу.
Помимо МФ, в развитие фибробластической реакции значи­тельный вклад вносят лимфоциты, особенно активирующи­еся при иммунном взаимодействии Т-клетки. У лимфоцитов об­наружены Т-клеточный фактор роста ФБ, фибробластактивирующий фактор, лимфоцитарный хемотаксический фактор для ФБ, коллагенпродуцирующий фактор, В-клеточный ингибитор продукции коллагена, фибробластингибирующий фактор, ингибиторный фактор роста ФБ, продукты лимфоцитов и интерфероны, тормозящие хемотаксис, пролиферацию ФБ и синтез коллагена. Эти данные свидетельствуют о регуляторной роли им­мунных лимфоцитов в процессе роста соединительной ткани, что осуществляется ими во взаимодействии с МФ; монокины активируют лимфоциты, а лимфокины — МФ, стимулируя выра­ботку в обеих популяциях соответствующих факторов для ФБ. Регуляторная функция лимфоцитов соответствует современным представлениям о роли этих клеток в регенерации [Бабаева А.Г., 1985].

По мере накопления ФБ рост их тормозится в результате ос­тановки деления зрелых клеток, перешедших к биосинтезу кол­лагена. Новые же клетки не образуются из предшественников вследствие истощения ростковых факторов (клеток инфильтра­та становится значительно меньше), а также благодаря выработ­ке самими ФБ при их контактном взаимодействии ингибиторов роста — кейлонов.
Следует подчеркнуть, что взаимодействие ФБ с МФ и лимфо­цитами не является односторонним: фибробласты сами секретируют ряд веществ (фиброкинов), оказывающих стимулирую­щее или ингибирующее влияние на другие клетки, особенно на МФ. Среди них: колонийстимулирующий фактор, фактор роста МФ, фактор, индуцирующий дифференцировку моноцитов, фак­тор угнетения миграции МФ, интерлейкин-6.
Известно, что продукция межклеточного матрикса (коллаге­нов I, Ш, V типов, гликозамингликанов, фибронектина и др.) яв­ляется прерогативой ФБ, однако эта функция осуществляется кооперативно. В частности, фибронектин вырабатывается МФ, коллагены I, III, IV, V, VI и VIII типов — эпителиальными клет­ками (печени, легких и других органов), коллагены IV и V ти­пов — МФ, лимфоцитами, нейтрофилами.
Следующий тип ауторегуляции роста соединительной ткани заключается в том, что функционально избыточные коллагеновые волокна в фазе рубцевания тесно взаимодействуют с цитолеммой ФБ, ингибируя синтез и секрецию коллагена, приводя к деструкции мембран и разрушению большей части клеток, к пре­вращению оставшейся части их в малоактивные фиброциты. Од­новременно усиливается феномен фиброклазии, т.е. резорбции ФБ коллагеновых волокон путем их фагоцитоза или секреции коллагеназы. Такое “контактное ингибирование” ведет к оста­новке роста соединительной ткани, затем к ее перестройке (ремоделяции), когда в одних участках продолжается накопление волокон, а в других (функционально инертных) — их лизис, а за­тем — частичная или неполная инволюция рубца. Помимо ФБ, в коллагенолизе принимают участие эозинофилы, продуцирую­щие коллагеназу, лимфоциты и тучные клетки, вырабатываю­щие факторы, которые стимулируют коллагенолиз. Большую роль играют также МФ, которые не только секретируют коллагеназу, но и выделяют факторы, стимулирующие ее продукцию в ФБ и усиливающие фагоцитоз фибрилл фиброкластами.

Паренхиматозно-стромальное вза­имодействие приобретает важнейшую роль на последних этапах воспалительно-репаративного процесса.
Известно, что эпителий продуцирует коллагеназу, а стромальные клетки (лимфоциты, МФ и ФБ) секретируют факторы ин­дукции и ингибиции регенерации эпителия и мышц. Имеется об­ширная литература о влиянии на паренхиматозные элементы коллагенов, особенно I, III, IV, V, VI, VIII типов, протеогликанов и фибронектина, регулирующих рост и функцию и определяю­щих архитектонику эпителиальной и мышечной ткани в молоч­ной и поджелудочной железе, печени, коже, нервной системе и других органах. Ведущая роль в росте и инволюции соедини­тельной ткани в стромально-паренхиматозном взаимодейст­вии принадлежит фибробластам. К ним, начиная с фазы пролиферации, переходит роль “дирижера клеточного ансамб­ля”. Они становятся не только основными эффекторными, но и главными регуляторными клетками.

