Механизмы повреждения миокарда при коронарной недостаточности

Механизмы повреждения миокарда при коронарной недостаточности

Значительное увеличение расхода кислорода и суб­стратов обмена веществ миокардом, а также нарушение оттока продуктов нарушенного обмена веществ, ионов, биологически активных соединений в условиях коронарной недостаточности обу­словливает «включение» ряда общих («типовых») меха­низмов повреждения миокарда.

  • расстройство процессов энергетического обеспечения кардиомиоцитов;
  • повреж­дение их мембранного аппарата;
  • альтерацию фермент­ных систем клеток;
  • дисбаланс ионов и жидкости;
  • рас­стройство механизмов регуляции сердца.

Указанные механизмы действуют как в зоне ишемии, так и за ее пределами, хотя в последней — в существенно меньшей мере.

Механизмы повреждения миокарда при коронарной недостаточности

Расстройство процессов энергетического обеспечения кардиомиоцитов

Нарушение «энергоснабжения» клеток миокарда яв­ляется инициальным и одним из главных факторов их повреждения при коронарной недостаточности.

При этом реакции энергообеспечения нарушаются на основных его этапах:

  1. ресинтеза АТФ;
  2. транспорта его энергии от мест продукции (в гиалоплазме и митохондриях) к эффекторным структурам клеток: миофибриллам, саркоплазматической сети, Т-системам, ионным «насосам» и др.;
  3. утилизации энергии АТФ.

В норме в аэробных условиях основными субстратами для синтеза АТФ служат жирные кислоты (65 — 70%), глюкоза (15 — 20%) и молочная кислота (10 — 15%). Роль аминокислот, кетоновых тел и пирувата в энерго­обеспечении миокарда сравнительно невелика.

В условиях ишемии быстро истощается резерв кисло­рода, связанного с миоглобином, и интенсивность окис­лительного фосфорилирования в митохондриях значи­тельно снижается. В связи с низкой концентрацией — акцептора протонов и электронов — нарушается их транспорт компонентами дыхательной цепи и сопряжение с фосфорилированием АДФ.

Это обусловливает снижение концентрации в кардиомиоцитах АТФ и креатинфосфата (КФ), причем скорость и степень уменьшения содержания КФ превышает таковые для АТФ. Так, уже через 30 с после коронарной окклюзии у собак КФ составляет лишь 44% исходного уровня, в то время как АТФ — 82%. Последнее свидетельствует о том, что коронарная недостаточность сопровождается не только нарушением продукции энер­гии, но и транспорта ее к местам утилизации. Причиной этого является, в частности, потеря клетками миокарда изоэнзимов креатинфосфокиназы (КФК).

Нарушение аэробного синтеза АТФ обусловливает активацию гликолиза и накопление в миокарде лактата. Установлено, что уменьшение коронарного кровотока сопровождается значительным увеличением экстракции глюкозы из крови и коэффициента ее утилизации. Одновременно быстро уменьшаются запасы гликогены в самих кардиомиоцитах. Отсутствие при этом повыше­ния (и даже снижение) «захвата» свободных жирных кислот указывает на возросшую роль гликолиза в энер­гообеспечении ишемизированного миокарда.

Активация гликолитического пути метаболизма угле­водов сопровождается быстрым развитием ацидоза. В пробах крови из коронарного синуса, также в биоптатах из зоны ишемии миокарда, взятых в пределах первой минуты после окклюзии коронарной артерии (у собак), определяется повышенное содержание молочной кисло­ты. В течение 2 мин после перевязки венечной артерии рН крови коронарного синуса понижается в среднем на 0,4 единицы.

Развитие внутри- и внеклеточного ацидоза

  • существенно изменяет проницаемость мембран для метаболитов и ионов,
  • подавляет активность ферментов про­цесса энергообеспечения (в том числе энзимы гликолитической продукции АТФ), синтеза клеточных структур, транспорта субстратов обмена веществ и катионов.

Указанные механизмы реализуют свое действие глав­ным образом в ишемизированном регионе сердца. В отда­ленных от него участках процесс ресинтеза АТФ страдает в значительно меньшей мере, хотя и в них может разви­ваться дефицит кислорода и субстратов метаболизма в связи со значительным увеличением нагрузки на них. Сис­темы транспорта и утилизации энергии АТФ в указанных участках также нарушаются, однако существенно меньше.

Учитывая, что основная «доля» энергии АТФ (около 90% от общего количества) потребляется в реакциях, обеспечивающих контрактильный процесс, расстройство энергоснабжения проявляется главным образом сниже­нием сократительной функции сердца и в связи с этим нарушением кровообращения в органах и тканях.

Дефицит энергии в клетках миокарда обусловливает также развитие аритмий, что является одной из наибо­лее частых причин внезапной смерти пациентов с коронарной недостаточностью.

Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцитов

Основные свойства миокарда (автоматизм, возбуди­мость, проводимость, сократимость), а также их регуля­ция в значительной мере зависят от состояния мембран и ферментов клеток миокарда. В условиях коронарной недостаточности их повреж­дение является следствием действия ряда общих механиз­мов.

К числу наиболее значимых среди них относятся

  • из­быточная интенсификация свободнорадикальных реакций и перекисного окисления липидов;
  • чрезмерная активация лизосомальных, свободных и мембранно-связанных гидролаз (протеаз, липаз, фосфолипаз и др.);
  • внедрение продуктов указанных процессов (жирных кислот, гидро­перекисей липидов, других амфифильных соединений) в мембраны кардиомиоцитов;
  • торможение «субстрат- и энергозависимых» процессов ресинтеза поврежденных липидных и белковых компонентов мембран и синтеза их заново;
  • нарушение конформации молекул белков (струк­турных, ферментов) и липопротеидов;
  • растяжение и микроразрывы мембран в результате набухания клеток мио­карда и их органелл.

Важно заметить, что все указанные механизмы прямо или опосредованно обусловливают по­вреждение, изменение конформации и(или) кинетичес­ких свойств ферментов, многие из которых связаны с мембранами кардиомиоцитов (подробнее анализ реализа­ции названных выше механизмов см. в разделе «Повреж­дение клетки»).

Дисбаланс ионов и жидкости

Коронарная недостаточность характеризуется существенными нарушениями общего содержания ионов и жидкости в ткани миокар­да, их внутри- и внеклеточного соотношения, а также интрацеллюлярного распределения.

Как правило, дисиония развивается «вслед» или одно­временно с расстройствами реакций энергообеспечения кардиоцитов, а также — повреждением их мембран и ферментов. Дисбаланс ионов в свою очередь лежит в ос­нове нарушения таких фундаментальных процессов, про­текающих в клетках миокарда, как:

  • возбуждение,
  • электромеханическое сопряжение,
  • сокращение и расслаб­ление,
  • ритмогенез,

Расстройство этих процессов характерно для коронарной недостаточности.

В основе указанных изменений лежит выход ионов калия из ишемизированных кардиомиоцитов, накопление в них натрия, кальция, а также жидкости. В отдаленных от зоны ишемии участках сердца концентрация указан­ных и других ионов, а также жидкости тоже меняется, однако степень этих изменений значительно меньшая.

В качестве ведущих причин К+ — Na+ дисбаланса при коронарной недостаточности называют дефицит АТФ, повышение проницаемости сарколеммы и торможение активности К+Ма2+-зависимой АТФазы, что создает возможность пассивного выхода К+ из клетки и входа в нее Na+ по градиенту концентрации.

Коронарная недостаточность сопровождается также высвобождением больших ко­личеств К+ и Са2+ из митохондрий. Непосредственными факторами, обусловливающими этот процесс, могут быть снижение мембранного потенциала деэнергизированных митохондрий и увеличение проницаемости их мембраны под влиянием ацидоза, продуктов СПОЛ и фосфолипаз, активируемых Са2+. Значительное количество К+ высво­бождается и при гликолитическом распаде молекул гли­когена (синтез которого идет с захватом ионов калия).

Потеря К+ клетками миокарда при коронарной недостаточности сопровождается повышением содержания его в крови. Гиперкалиемия яв­ляется характерным признаком коронарной недостаточности, особенно завершаю­щейся развитием инфаркта миокарда. В эксперименте на собаках уже в первые пять минут ишемии содержание калия в крови, оттекающей как от ишемизированной, так и отдаленной зон, существенно увеличивается.

Нарушение энергообеспечения кардиомиоцитов, по­вреждение их мембран и ферментов, дисбаланс ионов и жидкости в совокупности обусловливают расстройство механизма регуляции объема клеток миокарда при коронарной недостаточности.

Последнее является результатом:

  • повышения проницае­мости клеточных мембран для ионов и органических гидрофильных молекул (белка, углеводов);
  • гиперосмии кардиомиоцитов в результате накопления в них ионов (натрия, кальция) и мелкодисперсных соединений (аль­буминов, пирувата, лактата);
  • гипергидратации и набу­хания клеток;
  • снижение механической прочности биоло­гических мембран.

Расстройство механизмов регуляции функции сердца

Изменение функции сердца в целом, а также характер и степень повреждения отдельных его клеток при коронарной недостаточности яв­ляются не только результатом прямой альтерации их па­тогенными факторами ишемии. В значительной мере это обусловлено и расстройством механизмов регуляции сер­дечной деятельности, которое развивается преимущест­венно на одном (реже) или нескольких (чаще) уровнях:

  1. на уровне взаимодействия биологически активных ве­ществ (гормонов, нейромедиаторов) с рецепторами. Из­менение чувствительности, числа и (или) конформации молекул рецепторов, их липидного окружения в биологи­ческих мембранах может существенно модифицировать характер клеточного ответа на регулирующий стимул; на уровне клеточных «посредников» (мессенджеров) регуляторных влияний, в частности циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), образующихся в ответ на действие «первых посредников» — нейромедиаторов и гормонов;
  2. на уровне метаболических клеточных реакций, регулиру­емых циклическими нуклеотидами и другими внутрикле­точными «медиаторами».

Коронарная недостаточность характеризуется фазными изменениями актив­ности механизмов регуляции, в том числе — симпати­ческой и парасимпатической. На начальном этапе ише­мии миокарда, как правило (хотя и не всегда), наблю­дается значительная активация симпатоадреналовой сис­темы. Это сопровождается увеличением содержания в миокарде норадреналина и особенно адреналина. Вследствие этого развивается тахикардия, увеличивается сер­дечный выброс, как правило, снижающийся сразу после начала эпизода коронарной недостаточности.

Параллельно с этим могут усиливаться и парасимпатические влияния (о чем свидетель­ствует увеличение содержания в миокарде ацетилхолина), но степень их усиления меньшая, чем симпатичес­ких. Однако, учитывая, что и адрено- и холинореактивные свойства миокарда на начальном этапе коронарной недостаточности изменя­ются примерно в одинаковой мере, эффекты симпати­ческих воздействий на сердце преобладают. На более поздних сроках коронарной недостаточности нередко регистрируется уменьшение содержания в миокарде норадреналина и сохранение по­вышенного уровня ацетилхолина. Одновременно отме­чается развитие брадикардии, снижение величины сер­дечного выброса, скорости сокращения и расслабления миокарда.

В условиях коронарной недостаточности (особенно при длительном ее течении) нередко развивается феномен гормононейромедиаторной диссоциации катехоламинов. Характерное для этого фе­номена значительное увеличение в ишемизированном ми­окарде концентрации адреналина при одновременном су­щественном уменьшении в нем содержания норадренали­на играет в основном патогенную роль.

Коронарная недостаточность сопровождается и другими изменениями нейро-гуморальной регуляции функции сердца, но они весьма «индивидуализированы» (в зависимости от длительности эпизода КН, числа их в анамнезе, возраста пациента, вы­раженности миокардиальной недостаточности и т.д.) и подробно рассматриваются в клинических руководствах.

Терапия ишемической болезни сердца (ИБС)

В сердце человека в норме за сутки образуется и расходуется около 30 кг АТФ. Основными субстратами для ее образования являются СЖК и углеводы, главным образом глюкоза.

Хотя метаболизм СЖК служит основным источником образования АТФ в миокарде, по своей экономичности окисление СЖК уступает окислению глюкозы, так как на синтез эквивалентного количества АТФ в первом случае расходуется на 12% больше кислорода.

При ишемии гликолиз и гликогенолиз являются наиболее энергетически выгодными путями синтеза АТФ. Тем не менее утилизация ограниченного количества кислорода, поступающего в очаг ишемии, обеспечивается главным образом за счет окисления СЖК. Это происходит вследствие увеличения их содержания в плазме в результате усиления липолиза в условиях гиперкатехоламинемии. При этом накопление в миокарде промежуточных продуктов (3-окисления СЖК -ацилКоА и ацилкарнитина – способствует повреждению клеточных и субклеточных мембран, усугублению перегрузки клеток ионами Са2+ и укорочению потенциала действия. Следствием этих процессов являются усугубление ишемии и возникновение аритмий, которые, тем самым, в значительной степени имеют метаболическое происхождение.

Тесная связь функции миокарда и состояния его энергетического обмена при ишемии и реперфузии обуславливают перспективность вмешательств, направленных на улучшение метаболизма и повышение эффективности использования кислорода у таких больных. Одним из наиболее действенных путей достижения этого является стимуляция окисления глюкозы путем угнетения окисления СЖК в результате уменьшения их транспорта в MX. Этот эффект лежит в основе действия препарата

МИЛДРОНАТ. Представляя собой структурный аналог γ-бутиробетаина, милдронат нарушает преобразование последнего в карнитин путем ингибирования активности γ-бутиробетаингидроксилазы. В результате в миокарде уменьшается концентрация карнитина и ацилкарнитина, что ограничивает транспорт в митохондии активированных форм СЖК и способствует снижению их β-окисления.

В целом, оптимизация энергетического обмена в миокарде и уменьшение его ишемического и реперфузнонного повреждения путем активации утилизации глюкозы является новым и перспективным подходом к лечению различных форм ИБС и ХСН. Действенным средством стимуляции окисления глюкозы в миокарде посредством угнетения метаболизма СЖК является милдронат. Оказывая кардиопротекторное действие на миокард в условиях энергодефицита, он способствует существенному повышению эффективности общепринятого лечения широкого круга кардиоваскулярных заболеваний.

Категории
Рекомендации
Подсказка
Нажмите Ctrl + F, чтобы найти фразу в тексте
Помощь проекту
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru