Разнообразие специфичности активных центров антител

Разнообразие специфичности активных центров антител

Гены— структурная и функциональная единица наследственности живых организмов.

Первая теория разнообразия специфичности антител была разработана П.Эрлихом в начале ХХ в. Это «Теория боковых цепей». Согласно теории Эрлиха, на поверхности клеток изначально присутствует множество разнообразных белковых молекул, «боковых цепей», каждая из которых способна связываться с определенным антигеном.

В случае попадания антигена в организм, его молекулы соединяются с определенным рецептором и отрывают его от мембраны. В ответ на это клетка реагирует усиленной продукцией именно этого рецептора и, таким образом, происходит компенсаторное увеличение количества требуемых для нейтрализации данного антигена антител.

Следующая теория специфичности антител принадлежит Гауровитцу. Она называется «Матричная теория». Согласно теории Гауровитца, после попадания антигена внутрь клетки, он служит в качестве матрицы, на которой происходит формирование активного центра антитела.

В 70-80-х годах ХХ в. было показано, что в основе разнообразия специфичности активных центров антител лежит особенность строения генов, кодирующих вариабельные области тяжелых и легких цепей.

Гены  легкой цепей  расположены на 22-й хромосоме. Вариабельный участок легкой цепи представлен 250 вариантами генов V, расположенных последовательно друг за другом. Далее расположены несколько вариантов гена J, после которого находятся гены константной области (гены С).

В процессе созревания В-лимфоцитов случайным образом происходит выпадение (делеция) части V – генов и рядом оказываются один из V-генов и ген J. Образуется последовательность VnJnC, которая и обусловливает структуру легкой цепи. Таким образом, в В-лимфоците возможно образование одного из 2000 вариантов строения вариабельной области легкой цепи.

Гены тяжелых цепей иммуноглобулинов расположены на 14-й хромосоме. Они включают группу генов вариабельной области (V), дополнительный участок (D), соединительные гены — J и гены константной области – С. Таким образом, последовательность генов, кодирующих тяжелые цепи, представлена в  следующем порядке: VDJC.

В результате рекомбинаций, которые происходят в процессе созревания В-лимфоцитов, возможно образование 120000 вариантов последовательностей VDJC, которая и определяет строение вариабельного участка тяжелой цепи.

Учитывая , что активный центр антитела строится из вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи, общее число возможных конфигураций активного центра антител достигает 2,4х108. Данная цифра указывает на количество клонов В-лимфоцитов, обладающих разным строением активного центра, т.е. разной специфичностью.

Разнообразие константных участков легких и тяжелых цепей

Если константый участок легких цепей может быть представлен только вариантами лямбда и каппа, то гены константных участков тяжелых цепей более разнообразны.  Группа С-генов тяжелых цепей состоит из следующей последовательности: μ, δ, γ, ε, α.

В процессе дифференцировки В-лимфоцитов в результате рекомбинаций к вариабельной последовательности генов VDJ подстраивается один из возможных константных генов. При первичном иммунном ответе — ген μ (синтезируются IgM), в последующем происходит переключение В-лимфоцитов на синтез антител других классов.

Антигенраспознающие рецепторы В-лимфоцитов

Антигенраспознающие рецепторы  В-лимфоцитов представляют собой мономеры IgM. — т.н. мембранный IgM. На поверхности В-лимфоцита находится около 200 000 молекул рецепторов. Мембранный IgM способен специфически связываться как с растворимыми антигенами, так и с антигенами, расположенными на поверхности бактериальных клеток и вирусных частиц, также с антигенами, которые презентируют дендритные клетки и макрофаги.

Дифференцировочные рецепторы зрелых В-лимфоцитов

Кроме антигенраспознающих рецепторов на мембране лимфоцитов имеются рецепторы, определяющие их принадлежность к той или иной популяции или субпопуляции лимфоцитов, а также степень их дифференцировки (созревания). Эти рецепторы выделены в отдельный класс CD-рецепторов.

В настоящее время известно более 160 различных CD-рецепторов, которые обнаруживаются на разных клетках. Их обозначают порядковым номером, который отражает последовательность открытия того или иного рецептора. Для зрелых В-лимфоцитов характерно наличие на мембране рецепторов CD19, CD20, CD21 и CD22.

Антигенраспознающие рецепторы  Т-лимфоцитов

На мембране Т-лимфоцитов имеются особые белковые молекулы, которые выполняют функцию распознавания и связывания антигенов – Т-клеточные рецепторы (ТКР). Они имеют один активный центр и отличаются по своему строению от молекул иммуноглобулинов. Молекула ТКР закреплена в клеточной мембране, состоит из двух цепей – альфа и бета, соединенных дисульфидной связью.

Каждая цепь имеет по 2 домена – константный и вариабельный. Активный центр образуется  вариабельными доменами альфа и бета – цепей. Гены ТКР построены аналогично генам тяжелых цепей иммуноглобулинов – состоят из фрагментов VDJC. Разнообразие специфичности активных центров ТКР также обеспечивается процессами рекомбинации вариабельных фрагментов генов альфа- и бета-цепей.

Количество возможных вариантов конфигурации активных центров ТКР достигает 3х107. Эта цифра отражает количество клонов Т-лимфоцитов, способных распознавать3х107 различных антигенных детерминант.

Дифференцировочные рецепторы зрелых Т-лимфоцитов

Все зрелые Т-лимфоциты имеют на мембране общий рецептор CD3. Этот рецептор состоит из нескольких субъединиц, которые окружают антигенраспознающий ТКР.

Внутри популяции Т-лимфоцитов существуют 2 субпопуляции клеток, выполняющих различные функции и различающиеся по набору CD-рецепторов:

  • Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) – выполняют функцию распознавания и уничтожения клеток, несущих чужеродные антигены (злокачественные клетки, клетки, инфицированные вирусами). ЦТЛ несут на мембране рецептор CD8.
  • Т-лимфоциты-хелперы (Тх) – участвуют в распознавании антигена и регуляции иммунного ответа Т- и В- звеньев иммунитета. Тх несут на мембране рецептор CD4.

Особую группу лимфоцитов образуют нормальные (натуральные) киллеры (НК) – эта субпопуляция лимфоцитов, участвует в раннем иммунном ответе. НК атакуют злокачественные и зараженные вирусом клетки. НК несут на мембране антиген-распознающий рецептор, отличающийся от ТКР; он называется НК- рецептор. В состав этого рецептора входят  CD2 и CD69.

Антигены главного комплекса гистосовместимости

Осознание генетической основы тканевой несовместимости привело к поиску антигенов, ответственных за индукцию тканевого или трансплантационного иммунитета. Такие антигены были обнаружены сначала у мышей, а затем у человека. Они называются антигенами гистосовместимости.

У человека такие антигены были первоначально обнаружены на лейкоцитах, поэтому их первое название – лейкоцитарные антигены или HLA-антигены. Потом оказалось, что антигены гистосовместимости присутствуют на мембране всех ядросодержащих клеток. Более позднее их название – антигены главного комплекса гистосовместимости – ГКГС или MHC в английской транскрипции.

Кроме антигенов МНС в организме человека имеется много других антигенов, однако именно от совместимости донора и реципиента по антигенам МНС зависит – приживется трансплантат или будет отторгнут. В этом прослеживается прямая аналогия с совместимостью антигенных групп крови: в настоящее время известно более 70 групп эритроцитарных антигенов, однако главной антигенной группой, определяющей совместимость крови донора и реципиента, является группа АВО.

Гены, кодирующие белки МНС

У человека гены, кодирующие белки МНС расположены на коротком плече 6-й хромосомы. Они делятся на 3 класса: МНС 1, МНС2, МНС3 (на хромосоме группы расположены в порядке: МНС 2, МНС3, МНС1).

В класс МНС1 входят 3 группы генов: HLA-A (23 аллеля), HLA-B (49 аллелей) и HLA-С (8 аллелей). У каждого человека гены А, В и С представлены двумя аллелями – материнским и отцовским. Например: HLA-A – 1 и 5; HLA-B -10 и 18; HLA-С  — 4 и 6. Благодаря разнообразному сочетанию аллелей достигается индивидуальная антигенная специфичность генов МНС1.

Гены МНС1 кодируют мембранный белок, который состоит из 3-х доменов (альфа-цепь). В состав рецептора МНС1 кроме альфа-цепи входит молекула белка бета-микроглобулина. Рецепторы МНС 1 имеются на поверхности всех ядросодержащих клеток. ТКР Т-лимфоцитов способны распознавать «свои» и «чужие» молекулы МНС 1.

Основная функция рецепторов МНС 1 заключается в презентации антигенных детерминант Т-лимфоцитам. Рецептор МНС 1 способен представлять ТКР лимфоцитов полипептид, состоящий из 8-9 аминокислот.

Категории
Рекомендации
Подсказка
Нажмите Ctrl + F, чтобы найти фразу в тексте
Партнеры
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
яндекс.ћетрика
Рейтинг@Mail.ru