В соответствии с влиянием микроокружения и гуморальными стимулами ФБ меняет соотношение между своими альтернатив­ными функциями (синтез всех микромолекул и ферментов, регу­лирующих фибриллогенез; продукция коллагеназы, эластазы и глюкуронидаз), контролируя таким образом темпы роста, фиброзирования и инволюции соединительной ткани, стромально-паренхиматозные взаимоотношения. В соответствии с концепци­ей “биомеханического соответствия” ФБ определяет не только состав, но и “архитектуру” межклеточного матрикса. Из этого вытекает необходимость участия в регенерации специализиро­ванных фибробластов данной ткани, так как “пришлые” клетки формируют неспециализированную рубцовую ткань.

На определенном этапе воспалительно-репаративного про­цесса формируется особая, богатая сосудами, молодая соедини­тельная ткань, которую называют грануляционной тканью.
Под грануляционной тканью понимают не только ткань, за­полняющую раневые и язвенные дефекты кожи, но и близкую по структуре ткань, образующуюся при повреждении слизистых оболочек, переломах костей, организации гематом, тромбов, не­крозов и инфарктов, воспалительного экссудата, инородных тел и т.д., а также вследствие хронических воспалительных процес­сов.

Воспаление. Грануляционная ткань

Грануляционная ткань — это своеобразный “временный ор­ган”, создаваемый организмом в условиях патологии для реализа­ции защитной (барьерной) и репаративной функции соединитель­ной ткани.
При формировании грануляционной ткани воспалительная реакция обычно адекватна повреждению. Последовательно про­текает нейтрофильная, макрофагальная и пролиферативная (фибробластическая) стадии воспаления. Тяжи фибробластов посте­пенно заполняют дефект или замещают экссудат. Наблюдаются многочисленные макрофагально-фибробластические контакты. МФ и ФБ имеют ультраструктурные и гистохимические призна­ки функциональной активации. При этом рост микрососудов в грануляционной ткани осуществляется синхронно с пролифера­цией фибробластов и всегда в сопровождении последних. Этот давно известный факт находит теперь объяснение в том, что на рост эндотелия и фибробластов воздействуют одинаковые фак­торы, секретируемые тромбоцитами, МФ, Т-лимфоцитами и дру­гими клетками.

Дифференцировка фибробластов, продукция гликозаминогликанов, биосинтез, фибриллогенез и фиброгенез коллагена, взаимодействие волокон с фибробластами, ведущее к прекраще­нию пролиферации, разрушению клеток и к фиброклазии, — все это завершается созреванием и фиброзно-рубцовой трансформа­цией грануляционной ткани, начинающейся с ее глубоких слоев. Происходит “перекалибровка” сосудистой сети с образованием артериовенозных анастомозов и регрессией большинства капил­ляров. Одновременно осуществляются контракция (сокращение) и (в случае дефекта кожи или слизистых оболочек) эпителизация грануляционной ткани, причем рост эпителия и созревание гра­нуляций тесно взаимосвязаны.

При заживлении ран вторичным натяжени­ем в условиях большого и глубокого открытого дефекта, не за­щищенного струпом, активная микробная инвазия и мощная вос­палительная реакция (нагноение) рассматриваются как биологи­чески целесообразный процесс очищения раны с участием бакте­риальных протеаз. Саморегулирующаяся стереотипная динамика воспалительно-репаративного процесса в этих случаях принципи­ально не нарушается, но в соответствии с выраженным поврежде­нием все остальные звенья цепи (т.е. фазы процесса) интенсифи­цируются и пролонгируются, заживление затягивается. Грануля­ционная ткань продолжительное время имеет выраженные при­знаки воспаления и многослойную структуру: поверхностный лейкоцитарно-некротический слой, слой сосудистых петель, слой вер­тикальных сосудов, созревающий слой, слой горизонтальных фиб­робластов, фиброзный слой. Из этого следует, что при условии нормальной реактивности организма заживление вторичным на­тяжением следует считать адаптивной реакцией, не выходя­щей за рамки гомеостатической функции соединительной ткани.

Воспаление. Дисрегенерация

Дисрегенерацию следует рассматривать как результат срыва адаптивной воспалительно-репаративной реакции.

Опыт изучения разнообразных патологических ситуаций сви­детельствует о том, что в определенных условиях адаптивная воспалительно-репаративная реакция может перейти в хронический патологический процесс. Полом гомеостатических механизмов на разных уровнях регуляции (межклеточные взаимодействия, гуморальный, иммунный, нейротрофический) ведет к наруше­нию и извращению стереотипной кинетики процесса, разобще­нию воспаления и регенерации, неадекватному фиброзу. Процесс теряет защитно-приспособительный характер.

В этих условиях есть все основания говорить, что понятие “дисрегенерация” близко понятию “патологическая регенерация” (гипо- или гиперрегенерация), но неидентично ему: оно шире понятия “патологическая регенерация”, но главное — в нем сокры­то появление нового качества — атипии. Поэтому дисрегенерация, вероятно, причастна к формированию как тканевой дисплазии, так и метаплазии.

Проявления дисрегенерации условно можно разделить на несколько групп:

  • выраженное торможение репарации с возможным рецидивированием — длительно не заживающие кожные раны и трофиче­ские язвы, хроническая язва желудка и других слизистых оболо­чек, замедленное заживление инфарктов и других очагов некро­за органов и тканей и т.д.;
  • хронические воспалительные процессы;
  • склеротические процессы, если они имеют неадекватный и прогрессирующий характер и ведут к нарушению функции орга­на (цирроз печени, пневмосклероз, кардиосклероз, нефросклероз и др.).

Важно, что компоненты повреждения, воспаление и склероз имеются во всех группах. Особую группу составляют так называ­емые фиброматозы (келоидные рубцы, контрактура Дюпюитрена, узелковый фиброзит, десмоид и т.д.), которые относят к псев­доопухолевым процессам (в развитии их важное значение имеет наследственная дисплазия, провоцирующими моментами являют­ся травма, воспаление, ишемия).

Причины “перехода” адаптивной регенерации в дис­регенерацию (как общие, так и местные) различны:

  •  изменение реактивности организма;
  • врожденная или приобретенная неполноценность хемотакси­са, фагоцитоза и секреции нейтрофилов и МФ;
  • иммунные дефициты, нарушения ГЗТ или антителогенеза;
  •  нарушение межклеточных и межтканевых корреляций;
  • неполноценность сложных систем регуляции пролиферации и хемотаксиса ФБ, биосинтеза, фибриллогенеза и лизиса колла­гена;
  • нарушения нейроэндокринной регуляции.

Нередки сочетания этих причинных факторов. Большое значение имеют как величина, так и перманентность действия повреждающих факторов, что вызывает истощение защитных механизмов. Не меньшее значение имеют и недостаточность со­судистой или нервной трофики, наличие авитаминоза, сахарного диабета, угнетение кроветворения, облучение и др.
Результаты изучения проявлений дисрегенерации позволяют наряду с патогенетическими и морфологическими особенностя­ми выделить важные общие закономерности, связанные с нару­шением межклеточных взаимодействий [Шехтер А.Б., 1987]. В большинстве случаев наблюдается ослабленный и незавершен­ный фагоцитоз микроорганизмов нейтрофилами, в случае ин­фекции — снижение в них уровня гликогена, слабая активность щелочной и кислой фосфатаз, интенсивный распад клеток. Это свидетельствует о расстройстве нейтрофильного звена реакции, хотя количество клеток может быть большим. Страдает и макрофагальное звено регуляции.

Миграция моноцитов замедлена, а содержание МФ часто значительно снижено, по-видимому, в свя­зи с расстройством медиаторного взаимодействия и хемотаксиса. Фагоцитарная функция МФ угнетена. Резко замедляется очище­ние ткани от продуктов распада. Значительно уменьшено содер­жание МФ секреторного типа, количество макрофагально-фибробластических и других межклеточных контактов. Это приво­дит к выраженному торможению пролиферативной фазы про­цесса. Практически отсутствуют митозы ФБ, замедлена их дифференцировка в зрелые формы, отсутствуют или слабо выраже­ны признаки секреции коллагена и протеогликанов, фибрилло- и фиброгенеза, созревания коллагеновых волокон. Малочисленно­стью миофибробластов обусловлено торможение контракции. Регенерация эпителия или мышечной ткани замедлена вследст­вие воспалительной инфильтрации, незрелости или вторичных некротических изменений грануляционной ткани, нарушения стромально-паренхиматозных взаимоотношений.

В этих условиях формируется неполноценная грануляцион­ная ткань. Она бедна фибробластами и волокнами, резко отеч­на, инфильтрирована нейтрофилами, а часто и лимфоцитами с цитотоксическими свойствами. Вероятно, меняется спектр секре­ции лимфокинов с преобладанием ингибирующих, а не индуциру­ющих факторов. В части случаев при хроническом воспалении отмечается избыточная и персистирующая макрофагальная ин­фильтрация (особенно при гранулематозных процессах). Но в этих условиях макрофаги часто не стимулируют, а тормозят рост ФБ и коллагеногенез (по-видимому, меняя спектр секретируемых монокинов), к тому же макрофаги усиливают коллагенолизис, поддерживая воспаление. Макрофагально-фибробластическое взаимодействие нарушается. В связи с сохраняющимся гипоксическим градиентом постоянно продолжается рост сосудов (иногда это приводит к гипергрануляциям), но гипоксия не устра­няется. Причина этого — в значительно более выраженных, чем при остром воспалении, изменениях сосудов, особенно микроциркуляторных.

Для неполноценной соединительной ткани характерна не­стойкость к вторичным некрозам. Она объясняется, кроме со­судистых и метаболических (преобладание катаболизма) рас­стройств, дефектным фибриллогенезом, проявляющимся в обра­зовании поперечно исчерченных филаментарных агрегатов, не­стойких к протеазам — зебровидных телец, которые продуциру­ются не только ФБ, но и клетками воспалительного инфильтра­та. В связи с нарушением регуляции созревания и инволюции тка­ни возникает неравномерный склероз и гиалиноз с последующи­ми “волнами” вторичного некроза и воспаления, принимающего хронический характер. Часто присоединяются гиперергические реакции, проявляющиеся фибриноидным некрозом стенок сосу­дов и ткани. Воспалительная реакция приобретает черты хро­нического иммунного воспаления.

Чередование неполноценного склероза, повторного некроза и обострения воспаления резко меняет структуру грануляционной ткани: исчезают вертикальные сосуды, образуются ячейки плот­но расположенных измененных сосудов, окруженных разрушаю­щимися Рубцовыми полями. Нарушаются коррелятивные взаи­мосвязи грануляционной ткани и эпителия. Волнообразное склерозирование и разрушение грануляционной и рубцовой ткани яр­ко проявляется при многих инфекционных и неинфекционных хронических воспалительных процессах, трофических язвах, хро­нических язвах желудка и др.

Во всех этих ситуациях в связи с нарушением описанных выше ауторегуляторных механизмов заживления извращаются связи между повреждением, воспалением, регенерацией и фиброзом: персистирующее повреждение (некроз) ведет к хроническому воспалению, последнее — к незавершенной регенерации (форми­рованию персистирующей грануляционной ткани), которая, в свою очередь, ведет к прогрессирующему склерозу, неполноцен­ной грануляционной и фиброзной ткани, склонным к вторичной деструкции. “Порочный круг” замыкается (схема 2), формиру­ется патологическая самоподдерживающаяся система, выходя­щая в известной мере из-под регулирующего влияния организма, ведущая себя иногда “агрессивно”. С большей полнотой эта схема относится к хроническому воспалению, незажившим дефек­там, поствоспалительному склерозу и в меньшей мере — к скле­розу органов, в которых дистрофические изменения паренхимы превалируют над воспалением и не формируется грануляционная ткань. Однако и последние можно считать проявлением (исхо­дом) дисрегенерации.

Схема 2. Воспаление. Механизм дисрегенерации

Воспаление. Механизм дисрегенерации

Воспаление. Прогрессирующий склероз 

Условия развития прогрессирующего склероза разнообразны; к ним относятся следующие:

  • диффузное повреждение паренхимы, которое ведет к разру­шению структурно-функциональных элементов (гистионов, или микрорайонов) и дезинтеграции паренхиматозно-стромального взаимодействия;
  • длительное, постоянное или возобновляющееся действие внешних либо эндогенных факторов (персистирующая вирусная или бактериальная инфекция, токсины и др.), что приводит к пер­манентным дистрофическим процессам, изменению микрососудов, расстройству кровообращения, иногда хроническому воспа­лению;
  • полом общих и локальных регуляторных систем;
  • врожденные или приобретенные дефекты синтеза и метабо­лизма коллагена.

В конечном счете нарушается ауторегуляция роста соедини­тельной ткани; индукция пролиферации клеток и коллагеногенеза начинает преобладать над ингибицией, а синтез коллагена — над его катаболизмом, что и приводит к прогрессированию скле­роза, завершающегося структурной перестройкой органа (цир­роз). Подобная ситуация является извращением морфогенетической функции соединительной ткани, которая как бы отмеже­вывается от паренхимы.

В заключение следует подчеркнуть, что так же, как адекват­ная воспалительной репаративная реакция в основном сохраняет свою стереотипную динамику, несмотря на специфику повреждающих факторов, так и разные этиологические и патогенетиче­ские механизмы нарушения этой реакции ведут к принципиально близким морфогенетическим последствиям этого нарушения. Полом одного из звеньев последовательно ведет к изменениям всей цепи. Это необходимо учитывать при разработке комплекса лечебных мероприятий, которые должны включать как специ­фические методы, так и неспецифические воздействия на ключе­вые звенья воспалительно-репаративной реакции, усиливая ее гомеостатический характер или нормализуя патологические от­клонения ее стереотипно.

 

А Вам помог наш сайт? Мы будем рады если Вы оставите несколько хороших слов о нас.
Оставить отзыв
Категории
Рекомендации
Подсказка
Нажмите Ctrl + F, чтобы найти фразу в тексте
Помощь проекту
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru