Липиды. Жирные кислоты. Холестерин. Метаболизм, биохимия.

Липиды. Переваривание и всасывание. Транспорт липидов в организме.
Обмен липопротеидов. Дислипопротеидемии.

Липиды – это разнообразная по строению группа органических веществ, которые объединены общим свойством – растворимостью в неполярных растворителях.

ЛИПИДЫ. КЛАССИФИКАЦИЯ 

Липиды по способности к гидролизу делят на омыляемые (двух и более компонентные) и неомыляемые (однокомпонентные).
Омыляемые липиды в щелочной среде гидролизуются с образованием мыл, они содержат в своем в составе жирные кислоты и спирты глицерин (глицеролипиды) или сфингозин (сфинголипиды). По количеству компонентов омыляемые липиды делятся на простые (состоят из 2 классов соединений) и сложные (состоят из 3 и более классов).

К простым липидам относятся:

  • 1) воска (сложный эфир высшего одноатомного спирта и жирной кислоты);
  • 2) триацилглицериды, диацилглицериды, моноацилглицериды (сложный эфир глицерина и жирных кислот). У человека весом в 70 кг ТГ около 10 кг.
  • 3) церамиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26) – лежат в основе сфинголипидов;

К сложным липидам относятся:
1) фосфолипиды (содержат фосфорную кислоту):

  • а) фосфоглицеролипиды (сложный эфир глицерина и 2 жирных кислот, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт) – фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерол;
  • б) кардиолипины (2 фосфатидные кислоты, соединенные через глицерин);
    в) плазмалогены (сложный эфир глицерина и жирной кислоты, содержит ненасыщенный одноатомный высший спирт, фосфорную кислоту и аминоспирт) – фосфатидальэтаноламины, фосфатидальсерины, фосфатидальхолины;
  • г) сфингомиелины (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт – холин);

2) гликолипиды (производные сфингозина, содержащие углеводы):

  • а) цереброзиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу: глюкозу или галактозу);
  • б) сульфатиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу (глюкозу или галактозу) к которой присоединена в 3 положение серная кислота). Много в белом веществе;
  • в) ганглиозиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит олигосахарид из гексоз и сиаловых кислот). Находятся в ганглиозных клетках;

К неомыляемым липидам относят:

  • 1. стероиды;
  • 2. жирные кислоты (структурный компонент омыляемых липидов),
  • 3. витамины А, Д, Е, К;
  • 4. терпены (углеводороды, спирты, альдегиды и кетоны с несколькими звеньями изопрена).

ЛИПИДЫ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ

В организме липиды выполняют разнообразные функции:

  • 1) Структурная. Сложные липиды и холестерин амфифильны, они образуют все клеточные мембраны; фосфолипиды выстилают поверхность альвеол, образуют оболочку липопротеинов. Сфингомиелины, плазмалогены, гликолипиды образуют миелиновые оболочки и другие мембраны нервных тканей.
  • 2) Энергетическая. В организме до 33% всей энергии АТФ образуется за счет окисления липидов;
  • 3) Антиоксидантная. Витамины А, Д, Е, К препятсвуют СРО;
  • 4) Запасающая. ТГ являются формой хранения жирных кислот;
  • 5) Защитная. ТГ, в составе жировой ткани, обеспечивают теплоизоляционную и механическую защиту тканей. Воска образуют защитную смазку на коже человека;
  • 6) Регуляторная. Фосфотидилинозитолы являются внутриклеточными посредниками в действии гормонов (инозитолтрифосфатная система). Из полиненасыщенных жирных кислот образуются эйкозаноиды (лейкотриены, тромбоксаны, простагландины, простациклины), вещества, регулирующие иммуногенез, гемостаз, неспецифическую резистентность организма, воспалительные, аллергические, пролиферативные реакции. Из холестерина образуются стероидные гормоны: половые, кортикоиды, кальцитриол;
  • 7) Пищеварительная. Из холестерина синтезируются желчные кислоты. Желчные кислоты, фосфолипиды, холестерин обеспечивают эмульгирование и всасывание липидов;
  • 8) Информационная. Ганглиозиды обеспечивают межклеточные контакты.

Источником липидов в организме являются синтетические процессы и пища. Некоторые липиды в организме не синтезируются (полиненасыщенные жирные кислоты – витамин F, витамины А, Д, Е, К), они являются незаменимыми и поступают в организм только с пищей.

ПРИНЦИПЫ НОРМИРОВАНИЯ ЛИПИДОВ В ПИТАНИИ

В сутки человеку требуется потреблять 80-100г липидов, из них 25-30г растительного масла, 30-50г сливочного масла и 20-30г жира животного происхождения.
Потребность в пищевых липидах зависит от возраста. Новорожденным до 3 месяцев требуется 6,5 г/кг липидов, детям до 6 месяцев – 6 г/кг, детям после 6 месяцев – 5,5 г/кг, взрослым – 1,4 г/кг, пожилым – 0,5 г/кг. Причины: 1). основным источником энергии для детей грудного возраста являются липиды, а для взрослых людей – глюкоза. 2). Энергозатраты с возрастом снижаются.
Потребность в липидах увеличивается на холоде, при физических нагрузках, в период выздоровления и при беременности.
С пищей в норме поступает около 85-90г ТГ, 1г ФЛ, 0,3—0,5 г ХС (в основном в виде эфиров). Растительные масла содержат много полиеновых незаменимых (линолевая до 60%, линоленовая) жирных кислот, фосфолипидов (удаляются при рафинировании). Сливочное масло содержит много витаминов А, Д, Е.
Все природные липиды хорошо перевариваются, масла усваиваются лучше жиров. При смешанном питании сливочное масло усваивается на 93-98%, свиной жир – на 96-98%, говяжий жир – на 80-94%, подсолнечное масло – на 86-90%. Длительная тепловая обработка (> 30 мин) разрушает полезные липиды, при этом образуются токсические продукты окисления жирных кислот и канцерогенные вещества.
При недостаточном поступлении липидов с пищей снижается иммунитет, снижается продукция стероидных гормонов, нарушается половая функция. При дефиците линолевой кислоты развивается тромбоз сосудов и увеличивается риск раковых заболеваний. При избытке липидов в пище развивается атеросклероз и увеличивается риск рака молочной железы и толстой кишки.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ ЛИПИДОВ

Переваривание – это гидролиз пищевых веществ до их ассимилируемых форм.
Лишь 40-50% пищевых липидов расщепляется полностью, от 3% до 10% пищевых липидов всасываются в неизмененном виде.

Так как липиды не растворимы в воде, их переваривание и всасывание имеет свои особенности и протекает в несколько стадий:

  • 1) Липиды твердой пищи при механическом воздействии и под влиянием ПАВ желчи смешиваются с пищеварительными соками с образованием эмульсии (масло в воде). Образование эмульсии необходимо для увеличения площади действия ферментов, т.к. они работают только в водной фазе. Липиды жидкой пищи (молоко, бульон и т.д.) поступают в организм сразу в виде эмульсии;
  • 2) Под действием липаз пищеварительных соков происходит гидролиз липидов эмульсии с образованием водорастворимых веществ и более простых липидов;
  • 3) Выделенные из эмульсии водорастворимые вещества всасываются и поступают в кровь. Выделенные из эмульсии более простые липиды, соединяясь с компонентами желчи, образуют мицеллы;
  • 4) Мицеллы обеспечивают всасывание липидов в клетки эндотелия кишечника.

 

рис 0

Ротовая полость
В ротовой полости происходит механическое измельчение твердой пищи и смачивание ее слюной (рН=6,8).
У грудных детей здесь начинается гидролиз ТГ с короткими и средними жирными кислотами, которые поступают с жидкой пищей в виде эмульсии. Гидролиз осуществляет лингвальная триглицеридлипаза («липаза языка», ТГЛ), которую секретируют железы Эбнера, находящиеся на дорсальной поверхности языка.

Желудок
Так как «липаза языка» действует в диапазоне 2-7,5 рН, она может функционировать в желудке в течение 1-2 часов, расщепляя до 30% триглицеридов с короткими жирными кислотами. У грудных детей и детей младшего возраста она активно гидролизует ТГ молока, которые содержат в основном жирные кислоты с короткой и средней длиной цепей (4—12 С). У взрослых людей вклад «липазы языка» в переваривание ТГ незначителен.
В главных клетках желудка вырабатывается желудочная липаза, которая активна при нейтральном значении рН, характерном для желудочного сока детей грудного и младшего возраста, и не активна у взрослых (рН желудочного сока ~1,5). Эта липаза гидролизует ТГ, отщепляя, в основном, жирные кислоты у третьего атома углерода глицерола. Образующиеся в желудке ЖК и МГ далее участвуют в эмульгировании липидов в двенадцатиперстной кишке.

Тонкая кишка
Основной процесс переваривания липидов происходит в тонкой кишке.

1. Эмульгирование липидов (смешивание липидов с водой) происходит в тонкой кишке под действием желчи. Желчь синтезируется в печени, концентрируется в желчном пузыре и после приёма жирной пищи выделяется в просвет двенадцатиперстной кишки (500-1500 мл/сут).
Жёлчь это вязкая жёлто-зелёная жидкость, имеет рН=7,3-8.0, содержит Н2О – 87-97%, органические вещества (желчные кислоты – 310 ммоль/л (10,3-91,4 г/л), жирные кислоты – 1,4-3,2 г/л, пигменты желчные – 3,2 ммоль/л (5,3-9,8 г/л), холестерин – 25 ммоль/л (0,6-2,6) г/л, фосфолипиды – 8 ммоль/л) и минеральные компоненты (натрий 130-145 ммоль/л, хлор 75-100 ммоль/л, НСО3- 10-28 ммоль/л, калий 5-9 ммоль/л). Нарушение соотношение компонентов желчи приводит к образованию камней.
Жёлчные кислоты (производные холановой кислоты) синтезируются в печени из холестерина (холиевая, и хенодезоксихолиевая кислоты) и образуются в кишечнике (дезоксихолиевая, литохолиевая, и д.р. около 20) из холиевой и хенодезоксихолиевой кислот под действием микроорганизмов. В желчи желчные кислоты присутствуют в основном в виде конъюгатов с глицином (66-80%) и таурином (20-34%), образуя парные желчные кислоты: таурохолевую, гликохолевую и д.р.

Жёлчные кислоты

Соли жёлчных кислот, мыла, фосфолипиды, белки и щелочная среда желчи действуют как детергенты (ПАВ), они снижают поверхностное натяжение липидных капель, в результате крупные капли распадаются на множество мелких, т.е. происходит эмульгирование. Эмульгированию также способствует перистальтика кишечника и выделяющийся, при взаимодействии химуса и бикарбонатов СО2: Н+ + НСО3- → Н2СО3 → Н2О + ↑СО2.

2. Гидролиз триглицеридов осуществляет панкреатическая липаза. Ее оптимум рН=8, она гидролизует ТГ преимущественно в положениях 1 и 3, с образованием 2 свободных жирных кислот и 2-моноацилглицерола (2-МГ). 2-МГ является хорошим эмульгатором.
28% 2-МГ под действием изомеразы превращается в 1-МГ. Большая часть 1-МГ гидролизуется панкреатической липазой до глицерина и жирной кислоты.
В поджелудочной железе панкреатическая липаза синтезируется вместе с белком колипазой. Колипаза образуется в неактивном виде и в кишечнике активируется трипсином путем частичного протеолиза. Колипаза своим гидрофобным доменом связывается с поверхностью липидной капли, а гидрофильным способствует максимальному приближению активного центра панкреатической липазы к ТГ, что ускоряет их гидролиз.

Гидролиз триглицеридов

3. Гидролиз лецитина происходит с участием фосфолипаз (ФЛ): А1, А2, С, D и лизофосфолипазы (лизоФЛ).

Гидролиз лецитина. липиды

В результате действия этих четырех ферментов фосфолипиды расщепляются до свободных жирных кислот, глицерола, фосфорной кислоты и аминоспирта или его аналога, например, аминокислоты серина, однако часть фосфолипидов расщепляется при участии фосфолипазы А2 только до лизофосфолипидов и в таком виде может поступать в стенку кишечника.
ФЛ А2 активируется частичным протеолизом с участием трипсина и гидролизует лецитин до лизолецитина. Лизолецитин является хорошим эмульгатором. ЛизоФЛ гидролизует часть лизолецитина до глицерофосфохолина. Остальные фосфолипиды не гидролизуются.

4. Гидролиз эфиров холестерина до холестерина и жирных кислот осуществляет холестеролэстераза, фермент поджелудочной железы и кишечного сока.

5. Мицеллообразование
Водонерастворимые продукты гидролиза (жирные кислоты с длинной цепью, 2-МГ, холестерол, лизолецитины, фосфолипиды) вместе с компонентами желчи (солями жёлчных кислот, ХС, ФЛ) образуют в просвете кишечника структуры, называемые смешанными мицеллами. Смешанные мицеллы построены таким образом, что гидрофобные части молекул обращены внутрь мицеллы (жирные кислоты, 2-МГ, 1-МГ), а гидрофильные (желчные кислоты, фосфолипиды, ХС) — наружу, поэтому мицеллы хорошо растворяются в водной фазе содержимого тонкой кишки. Стабильность мицелл обеспечивается в основном солями жёлчных кислот, а также моноглицеридами и лизофосфолипидами.

Переваривание липидов твердой пищи. липиды

Регуляция переваривания
Пища стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь холецистокинина (панкреозимин, пептидный гормон). Он вызывает выделение в просвет двенадцатиперстной кишки желчи из желчного пузыря и панкреатического сока из поджелудочной железы.
Кислый химус стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь секретина (пептидный гормон). Секретин стимулирует секрецию бикарбоната (НСО3-) в сок поджелудочной железы.

Особенность переваривания липидов у детей
Секреторный аппарат кишечника к моменту рождения ребенка в целом сформирован, в кишечном соке находятся те же ферменты, что и у взрослых, но активность их низкая. Особенно напряженно идет процесс переваривания жиров из-за низкой активности липолитических ферментов. У детей, находящихся на грудном вскармливании, эмульгированные желчью липиды на 50% расщепляются под влиянием липазы материнского молока.

Переваривание липидов жидкой пищи. липиды

 

ВСАСЫВАНИЕ ПРОДУКТОВ ГИДРОЛИЗА

1. Водорастворимые продукты гидролиза липидов всасываются в тонкой кишке без участия мицелл. Холин и этаноламин всасываются в виде ЦДФ производных, фосфорная кислота – в виде Na+ и K+ солей, глицерол – в свободном виде.


2. Жирные кислоты с короткой и средней цепью, всасываются без участия мицелл в основном в тонкой кишке, а часть уже в желудке.
3. Водонерастворимые продукты гидролиза липидов всасываются в тонкой кишке с участием мицелл. Мицеллы сближаются со щёточной каймой энтероцитов, и липидные компоненты мицелл (2-МГ, 1-МГ, жирные кислоты, холестерин, лизолецитин, фосфолипиды и т.д.) диффундируют через мембраны внутрь клеток.

Рециклирование компоненты желчи
Вместе с продуктами гидролиза всасываются компоненты желчи – соли жёлчных кислот, фосфолипиды, холестерин. Наиболее активно соли жёлчных кислот всасываются в подвздошной кишке. Жёлчные кислоты далее попадают через воротную вену в печень, из печени вновь секретируются в жёлчный пузырь и далее опять участвуют в эмульгировании липидов. Этот путь жёлчных кислот называют «энтерогепатическая циркуляция». Каждая молекула жёлчных кислот за сутки проходит 5— 8 циклов, и около 5% жёлчных кислот выделяется с фекалиями.

НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ ЛИПИДОВ. СТЕАТОРЕЯ

Нарушение переваривания липидов может быть при:

  • 1) нарушение оттока жёлчи из жёлчного пузыря (желчекаменная болезнь, опухоль). Уменьшение секреции жёлчи вызывает нарушение эмульгирования липидов, что ведет к снижению гидролиза липидов пищеварительными ферментами;
  • 2) нарушение секреции сока поджелудочной железы приводит к дефициту панкреатической липазы и снижает гидролиз липидов.

Нарушение переваривания липидов тормозит их всасывание, что приводит к увеличению количества липидов в фекалиях — возникает стеаторея (жирный стул). В норме в фекалиях липидов не более 5%. При стеаторее нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К) и незаменимых жирных кислот (витамин F), поэтому развиваются гиповитаминозы жирорастворимых витаминов. Избыток липидов связывает вещества нелипидной природы (белки, углеводы, водорастворимые витамины), и препятствует их перевариванию и всасыванию. Возникают гиповитаминозы по водорастворимым витаминам, белковое и углеводное голодание. Непереваренные белки подвергаются гниению в толстой кишке.

ОБМЕН ЛИПИДОВ В ЭНТЕРОЦИТАХ

Липиды поступают в энтероциты как из просвета кишечника, так и из тканей. Большая часть липидов, поступивших в энтероцит, подвергается ресинтезу.

  • 1. 1-МГ гидролизуется кишечной липазой до глицерина и жирной кислоты.
  • 2. Короткоцепочечные жирные кислоты, ФЛ (кроме лецитина) и часть глицерина без изменений направляются из энтероцита в кровь.
  • 3. Длинноцепочечные эндогенные и экзогенные жирные кислоты под действием ацил-КоА-синтетазы (тиокиназы) активируются, образуя Ацил~КоА:
    RCOOH + HS-КоА + АТФ → Ацил~КоА + АМФ + ФФн
  • 4. Моноацилглицероловый путь синтеза ТГ и ФЛ
    При ресинтезе ТГ Ацил~КоА с участием ацилтрансферазы этерифицирует 2-МГ до ДГ, а затем до ТГ: 2-МГ + Ацил~КоА → 1,2-ДГ + HS-КоА,
    1,2-ДГ + Ацил~КоА → ТГ + HS-КоА
    При ресинтезе ФЛ на 1,2-ДГ переносится фосфохолин или фосфоэтаноламин с ЦДФ.
    1,2-ДГ + ЦДФ-холин → лецитин + ЦМФ
    1,2-ДГ + ЦДФ-этаноламин → кефалин + ЦМФ
    В клетках слизистой оболочки тонкой кишки синтезируются в основном видоспецифичные ТГ. Однако при поступлении с пищей ТГ с необычными жирными кислотами, например бараньего жира, в адипоцитах появляются ТГ, содержащие кислоты, характерные для бараньего жира (насыщенные разветвлённые жирные кислоты).
  • 5. Глицерофосфатный путь синтеза ТГ и ФЛ
    глицерол + АТФ → глицеро-ф + АДФ Фермент: глицерокиназа
    глицеро-ф + Ацил~КоА → лизофосфатид + HS-КоА Фермент: ацилтрансфераза
    лизофосфатид + Ацил~КоА → фосфатид + HS-КоА Фермент: ацилтрансфераза
    фосфатид + Н2О → 1,2-ДГ + Фн Фермент: фосфатидаза
    1,2-ДГ + Ацил~КоА → ТГ + HS-КоА Фермент: ацилтрансфераза
    1,2-ДГ + ЦДФ-холин → лецитин + ЦМФ Фермент: холинтрансфераза
    1,2-ДГ + ЦДФ-этаноламин → кефалин + ЦМФ
  • 6. При ресинтезе лецитина Ацил~КоА с участием ацилтрансферазы этерифицирует лизолецитин до лецитина: лизолецитин + Ацил~КоА → лецитин + HS-КоА
  • 7. При ресинтез эфиров холестерина Ацил~КоА с участием ацилхолестеролацилтрансферазы (АХАТ) этерифицирует холестерин до эфира холестерина:
    Ацил~КоА + ХС → ЭХС + HS-КоА
    От активности АХАТ зависит скорость поступления экзогенного холестерола в организм.

ТРАНСПОРТ ЛИПИДОВ В ОРГАНИЗМЕ

Транспорт липидов в организме идет двумя путями:
1) жирные кислоты транспортируются в крови с помощью альбуминов;
2) ТГ, ФЛ, ХС, ЭХС и д.р. липиды транспортируются в крови в составе липопротеинов.

Обмен липопротеинов
Липопротеины (ЛП) – это надмолекулярные комплексы сферической формы, состоящие из липидов, белков и углеводов. ЛП имеют гидрофильную оболочку и гидрофобное ядро. В гидрофильную оболочку входят белки и амфифильные липиды – ФЛ, ХС. В гидрофобное ядро входят гидрофобные липиды – ТГ, эфиры ХС и т.д. ЛП хорошо растворимы в воде.

Обмен липопротеинов, липиды

В организме синтезируются несколько видов ЛП, они отличаются химическим составом, образуются в разных местах и осуществляют транспорт липидов в различных направлениях.
ЛП разделяют с помощью:
1) электрофореза, по заряду и размеру, на α-ЛП, β-ЛП, пре-β-ЛП и ХМ;
2) центрифугирования, по плотности, на ЛПВП, ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП и ХМ.

Соотношение и количество ЛП в крови зависит от времени суток и от питания. В постабсорбтивный период и при голодании в крови присутствуют только ЛПНП и ЛПВП.

Состав, %

ХМ

ЛПОНП (пре-β-ЛП)

ЛППП (пре-β-ЛП)

ЛПНП (β-ЛП)

ЛПВП (α-ЛП)

Белки

2

10

11

22

50

ФЛ

3

18

23

21

27

ХС

2

7

8

8

4

ЭХС

3

10

30

42

16

ТГ

85

55

26

7

3

Плотность, г/мл

0,92-0,98

0,96-1,00

0,96-1,00

1,00-1,06

1,06-1,21

Диаметр, нм

>120

30-100

30-100

21-100

7-15

Функции

Транспорт к тканям экзогенных липидов пищи

Транспорт к тканям эндогенных липидов печени

Транспорт к тканям эндогенных липидов печени

Транспорт ХС в ткани

Удаление избытка ХС из тканей Донора по А, С, Е

Место образования

энтероцит

гепатоцит

в крови из ЛПОНП

в крови из ЛППП

гепатоцит

Апо

В-48, С-II, Е

В-100, С-II, Е

В-100, Е

В-100

А-I С-II, Е, D

Норма в крови

< 2,2 ммоль/л

0,9- 1,9 ммоль/л

Апобелки
Белки, входящие в состав ЛП, называются апопротеины (апобелки, апо). К наиболее распространенным апопротеинам относят: апо А-I, А-II, В-48, В-100, С-I, С-II, С-III, D, Е. Апобелки могут быть периферическими (гидрофильные: А-II, С-II, Е) и интегральными (имеют гидрофобный участок: В-48, В-100). Периферические апо переходят между ЛП, а интегральные – нет.

Апопротеины выполняют несколько функций:

Апобелок

Функция

Место образования

Локализация

А-I

Активатор ЛХАТ, образование ЭХС

печень

ЛПВП

А-II

Активатор ЛХАТ, образование ЭХС

ЛПВП, ХМ

В-48

Структурная (синтез ЛП), рецепторная (фагоцитоз ЛП)

энтероцит

ХМ

В-100

Структурная (синтез ЛП), рецепторная (фагоцитоз ЛП)

печень

ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП

С-I

Активатор ЛХАТ, образование ЭХС

Печень

ЛПВП, ЛПОНП

С-II

Активатор ЛПЛ, стимулирует гидролиз ТГ в ЛП

Печень

ЛПВП ХМ, ЛПОНП

С-III

Ингибитор ЛПЛ, ингибирует гидролиз ТГ в ЛП

Печень

ЛПВП → ХМ, ЛПОНП

D

Перенос эфиров холестерина (БПЭХ)

Печень

ЛПВП

Е

Рецепторная, фагоцитоз ЛП

печень

ЛПВП ХМ, ЛПОНП, ЛППП

 

Ферменты транспорта липидов
Липопротеинлипаза (ЛПЛ) (КФ 3.1.1.34, ген LPL, около 40 дефектных аллелей) связана с гепарансульфатом, находящимся на поверхности эндотелиальных клеток капилляров кровеносных сосудов. Она гидролизует ТГ в составе ЛП до глицерина и 3 жирных кислот. При потере ТГ, ХМ превращаются в остаточные ХМ, а ЛПОНП повышают свою плотность до ЛППП и ЛПНП.
Апо С-II ЛП активирует ЛПЛ, а фосфолипиды ЛП участвуют в связывании ЛПЛ с поверхностью ЛП. Синтез ЛПЛ индуцируется инсулином. Апо С-III ингибирует ЛПЛ.
ЛПЛ синтезируется в клетках многих тканей: жировой, мышечной, в легких, селезёнке, клетках лактирующей молочной железы. Ее нет в печени. Изоферменты ЛПЛ разных тканей отличаются по значением Кm. В жировой ткани ЛПЛ имеет Кm в 10 раз больше, чем в миокарде, поэтому в жировая ткань поглощает жирные кислоты только при избытке ТГ в крови, а миокард – постоянно, даже при низкой концентрации ТГ в крови. Жирные кислоты в адипоцитах используются для синтеза ТГ, в миокарде как источник энергии.
Печёночная липаза находиться на поверхности гепатоцитов, она не действует на зрелые ХМ, а гидролизует ТГ в ЛППП.
Лецитин: холестерол-ацил-трансфераза (ЛХАТ) находиться в ЛПВП, она переносит ацил с лецитина на ХС с образование ЭХС и лизолецитина. Ее активируют апо А-I, А-II и С-I.
лецитин + ХС → лизолецитин + ЭХС
ЭХС погружается в ядро ЛПВП или переноситься с участием апо D на другие ЛП.

Рецепторы транспорта липидов
Рецептор ЛПНП — сложный белок, состоящий из 5 доменов и содержащий углеводную часть. Рецептор ЛПНП взаимодействует с белками ano B-100 и апо Е, хорошо связывает ЛПНП, хуже ЛППП, ЛПОНП, остаточные ХМ, содержащие эти апо. Клетки тканей содержат большое количество рецепторов ЛПНП на своей поверхности. Например, на одной клетке фибробласта имеется от 20 000 до 50 000 рецепторов.
Если количество холестерола, поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов ЛПНП подавляется, что уменьшает поток холестерола из крови в клетки. При снижении концентрации свободного холестерола в клетке, наоборот, активируется синтез ГМГ-КоА-редуктазы и рецепторов ЛПНП. Стимулируют синтез рецепторов ЛПНП гормоны: инсулин и трийодтиронин (Т3), половые гормоны, а глюкокортикоиды – уменьшают.
Белок, сходным с рецептором ЛПНП на поверхности клеток многих органов (печени, мозга, плаценты) имеется другой тип рецептора, называемый «белком, сходным с рецептором ЛПНП». Этот рецептор взаимодействует с апо Е и захватывает ремнантные (остаточные) ХМ и ЛППП. Так как ремнантные частицы содержат ХС, этот тип рецепторов также обеспечивает поступление его в ткани.
Кроме поступления ХС в ткани путём эндоцитоза ЛП, некоторое количество ХС поступает в клетки путём диффузии из ЛПНП и других ЛП при их контакте с мембранами клеток.

В крови в норме концентрация:
ЛПНП < 2,2 ммоль/л,
общих липидов 4-8г/л,
ХС < 5,7 ммоль/л,
ТГ 0,5-2,1 ммоль/л,
Свободных жирных кислот 400-800 мкмоль/л

НОРМАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА

Общий холестерин

Рекомендуемый уровень

< 220 мг/дл

< 5,7 ммоль/л

Пограничный уровень

220-260 мг/дл

5,7- 6,69 ммоль/л

Повышенный уровень

> 260 мг/дл

> 6,7 ммоль/л

НОРМАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ
В соответствии c рекомендациями ASSMANN в настоящее время следующие значения холестерина ЛПВП могут быть предложены как основополагающие для оценки риска развития атеросклероза:

Благоприятный прогноз:

Женщины

> 65 мг/дл

1,7 ммоль/л

Мужчины

> 55 мг/дл

1,4 ммоль/л

Стандартный риск:

Женщины

45 – 65 мг/дл

1,2 – 1,7 ммоль/л

Мужчины

35 – 55 мг/дл

0,9 – 1,4 ммоль/л

Повышенный риск:

Женщины

< 45 мг/дл

1,2 ммоль/л

Мужчины

< 35 мг/дл

0,9 ммоль/л

 

Холестерин ЛПНП:

Подозрительный уровень

> 150 мг/дл

3,87 ммоль/л

Повышенный уровень

> 190 мг/дл

4,90 ммоль/л

 

ОБМЕН ХИЛОМИКРОНОВ

Липиды, ресинтезированные в энтероцитах, транспортируется тканям в составе ХМ.

  • Образование ХМ начинается с синтеза апо В-48 на рибосомах. Апо В-48 и В-100 имеют общий ген. Если с гена копируется на мРНК только 48% информации, то с нее синтезируется апо В-48, если 100% – то с нее синтезируется апо В-100.
  • С рибосом апо В-48 поступает в просвет ЭПР, где он гликозилируется. Затем в аппарате Гольджи апо В-48 окружается липидами и происходит формирование «незрелых», насцентных ХМ.
  • Экзоцитозом насцентные ХМ выделяются в межклеточное пространство, поступают в лимфатические капилляры и по лимфатической системе, через главный грудной лимфатический проток попадают в кровь.
  • В лимфе и крови с ЛПВП на насцентные ХМ переносятся апо Е и С-II, ХМ превращаются в «зрелые». ХМ имеют довольно большой размер, поэтому они придают плазме крови опалесцирующий, похожий на молоко, вид. Под действием ЛПЛ ТГ ХМ гидролизуются на жирные кислоты и глицерол. Основная масса жирных кислот проникает в ткань, а глицерол транспортируется с кровью в печень.
  • Когда в ХМ количество ТГ снижается на 90%, они уменьшаются в размерах, а апо С-II переносится обратно на ЛПВП, «зрелые» ХМ превращаются в «остаточные» ремнантные ХМ. Ремнантные ХМ содержат в себе фосфолипиды, холестерол, жирорастворимые витамины и апо В-48 и Е.
  • Ремнантные ХМ захватываются гепатоцитами, которые имеют рецепторы к апо В-48 и Е. Путём эндоцитоза остаточные ХМ попадают внутрь клеток и перевариваются в лизосомах. ХМ исчезают из крови в течение нескольких часов.

ОБМЕН ХИЛОМИКРОНОВ, липиды

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ХИЛОМИКРОНОВ

  • 1. Абеталипопротеинемия (синдром Бассена-Корнцвейга)
    При наследственном дефекте гена апо В — нарушается синтез апо В-100 в печени и апо В-48 в кишечнике. В результате в энтероцитах не формируются ХМ, а в печени — ЛПОНП. В клетках этих органов накапливаются капли ТГ, нарушается всасывание пищевых липидов.
    В крови наблюдается полное отсутствие ХМ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, уменьшение количества ХС, ФЛ, высших полиненасыщенных жирных кислот, Е и А витаминов.
    Уже на первом месяце жизни отмечаются плохой аппетит, обильные испражнения с признаками стеатореи, гипотрофия. Развивается акантоцитоз (акантоциты – эритроциты с множественными шиловидными выростами), анемия, аритмия. Вследствие демиелинизации аксонов возникает прогрессирующая атаксия, нистагм, пигментная дегенерация сетчатки и отставание в умственном развитии.
    Атаксия — это нарушение координации движений при поражении лобных долей головного мозна, мозжечка, путей глубокой чувствительности в спинном и головном мозге.
  • 2. Семейная хиломикронемия ( гиперлипопротеинемии типа I) (менее 1% всех случаев гиперлипопротеинемии)

Генетические дефекты ЛПЛ или апо С-II вызывают нарушение катаболизма ХМ, приводящий к гиперхиломикронемии. Высокий уровень ХМ сохраняется в плазме крови спустя 12 ч после приема пищи. За счет избытка ХМ плазма крови по виду напоминает молоко, при отстаивании ХМ образуют на ее поверхности сливкообразный слой. Хиломикронемия сопровождается гипертриглицеролемией – уровень ТГ в крови может превышать 11,3 ммоль/л. Содержание ХС остается нормальным или повышается (гиперхолестеринемия). Коэффициент ХС/ТГ менее 0,2. Развитие атеросклероза не характерно.
Семейная хиломикронемия возникает у детей в возрасте до 10 лет. У больных происходит отложение ТГ в коже и сухожилиях в виде ксантом. Эруптивные ксантомы могут занимать большую часть поверхности кожи.
ТГ также откладываются в печени, селезенке, поджелудочной железе и других органах, что вызывает в этих органах сужение просвета сосудов, уменьшение кровотока, развитие тромбозов и ишемических некрозов. Развивается панкреатит, гепато- и спленомегалия.
У пациентов нарушается память, возникают абдоминальные боли, тошнота, рвота, желтушность кожи, липемия роговицы. Прогрессирование панкреатита часто бывает причиной смерти больных.

ОБМЕН β-ЛИПОПРОТЕИНОВ
В промежутках между приемами пищи и при голодании необходимые для тканей липиды синтезируются преимущественно в печени. Печень — основной орган, где идёт синтез жирных кислот, ХС, ФЛ из продуктов гликолиза. Скорость синтеза липидов в печени существенно зависит от состава пищи. Если в пище содержится более 10% липидов, то скорость синтеза липидов в печени резко снижается.
Транспорт липидов из печени осуществляется с участием ЛПОНП. Синтез ЛПОНП идет также как и ХМ. Сначала на рибосомах синтезируется апо В-100, который потом в аппарате Гольджи соединяется с липидами. Так как апо В-100 очень «длинный» белок (11536 АК), он покрывает поверхность всего ЛП.
После секреции ЛПОНП из печени в кровь, на них с ЛПВП переходят апо С-II и апо Е. Апо С-II активирует ЛПЛ, которая гидролизует ТГ ЛПОНП до жирных кислот и глицерина. Глицерол с кровью транспортируется в печень, а жирные кислоты – в ткань. Параллельно с потерей ТГ, ЛПОНП получают от ЛПВП ЭХС и ХС. В результате плотность ЛПОНП увеличивается, он превращается сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП, при этом на ЛПВП возвращаются сначала апо С-II, а затем апо Е.
Содержание ЭХС и ХС в ЛППП достигает 45%; часть этих ЛП захватывается клетками печени через рецептор к ЛПНП (чувствителен к апо Е и апо В-100).
ЛПНП содержат до 55% ЭХС и ХС. ЛПНП являются основным поставщиком ХС в ткани. Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы к ЛПНП.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА β-ЛИПОПРОТЕИНОВ

  • 1. Семейная β-липопротеинемия ( гиперлипопротеинемия типа IIа) (10% всех случаев гиперлипопротеинемии)
    Возникает при дефекте апо В-100 (точечная мутация: арг замещен на глу), в результате чего уменьшается сродство ЛПНП к рецепторам В/Е, снижается катаболизм ЛПНП и увеличивается их концентрация в крови. β-липопротеинемия сопровождается гиперхолестеролемией, уровень ТГ в норме.
    Семейный дефект апопротеида В-100 встречается с несколько меньшей частотой, чем семейная гиперхолестеринемия, и отличается от нее отсутствием сухожильных ксантом и более низким уровнем ХС.
  • 2. Семейная гиперхолестеролемия (гиперлипопротеинемия типа IIа и IIв)
    Наследственный дефект рецептора ЛПНП (к апо В/Е) (или белка апоВ-100) приводит к развитию распространённого наследственного заболевания — семейной гиперхолестеролемии.
    При дефекте рецептора ЛПНП наблюдается триглицеролемия, при дефекте белка апоВ-100 – нет.

У гетерозигот (1:400) количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток снижено вдвое, а концентрация ХС в плазме примерно вдвое выше нормы (9-12 ммоль/л). ЛПНП фагоцитируются макрофагами. Нагруженные избытком ХС и других липидов, макрофаги откладываются в коже, сухожилиях и образуют ксантомы. Гиперхолестеролемия приводит к выраженному атеросклерозу, развитию ИБС и ранней смерти в результате инфаркта миокарда или инсульта.
У гомозигот (1:1000000) нет рецепторов к ЛПНП, концентрация ХС и ЛПНП в крови уже в раннем детском возрасте превышает норму в 5-6 раз (20-40 ммоль/л). Для пациентов характерно наличие не только ксантоматоза сухожилий, но и эруптивных ксантом на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта.
Избыток в крови ХС и ЛПНП способствует быстрому развитию атеросклероза и ИБС. Такие дети без экстренных мер лечения погибают в возрасте 5—6 лет.

ОБМЕН ЛПВП

ЛПВП выполняют 2 основные функции: они поставляют апо другим ЛП в крови и участвуют в так называемом «обратном транспорте ХС». ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде насцентных ЛПВП. Они имеют дисковидную форму, небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, ЛХАТ. В крови апо С-II и апо Е переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП. насцентные ЛПВП практически не содержат ХС и ТГ и в крови обогащаются ХС, получая его из других ЛП и мембран клеток.
Для переноса ХС в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ — лецитин: холестерол-ацилтрансфераза. Этот фермент превращает ХС в ЭХС. Реакция активируется апо A-I, входящим в состав ЛПВП.
ЭХС перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, ЛПВП обогащаются ЭХС. ЛПВП увеличиваются в размерах, из дисковидных небольших частиц превращаются в частицы сферической формы, которые называют ЛПВП3, или «зрелые ЛПВП». ЛПВП3 частично обменивают ЭХС на ТГ, содержащиеся в ЛПОНП, ЛППП и ХМ. В этом переносе участвует «белок, переносящий эфиры холестерина» – апо D. Таким образом, часть ЭХС переносится на ЛПОНП, ЛППП, а ЛПВП3 за счёт накопления ТГ увеличиваются в размерах и превращаются в ЛПВП2.
Часть ЛПВП захватывается клетками печени, взаимодействуя со специфическими для ЛПВП рецепторами к апо А-1. На поверхности клеток печени ФЛ и ТГ ЛППП, ЛПВП2 гидролизуются печёночной липазой, что дестабилизирует структуру поверхности ЛП и способствует диффузии ХС в гепатоциты. ЛПВП2 в результате этого опять превращаются в ЛПВП3 и возвращаются в кровоток.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЛПВП
Болезнь Тэнжи
Болеют аборигены острова Тэнжи. Наследственный дефект апо А, не синтезируются ЛПВП. Нарушается транспорт излишков ХС из тканей в печень. В крови низкий уровень ХС, ФЛ, много ТГ. Макрофаги фагоцитируют в тканях излишки ХС с образованием ксантом. Накопление ХС в печени, селезенке и других лимфоидных органах вызывает гепатоспленомегалию и лимфаденопатию. Может развиваться катаракта, полинейропатия и ренит. Миндалины из-за отложений ХС окрашены в оранжево-желтый цвет.

обмен липопротеидов, липиды

 

Белая и бурая жировая ткань. Липолиз и липогенез.

Жировая ткань – белая и бурая: особенности химического состава, обмена белков, жиров, углеводов, энергетического метаболизма.
Жировая ткань – это разновидность соединительной ткани, составляет 15-20% веса мужчин и 20-25% веса женщин. Как и любая ткань, она состоит из клеток (адипоциты, макрофаги, тучные клетки и т.д.) и межклеточного вещества. Межклеточное вещество в жировой ткани представлено небольшим количеством волокон (коллагена и эластина) и основного вещества (гликозаминогликаны, протеоликаны).

Жировая ткань делиться на белую и бурую:

Белая жировая ткань

Бурая жировая ткань

Количество

Много

Мало у взрослого человека, много у новорожденного

Локализация

Есть везде. Основные жировые отложения имеются под кожей (в подкожножировой клетчатке), и вокруг внутренних органов, преимущественно в области живота (висцеральный жир). Толщина жирового слоя на животе может достигать 15-20 см (откладывается под кожей и в сальнике). Значительные жировые отложения имеются в забрюшинном пространстве, где располагаются почки, поджелудочная железа, аорта и другие органы.

В чистом виде: около почек и щитовидной железы.

Смешанная жировая ткань: между лопатками, на грудной клетке и плечах.

Кровоснабжение

Слабое

Очень хорошее

Цвет

Бело-желтоватый

Бурый

Строение адипоцитов

В цитоплазме имеется одна большая капля жира, ядро сплющено, вместе с органеллами оттеснено к периферии

В цитоплазме много мелких капелек жира, ядро и органеллы расположены в центре клетки, имеется много митохондрий и цитохромов.

1. Жировой пузырек
2. Ядро клетки
3. Митохондрии
4. Оболочка клетки

Функция

  • Синтез липидов из углеводов
  • запасающая (95% ТГ в жировой ткани, 5% – во внутренних органах и костях);
  • теплоизоляционная;
  • механическая защита органов и тканей;
  • эндокринная (секреция: лептина, эстрогенов, ангиотензиногена, адипонектина, резистина, интерлейкина-6, ФНО-α);
  • Антибактериальная защита (комплементарные факторы: адипсин, комплемент С3, фактор В)
  • Регуляция воспаления (α1-кислый гликопротеин, гаптоглобин)
  • Накопление витаминов А, Д, Е
  • пассивное обезвреживание (депонирование) токсичных веществ
  • Участие в водном обмене
  • Обеспечивает поддержание гомеостаза.

термогенез

 

Развитие жировой ткани

Развитие жировой ткани

Жировая ткань развивается из мезенхимы с 30 недели эмбрионального развития. Мезенхимальная клетка превращается в липобласт, который в свою очередь, превращается в зрелую жировую клетку — адипоцит.
Существует два периода активного увеличения количества адипоцитов: (1) период эмбрионального развития и (2) период полового созревания. В другие периоды жизни человека обычно размножения клеток-предшественников не происходит. Накопление жира идет только путем увеличения размеров уже существующих жировых клеток.
Если количество жира в клетке достигает критической массы, клетки-предшественники получают сигнал, и начинают размножаться, давая рост новым жировым клеткам.
У худого взрослого человека имеется около 35 миллиардов жировых клеток, у человека с выраженным ожирением до 125 миллиардов, то есть в 4 раза больше. Вновь образованные жировые клетки обратному развитию не подлежат, и сохраняются на всю жизнь. Если человек худеет, то они лишь уменьшаются в размерах.

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ БЕЛОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Жировая ткань содержит 65-85% ТГ, 22% воды, 5,8% белка, 15 ммоль/кг калия. Из жирных кислот 42—51% приходится на олеиновую, 22—31% – на пальмитиновую, 5—14% – на пальмитоолеиновую, 3—5 % – на миристиновую, 1—5 % – на линолевую кислоты.
Состав жировой ткани зависит от области тела, глубины слоя; он может также несколько отличаться у отдельных индивидуумов. Особенно подвергается изменениям содержание воды и белка. Чем глубже под поверхностью кожи жир расположен, тем больше он содержит насыщенных кислот. У новорожденных насыщенные жиры во всех слоях содержатся в одинаковом количестве.

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА БЕЛОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
Энергетический обмен низкий, преимущественно анаэробный, ткань потребляет мало кислорода. Энергия АТФ в основном тратится на транспорт жирных кислот через клеточные мембраны (с участием карнитина).

Белковый обмен низкий, белки синтезируются адипоцитами преимущественно для собственных нужд. На экспорт в жировой ткани синтезируются лептин, белки острой фазы воспаления (α1-кислый гликопротеин, гаптоглобин), компоненты системы комплимента (адипсин, комплемент С3, фактор В), интерлейкины.

Углеводный обмен. Невысокий, преобладает катаболизм. Углеводный обмен в жировой ткани тесно связан с липидным.

Липидный обмен
Жировая ткань стоит на 2 месте по обмену липидов после печени. Здесь происходят реакции липолиза и липогенеза.

Липогенез. В жировой ткани синтез липидов идет в абсорбтивный период по глицерофосфатному пути. Процесс стимулируется инсулином.

Этапы липогенеза:
1. Под действием инсулина на рибосомах стимулируется синтез ЛПЛ.
2. ЛПЛ выходит из адипоцита и фиксируется на поверхности стенки капилляра с помощью гепарансульфата.
3. ЛПЛ гидролизует ТГ в составе липопротеинов

4. Образовавшийся глицерин уноситься кровью в печень.
5. Жирные кислоты из крови транспортируются в адипоцит.
6. Кроме поступающих из вне экзогенных жирных кислот, в адипоците синтезируются жирные кислоты из глюкозы. Процесс стимулируется инсулином.
7. Жирные кислоты в адипоците под действием Ацил-КоА синтетазы превращаются в Ацил-КоА.

7. Глюкоза поступает в адипоцит с участием ГЛЮТ-4 (активатор инсулин).
8. В адипоците глюкоза вступает в гликолиз с образованием ФДА (активатор инсулин).
9. В цитоплазме ФДА восстанавливается глицерол-ф ДГ до глицерофосфата:

Так как в жировой ткани нет глицерокиназы, глицерофосфат образуется только из глюкозы (не может из глицерина).
10. В митохондриях глицерофосфат под действием глицеролфосфат ацилтрансферазы превращается в лизофосфатид:

11. В митохондриях лизофосфатид под действием лизофосфатид ацилтрансферазы превращается в фосфатид:

11. Фосфатид под действием фосфотидат фосфогидролазы превращается в 1,2-ДГ:

12. 1,2-ДГ под действием ацилтрансферазы превращается в ТГ:

13. Молекулы ТГ объединяются в крупные жировые капли.

2. Липолиз. Липолиз в жировой ткани активируется при дефиците глюкозы в крови (постабсорбционный период, голодание, физическая нагрузка). Процесс стимулируется глюкагоном, адреналином, в меньшей степени СТГ и глюкокортикоидами.
В результате липолиза концентрация свободных жирных кислот в крови возрастает в 2 раза.

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА БУРОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Энергетический обмен. Ткань потребляет много кислорода, активно окисляет глюкозу и жирные кислоты. Энергетический обмен высокий. При этом, АТФ образуется только в реакциях субстратного фосфорилирования (2 реакции гликолиза, 1 реакции ЦТК). Причина – разобщение в митохондриях белком термогенином (РБ-1) процессов окисления и фосфорилирования, низкая активность АТФ синтетазы, отсутствие дыхательного контроля со стороны АДФ. В бурой жировой ткани вся образующаяся при окислении энергия рассеивается в виде тепла (термогенез).
Термогенез в бурой жировая ткань активируется при переохлаждении СНС, а также при излишке липидов в крови, под действием лептина. Благодаря этому повышается температура тела и снижается концентрация липидов в крови. Отсутствие бурой жировой ткани у взрослых людей является причиной 10% всех случаев ожирения.

 

ОБМЕН ЖИРНЫХ КИСЛОТ, РЕГУЛЯЦИЯ

Строение жирных кислот
Жирными кислотами (ЖК) – называются карбоновые кислоты, которые образуются при гидролизе омыляемых липидов.
В основном к жирным кислотам относятся высшие карбоновые кислоты (содержащие 12 и более атомов С). Такие ЖК водонерастворимыми, они транспортируются в крови с помощью альбуминов, а в клетках – с помощью Z-белков.
ЖК человека и животных имеют некоторые особенности строения: 1) они монокарбоновые; 2) содержат четное количество атомов С, самая распространенная длина от 16 до 18 атомов С; 3) углеродный скелет неразветвлен; 4) бывают насыщенными и ненасыщенными (мононенасыщенными и полиненасыщенными); 5). двойные связи несопряжены (разделены метиленовыми мостиками) и имеют цис-конформацию.

Жирная кислота

Индекс ЖК

ЖК

ω ЖК

1

Лауриновая

12:0

2

Миристиновая

14:0

3

Пальмитиновая

16:0

4

Пальмитолеиновая

16:1

∆9

ω9

5

Стеариновая

18:0

6

Олеиновая

18:1

∆9

ω9

7

Линолевая

18:2

∆9,12

ω6

8

Линоленовая

18:3

∆9,12,15

ω3

9

Октадекатетраеновая

18:4

∆5,8,11,14

ω3

10

Арахиновая

20:0

11

Гадолеиновая

20:1

∆9

ω9

12

Эйкозатриеновая

20:3

∆8,11,14

ω6

13

Арахидоновая

20:4

∆5,8,11,14

ω6

14

Эйкозапентаеновая

20:5

∆5,8,11,14,17

ω3

15

Бегеновая

22:0

16

Эруковая

22:1

∆13

ω9

17

Андреновая

22:4

∆9,12,15,18

ω6

18

Докозапентаеновая

22:5

∆4,7,10,13,16

ω6

19

Докозагексаеновая

22:6

∆4,7,10,13,16,19

ω3

20

Лигноцериновая

24:0

21

Невроновая

24:1

∆15

ω9

22

Цереброновая

24:0

α-гидрокси ЖК

∆ ЖК – номера атомов С, у которых расположены двойные связи.
ω ЖК – число атомов С от последней двойной связи до конца цепи.

Биологическое значение жирных кислот

  • полиеновые ЖК (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая) используются для синтеза БАВ – эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов, липоксинов).
  • ЖК окисляются в аэробных условиях с образованием АТФ;
  • ЖК являются структурным компонентом омыляемых липидов: восков, глицеролипидов, сфинголипидов, эфиров холестерина;

КАТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
В живых организмах катаболизм жирных кислот протекает как в ферментативных так и в неферментативных реакциях.

  • Ферментативный катаболизм жирных кислот происходит в основном в реакциях β-окисления. К побочным путям относиться ферментативное α- и ω-окисление жирных кислот, а также деградация жирных кислот в пероксисомах. Хотя эти побочные пути количественно менее важны, их нарушение может приводить к тяжелым заболеваниям.
  • Неферментативный катаболизм ЖК протекает в реакциях перекисного окисления липидов (ПОЛ).

β-окисление жирных кислот

β-окисление — специфический путь катаболизма ЖК с неразветвленной средней и короткой углеводородной цепью. β-окисление протекает в матриксе митохондрий, при котором от С конца ЖК последовательно отделяется по 2 атома С в виде Ацетил-КоА. β-окисление ЖК происходит только в аэробных условиях и является источником большого количества энергии.
β-окисление ЖК активно протекает в красных скелетных мышцах, сердечной мышце, почках и печени. ЖК не служат источником энергии для нервных тканей, так как ЖК не проходят через гематоэнцефалический барьер, как и другие гидрофобные вещества.
β-окисление ЖК увеличивается в постабсорбтивный период, при голодании и физической работе. При этом концентрация ЖК в крови увеличивается в результате мобилизации ЖК из жировых ткани.

Активация жирных кислот
Активация жирных кислот происходит в результате образования макроэргической связи между ЖК и HSКоА с образованием Ацил-КоА. Реакцию катализирует фермент Ацил-КоА синтетаза:
RCOOH + HSKoA + АТФ → RCO~SКоА + АМФ+ PPн
Пирофосфат гидролизуется ферментом пирофосфатазой: Н4Р2О7 + Н2О → 2Н3РО4
Ацил-КоА синтетазы находятся как в цитозоле (на внешней мембране митохондрий), так и в матриксе митохондрий. Эти ферменты отличаются по специфичности к ЖК с различной длиной углеводородной цепи.

Транспорт жирных кислот
Транспорт жирных кислот  в матрикс митохондрий зависит от длины углеродной цепи.
ЖК с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов С) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии. Активация этих ЖК происходит ацил-КоА синтетазами в матриксе митохондрий.
ЖК с длинной цепью, сначала активируются в цитозоле (ацил-КоА синтетазами на внешней мембране митохондрий), а затем переносятся в матрикс митохондрий специальной транспортной системой с помощью карнитина. Карнитин поступает с пищей или синтезируется из лизина и метионина с участием витамина С.

  • В наружной мембране митохондрий фермент карнитинацилтрансфераза I (карнитин-пальмитоилтрансфераза I) катализирует перенос ацила с КоА на карнитин с образованием ацилкарнитина;
  • Ацилкарнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью карнитинацилкарнитинтранслоказы на внутреннюю поверхность внутренней мембраны митохондрий;
  • Фермент карнитинацилтрансфераза II катализирует перенос ацила с карнитина на внутримитохондриальный HSКоА с образованием Ацил-КоА;
  • Свободный карнитин возвращается на цитозольную сторону внутренней мембраны митохондрий той же транслоказой.

 

Реакции β-окисление жирных кислот

  • 1. β-окисление начинается с дегидрирования ацил-КоА ФАД-зависимой Ацил-КоА дегидрогеназой с образованием двойной связи (транс) между α- и β-атомами С в Еноил-КоА. Восстановленный ФАДН2 окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 2 молекул АТФ;
  • 2. Еноил-КоА гидратаза присоединяет воду к двойной связи Еноил-КоА с образованием β-оксиацил-КоА;
  • 3. β-оксиацил-КоА окисляется НАД зависимой дегидрогеназой до β-кетоацил-КоА. Восстановленный НАДН2, окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 3 молекул АТФ;
  • 4. Тиолаза с участием HКоА отщепляет от β-кетоацил-КоА Ацетил-КоА. В результате 4 реакций образуется Ацил-КоА, который короче предыдущего Ацил-КоА на 2 углерода. Образованный Ацетил-КоА окисляясь в ЦТК, обеспечивает синтез в ЦПЭ 12 молекул АТФ.

Затем Ацил-КоА снова вступает в реакции β-окисления. Циклы продолжаются до тех пор, пока Ацил-КоА не превратится в Ацетил-КоА с 2 атома С (если ЖК имела четное количество атомов С) или Бутирил-КоА с 3 атомами С (если ЖК имела нечетное количество атомов С).

Энергетический баланс окисления насыщенных жирных кислот
с четным количеством атомов углерода

При активации ЖК затрачивается 2 макроэргической связи АТФ.
При окислении насыщенной ЖК с четным количеством атомов С образуются только ФАДН2, НАДН2 и Ацетил-КоА.
За 1 цикл β-окисления образуется 1 ФАДН2, 1 НАДН2 и 1 Ацетил-КоА, которые при окислении дают 2+3+12=17 АТФ.
Количество циклов при β-окислении ЖК = количество атомов С в (ЖК/2)-1. Пальмитиновая кислота при β-окислении проходит (16/2)-1 = 7 циклов. За 7 циклов образуется 17*7=119 АТФ.
Последний цикл β-окисления сопровождается образованием дополнительной Ацетил-КоА, которая при окислении дает 12 АТФ.
Таким образом, при окислении пальмитиновой кислоты образуется: -2+119+12=129 АТФ.
Суммарное уравнение β-окисления, пальмитоил-КоА:
С15Н31СО-КоА + 7 ФАД + 7 НАД+ + 7 HSKoA → 8 CH3-CO-KoA + 7 ФАДН2 + 7 НАДН2

окисления насыщенных жирных кислот

Энергетический баланс окисления насыщенных жирных кислот
с нечетным количеством атомов углерода

β-окисление насыщенной ЖК с нечетным количеством атомов С в начале идет также как и с четным. На активацию затрачивается 2 макроэргической связи АТФ.
ЖК с 17 атомами С проходит при β-окислении 17/2-1 = 7 циклов. За 1 цикл из 1 ФАДН2, 1 НАДН2 и 1 Ацетил-КоА образуется 2+3+12=17 АТФ. За 7 циклов образуется 17*7=119 АТФ.
Последний цикл β-окисления сопровождается образованием не Ацетил-КоА, а Пропионил-КоА с 3 атомами С.
Пропионил-КоА карбоксилируется с затратой 1 АТФ пропионил-КоА-карбоксилазой с образованием D-метилмалонил-КоА, который после изомеризации, превращается сначала в L-метилмалонил-КоА, а затем в Сукцинил-КоА. Сукцинил-КоА включается в ЦТК и при окислении дает ЩУК и 6 АТФ. ЩУК может поступать в глюконеогенез для синтеза глюкозы. Дефицит витамина В12 приводит к накоплению в крови и выделению с мочой метилмалонила.

окисление насыщенных жирных кислот, липиды
Таким образом, при окислении ЖК образуется: -2+119-1+6=122 АТФ.
Суммарное уравнение β-окисления ЖК с 17 атомами С:
С16Н33СО-КоА + 7 ФАД + 7 НАД+ + 7 HSKoA → 7 CH3-CO-KoA + 1 C2H5-CO-KoA + 7 ФАДН2 + 7 НАДН2

Энергетический баланс окисления ненасыщенных ЖК
с четным количеством атомов углерода

Около половины ЖК в организме человека ненасыщенные. β-окисление этих кислот идёт обычным путём до тех пор, пока двойная связь не окажется между 3 и 4 атомами С. Затем фермент еноил-КоА изомераза перемещает двойную связь из положения 3-4 в положение 2-3 и изменяет цис-конформацию двойной связи на транс-, которая необходима для β-окисления. В этом цикле β-окисления, так как двойная связь в ЖК уже имеется, первая реакция дегидрирования не происходит и ФАДН2 не образуется. Далее циклы β-окисления продолжаются, не отличаясь от обычного пути.
Энергетический баланс рассчитывается также как и для насыщенных ЖК с четным количеством атомов С, только на каждую двойную связь недосчитывают 1 ФАДН2 и соответственно 2 АТФ.
Суммарное уравнение β-окисления пальмитолеил-КоА:
С15Н29СО-КоА + 6 ФАД + 7 НАД+ + 7 HSKoA → 8 CH3-CO-KoA + 6 ФАДН2 + 7 НАДН2
Энергетический баланс β-окисления пальмитолеиновой кислоты: -2+8*12+6*2+7*3=127 АТФ.

Регуляция скорости β-окисления жирных кислот

β-окисление активируют: НАД+, АДФ (энергодефицит), ЖК, глюкагон, адреналин.
β-окисление ингибируют: НАДH2, АТФ, инсулин.
Голод, физическая нагрузка → ↑ глюкагон, ↑ адреналин → липолиз ТГ в адипоцитах → ↑ ЖК в крови → ↑ β-окисление в аэробных условиях в мышцах, печени → 1) ↑АТФ; 2) ↑АТФ, ↑НАДH2, ↑Ацетил-КоА, (↑ЖК) → ↓ гликолиз → ↑ экономию глюкозы, необходимую для нервной ткани, эритроцитов и т.д.
Пища → ↑ инсулин → ↑ гликолиз → ↑ Ацетил-КоА → ↑ синтез малонил-КоА и ЖК
↑ синтез малонил-КоА → ↑ малонил-КоА → ↓ карнитинацилтрансферазы I в печени → ↓ транспорт ЖК в матрикс митохондрий → ↓ ЖК в матриксе → ↓ β-окисление ЖК

Окисление жирных кислот в пероксисомах

В пероксисомах β-окисления ЖК протекает в модифицированной форме. Этот путь обеспечивает катаболизм в печени длинноцепочечных ЖК (С=20, 22). Продуктами окисления является актоноил-КоА, Ацетил-КоА и Н2О2. Н2О2 синтезируется аэробной дегидрогеназой при взаимодействии ФАДН2 и О2. Актоноил и Ацетил переходят с КоА на карнитин и направляются в митохондрии, где окисляются с образованием АТФ.

α-окисление жирных кислот

α-окисление — специфический путь катаболизма ЖК с длинной (более 20 атомов С) и разветвленной углеводородной цепью. α-окисления протекает в нервной ткани, где преобладают ЖК с длинной цепью и в печени, куда поступают разветвленные ЖК растительной пищи (например, фитановая кислота).
При α-окислении синтез АТФ не происходит, от ЖК отщепляется по одному атому С, в виде СО2.

Фитановая кислота, ЖК с разветвлённой углеводородной цепью, образуется из фитола, который входит в состав хлорофилла. В этой кислоте у каждого третьего атома С находится метильная группа, что делает невозможным β-окисление данной кислоты. При α-окислении фитановой кислоты вначале удаляется метильная группа, а затем происходит цикл β-окисления.

ω-Окисление жирных кислот

ω-Окисление протекает в ЭПР, начинается с гидроксилирования ω-углеродного атома ЖК монооксигеназой (Р450) и в результате окисления приводит к образованию ЖК с двумя карбоксильными группами, которые разрушаются β-окислением с обеих сторон до дикарбоновых кислот: адипиновой (С6) и субериновой кислоты (С8), которые, выводятся с мочой.

Окисление жирных кислот

Нарушения окисления жирных кислот

1) Нарушение β-окисления возникает при снижении транспорта ЖК в митохондрии.
Скорость переноса ЖК внутрь митохондрий зависит от доступности карнитина и активности карнитинацилтрансферазы I.

Снижение концентрации карнитина происходит при:

  • 1). длительном гемодиализе;
  • 2). длительной ацидурии (карнитин выводится как основание с органическими кислотами);
  • 3). нарушении синтеза карнитина. Карнитинацилтрансфераза I ингибируется препаратами сульфонилмочевины (лечение больных сахарным диабетом), существуют наследственные дефекты карнитинацилтрансферазы I.
    В этих случаях ЖК с длинной цепью не используются как источники энергии. У таких людей снижена способность к физической активности; в мышечных клетках могут накапливаться ТГ в виде липидных капель.

2) Генетический дефект дегидрогеназы ЖК со средней длиной углеводородной цепи.
В митохондриях имеется 3 вида ацил-КоА-дегидрогеназ, окисляющих ЖК с длинной, средней или короткой цепью радикала. ЖК по мере укорочения радикала в процессе β-окисления последовательно окисляются этими ферментами.
Генетический дефект дегидрогеназы ЖК со средней длиной радикала – распространенное аутосомно-рецессивное заболевание (1:15 000). Частота дефектного гена в европейской популяции — 1:40.
Активность этой дегидрогеназы особенно важна для грудных детей, т.к. у них основным источником энергии служат ЖК со средней длиной цепи, входящие в состав ТГ молока.
Невозможность использовать ЖК как источники энергии приводит к увеличению скорости окисления глюкозы. В результате у детей развивается гипогликемия, которая является причиной внезапной смерти (10% от общего числа умерших новорождённых). Если такие дети выживают, то после голодания в течение 6—8 ч у них развиваются гипогликемические приступы (слабость, головокружение, рвота, потеря сознания). Введение глюкозы приводит к исчезновению симптомов.
Во всех случаях, когда нарушается β-окисление, ЖК накапливаются в клетках и распадаются по пути ω-окисления, которое в норме идёт с очень низкой скоростью. Окисление происходит по метильному сжатому углерода, и в результате образуются дикарбоновые кислоты, выделяющиеся с мочой. Определение этих кислот в моче может служить диагностическим признаком нарушения β-окисления.

3) Нарушение α-окисления
Болезнь Рефсума – редкое наследственное заболевание развивающейся вследствие генетических дефектов ферментов α-окисления. Фитановая кислота, поступающая с пищей, не окисляется и накапливается в организме, в основном в нервной ткани.
Это приводит у взрослых к нарушению структуры нервной ткани и развитию многих неврологических симптомов (полиневропатии, мозжечковой атаксии), нарушению зрения (пигментная дистрофия сетчатки), костным деформациям, изменениям кожи по типу ихтиоза и поражениям сердца с развитием кардиомиопатий.
У детей развиваются выраженные черепно-лицевые аномалии, мышечная гипотония, пигментный ретинит, нейросенсорная глухота, грубая задержка психомоторного развития, судороги, гепатомегалия с нарушением функции печени.

4) Нарушение деградации ЖК в пероксисомах
Из-за дефекта пероксисом нарушена деградация длинноцепочечных жирных кислот, что проявляется в синдроме Целльвегера. В клетках отмечается повышение количества жирных кислот с длинной углеводной цепью.
Синдром Целльвегера – заболевание раннего детского возраста, наследующееся по аутосомно-рецессивному типу и проявляющееся мышечной гипотонией, нарушением моторики, арефлексией, кардиомиопатией, задержкой психического развития, судорогами, фиброзом печени и кистозом почек. Характерны черепно-лицевые дизморфии, атрофии зрительных нервов, помутнение хрусталика и роговицы, глаукома. С первых месяцев жизни выявляется выраженная задержка психомоторного развития.

Перекисное окисление липидов

Понятие ПОЛ объединяет все реакции неферментативного окисления полиненасыщенных ЖК, свободных или входящих в состав омыляемых липидов, протекающих по радикальному механизму. Реакции ПОЛ инициируются активными формами кислорода.

В результате появления в гидрофобном слое мембран гидрофильных зон за счёт образования гидропероксидов жирных кислот в клетки могут проникать вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и их разрушению.

Регуляция перекисного окисления липидов
Процессы перекисного окисления липидов усиливаются при избытке катехоламинов (стресс), гипоксии, ишемии (при реоксигенации), повышенном содержании активных форм О2, снижении антиоксидантной защиты, повышенном содержании ненасыщенных жирных кислот.
Активация перекисного окисления липидов происходит при воспалении и характерна для многих заболеваний: дистрофии мышц (болезнь Дюшенна), болезни Паркинсона, атеросклерозе, развитии опухолей.

Физиологическое значение реакций перекисного окисления липидов:
1. модифицируют физико-химические свойства биомембран: увеличивают их проницаемость.
2. регулируют активность мембранных ферментов, реакции окислительного фосфорилирования.
3. участвуют в контроле клеточного деления.
4. Участвует в адаптации организма.

Повышение активности перекисного окисления липидов приводит к:

  • 1. разрушению, фрагментации клеточных мембран, повреждению и гибели клеток.
  • 2. модификации ЛП, особенно ЛПНП. Они становятся «липкими», легче проникают в сосудистую стенку, хорошо захватываются макрофагами, что ускоряет развитие атеросклероза.
  • 3. накоплению продуктов ПОЛ, многие из которых токсичны, канцерогенены и мутагенены (МДА).
  • 4. ускорению процессов старения организма.

На коже с возрастом увеличивается количество пигментных пятен. Пигмент, вызывающий образование этих пятен, называется липофусцин. Он представляет собой смесь липидов и белков, связанных между собой поперечными ковалентными связями и денатурированными в результате взаимодействия с продуктами ПОЛ. Этот пигмент фагоцитируется, но не гидролизуется ферментами лизосом, и поэтому накапливается в клетках, нарушая их функции.

АНАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Источником ЖК в организме являются синтетические процессы и пища.
ЖК, которые синтезируются в организме, называются заменимыми. Значительная их часть образуется в печени, в, меньшей степени — в жировой ткани и лактирующей молочной железе.
ЖК, которые не синтезируются в организме, но необходимы для него называются незаменимыми. Единственным источником незаменимых ЖК является пища.
У человека синтез ЖК начинается с образования пальмитиновой кислоты, из которой затем образуются другие заменимые ЖК. Кроме того, некоторые заменимые ЖК образуются из незаменимых ЖК. Субстратами для синтеза ЖК служит ацетил-КоА и НАДФН2, образующийся в основном из глюкозы. Таким образом, избыток углеводов, поступающих в организм, трансформируется в ЖК, а затем в ТГ.

Образование субстратов, необходимых для синтеза ЖК

Образование и транспорт Ацетил-КоА. В реакциях гликолиза из глюкозы образуется ПВК, который поступает в матрикс митохондрий и превращается в Ацетил-КоА с участием ПВК ДГ. Так как внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для Ацетил-КоА, поэтому он при участии цитратсинтазы конденсируется с ЩУК с образованием цитрата:
Ацетил-КоА + Оксалоацетат → Цитрат + HS-КоА.
Затем транслоказа переносит цитрат в цитоплазму. Перенос цитрата в цитоплазму происходит только при увеличении количества цитрата в митохондриях, когда изоцитратдегидрогеназа и α-кетоглутаратдегидрогеназа ингибированы высокими концентрациями НАДН2 и АТФ (при избытке углеводов и низком энергопотреблении).
В цитоплазме цитрат расщепляется под действием фермента цитрат-лиазы:
Цитрат + HSKoA + АТФ → Ацетил-КоА + АДФ+ Pн + ЩУК

Образование НАДФН2.

  • 1) ЩУК в цитоплазме превращается в малат под действием малат ДГ, малат под действием малик-фермента превращается в ПВК, при этом образуется НАДФН2. ПВК транспортируется обратно в матрикс митохондрий;
  • 2) НАДФН2 образуется в цитоплазме из глюкозы в окислительных реакциях ПФШ;
  • 3) Цитрат изомеризуется в изоцитрат, который дегидрируется цитозольной НАДФ-зависимой ДГ до α-КГ с образованием НАДФН2. α-КГ переноситься в матрикс митохондрий.

Синтез пальмитиновой кислоты

Образование малонил-КоА
Первая реакция синтеза ЖК — превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Это регуляторная реакция в синтезе ЖК катализируется ацетил-КоА-карбоксилазой.
Ацетил-КоА-карбоксилаза состоит из нескольких субъединиц, содержащих биотин.
Реакция протекает в 2 стадии:
1) СО2 + биотин + АТФ → биотин-СООН + АДФ + Фн
2) ацетил-КоА + биотин-СООН → малонил-КоА + биотин

Ацетил-КоА-карбоксилаза регулируется несколькими способами:

  • 1) Ассоциация/диссоциация комплексов субъединиц фермента. В неактивной форме ацетил-КоА-карбоксилаза представляет собой комплексы, состоящих из 4 субъединиц. Цитрат стимулирует объединение комплексов, в результате чего активность фермента увеличивается. Пальмитоил-КоА вызывает диссоциацию комплексов и снижение активности фермента;
  • 2) Фосфорилирование/дефосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы. Глюкагон или адреналин через аденилатциклазную систему стимулируют фосфорилирование субъединиц ацетил-КоА карбоксилазы, что приводит к ее инактивации. Инсулин активирует фосфопротеинфосфатазу, ацетил-КоА карбоксилаза дефосфорилируется. Затем под действием цитрата происходит полимеризация протомеров фермента, и он становится активным;
  • 3) Длительное потребление богатой углеводами и бедной липидами пищи приводит к увеличению секреции инсулина, который индукцирует синтез ацетил-КоА-карбоксилазы, пальмитатсинтазы, цитратлиазы, изоцитратдегидрогеназы и ускоряет синтез ЖК и ТГ. Голодание или богатая жирами пища приводит к снижению синтеза ферментов и, соответственно, ЖК и ТГ.

Образование пальмитиновой кислоты
После образования малонил-КоА синтез пальмитиновой кислоты продолжается на мультиферментном комплексе — синтазе жирных кислот (пальмитоилсинтетазе).
Пальмитоилсинтаза – это димер, состоящий из двух идентичных полипептидных цепей. Каждая цепь имеет 7 активных центров и ацилпереносящий белок (АПБ). В каждой цепи есть 2 SH-гpyппы: одна SH-гpyппa принадлежит цистеину, другая — остатку фосфопантетеиновой кислоты. SH-группа цистеина одного мономера расположена рядом с SH-группой 4-фосфопантетеината другого протомера. Таким образом, протомеры фермента расположены «голова к хвосту». Хотя каждый мономер содержит все каталитические центры, функционально активен комплекс из 2 протомеров. Поэтому реально синтезируются одновременно 2 ЖК.

Этот комплекс последовательно удлиняет радикал ЖК на 2 атома С, донором которых служит малонил-КоА.

Реакции синтеза пальмитиновой кислоты

  • 1) Перенос ацетила с КоА на SH-группу цистеина ацетилтрансацилазным центром;
  • 2) Перенос малонила с КоА на SH-группу АПБ малонилтрансацилазным центром;
  • 3) Кетоацилсинтазным центром ацетильная группа конденсируется с малонильной с образованием кетоацила и выделением СО2.
  • 4) Кетоацил восстанавливается кетоацил-редуктазой до оксиацила;
  • 5) Оксиацил дегидратируется гидратазой в еноил;
  • 6) Еноил восстанавливается еноилредуктазой до ацила.

В результате первого цикла реакций образуется ацил с 4 атомами С (бутирил). Далее бутирил переносится из позиции 2 в позицию 1 (где находился ацетил в начале первого цикла реакций). Затем бутирил подвергается тем же превращениям и удлиняется на 2 атома С (от малонил-КоА).
Аналогичные циклы реакций повторяются до тех пор, пока не образуется радикал пальмитиновой кислоты, который под действием тиоэстеразного центра гидролитически отделяется от ферментного комплекса, превращаясь в свободную пальмитиновую кислоту.
Суммарное уравнение синтеза пальмитиновой кислоты из ацетил-КоА и малонил-КоА имеет следующий вид:
CH3-CO-SKoA + 7 HOOC-CH2-CO-SKoA + 14 НАДФН2 → C15H31COOH + 7 СО2 + 6
Н2О + 8 HSKoA + 14 НАДФ+

 

Синтез ЖК из пальмитиновой и других ЖК

Удлинение ЖК в элонгазных реакциях
Удлинение ЖК называется элонгацией. ЖК могут синтезироваться в результате удлинение в ЭПР пальмитиновой кислоты и других более длинных ЖК. Для каждой длины ЖК существуют свои элонгазы. Последовательность реакций аналогична синтезу пальмитиновой кислоты, однако в данном случае синтез идет не на АПБ, а на КоА. Основной продукт элонгации в печени — стеариновая кислота. В нервных тканях образуются ЖК с длинной цепью (С=20-24), необходимые для синтеза сфинголипидов.

Синтез ненасыщенных ЖК в десатуразных реакциях
Включение двойных связей в радикалы ЖК называется десатурацией. Десатурация ЖК происходит в ЭПР в монооксигеназных реакциях, катализируемых десатуразами.
Стеароил-КоА-десатураза – интегральный фермент, содержит негеминовое железо. Катализирует образование 1 двойной связи между 9 и 10 атомами углерода в ЖК. Стеароил-КоА-десатураза переносит электроны с цитохрома b5 на 1 атом кислород, при участии протонов этот кислород образует воду. Второй атом кислорода включается стеариновую кислоту с образованием её оксиацила, который дегидрируется до олеиновой кислоты.

Десатуразы ЖК, имеющиеся в организме человека, не могут образовывать двойные связи в ЖК дистальнее девятого атома углерода, поэтому ЖК семейства ω-3 и ω-6 не синтезируются в организме, являются незаменимыми и обязательно должны поступать с пищей, так как выполняют важные регуляторные функции. Основные ЖК, образующиеся в организме человека в результате десатурации — пальмитоолеиновая и олеиновая.

Синтез α-гидрокси ЖК
В нервной ткани происходит синтез и других ЖК — α-гидроксикислот. Оксидазы со смешанными функциями гидроксилируют С22 и С24 кислоты с образованием цереброновой кислоты обнаруживаемой только в липидах мозга.

ЭЙКОЗАНОИДЫ

Эйкозаноиды – БАВ, образуются из полиеновых ЖК с 20 атомами С (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая). Эйкозаноиды являются тканевыми гормонами (аутокринный и паракринный эффект), с коротким периодом полураспада (секунды – минуты). Концентрация эйкозаноидов в крови низкая. Системное действие оказывают при некоторых патологиях, когда их концентрация в крови заметно повышается.

Схема образования эйкозаноидов
Полиеновые ЖК с 20 атомами С поступают в организм с пищей или синтезируются из эсенциальных полиеновых ЖК с 18 атомами С.

Схема образования эйкозаноидов

После выделения арахидоновой кислоты из глицерофосфолипида она выходит в цитозоль и превращается 2 путями в эйкозаноиды: 1 путь циклооксигеназный дает простагландины, простациклины и тромбоксаны; 2 путь липоксигеназный дает лейкотриены, липоксины и др. эйкозаноиды.
Эйкозаноид PGE1: PG – простагландин, Е – заместитель в пятичленном кольце эйкозаноида, 1 – число двойных связей в боковых цепях эйкозаноида.
PG – простагландины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и эндопероксидное).
PGI – простациклины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и простое эфирное).
ТХА – тромбоксаны, имеют 2 кольца в структуре (шестичленное и простое эфирное). Синтезируются только в тромбоцитах.
LT – лейкотриены имеют 3 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.
LX – липоксины имеют 4 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.

Биологическое значение эйкозаноидов
Эйкозаноиды регулируют тонус ГМК и вследствие этого влияют на АД, состояние бронхов, кишечника, матки. Эйкозаноиды регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов. Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к ряду заболеваний, например бронхиальной астме и аллергическим реакциям.

Эйкозаноид

Эффект

Место синтеза

Активатор синтеза

1

PGЕ2 простагландин

Расслабляет гладкую мускулатуру, расширяет сосуды, инициирует роды, подавляет миграцию лимфоцитов, пролиферацию Т-лимфоцитов

Большинство тканей, особенно почки

2

PGF2α простагландин

Сокращает гладкую мускулатуру, суживает сосуды, бронхи, стимулирует сокращение матки.

Большинство тканей

3

PGD3 простагландин

Расширяет сосуды, снижает агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов.

Клетки гладкой мускулатуры

4

PGI2 простациклин

Снижает агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды.

Эндотелий сосудов, сердце

Синтезируется в норме, блокируется при повреждении эпителия

5

ТХА2 тромбоксан

Стимулирует агрегацию тромбоцитов, суживает сосуды, бронхи.

Тромбоциты

Синтезируется при контакте тромбоцита с поврежденной стенкой сосудов

6

ТХА3 тромбоксан

Стимулирует агрегацию тромбоцитов, суживает сосуды, бронхи. Менее эффективен чем ТХА2.

Тромбоциты

7

LTA4 лейкотриен

Лейкоциты, тучные клетки

8

LTB4 лейкотриен

Стимулирует хемотаксис и агрегацию лейкоцитов, освобождение лизосомальных ферментов лейкоцитов. Увеличивает проницаемость сосудов.

Лейкоциты, эпителий сосудов

9

10

11

LTС4 лейкотриен LTD4 лейкотриен LTE4 лейкотриен

Расширяют сосуды, увеличивают их проницаемость. Вызывают сокращение бронхов. Основные компоненты «медленно реагирующей субстанции» анафилаксии.

Лейкоциты, альвеолярные макрофаги

12

LXA4 липоксин

Стимулирует хемотаксис и образование супероксид аниона в лейкоцитах

Лейкоциты

Эйкозаноиды PGE, PGD, PGI функционируют через аденилатциклазную систему.
Эйкозаноиды PGF2α, TXA2, лейкотриены функционируют через инозитолтрифосфатную систему, увеличивая уровень кальция в цитозоле.
При преобладании в пище эйкозапентаеновой (много в рыбьем жире) над арахидоновой кислотой, она вместо арахидоновой, включается в фосфолипиды. В результате, при активации фосфолипазы А2 из ФЛ больше выделяется эйкозапентаеновой кислоты чем арахидоновой. Из эйкозапентаеновой кислоты образуются более сильные ингибиторы тромбообразования, чем из арахидоновой, что снижает риск образования тромба и развития инфаркта миокарда.

Инактивация эйкозаноидов происходит путем окисления гидроксильной группы в 5 положении до кетогруппы, восстановления двойной связи в 13 положении и β-окисления боковой цепи. Конечные продукты (дикарбоновые кислоты) выделяются с мочой.

 

 

ОБМЕН ХОЛЕСТЕРИНА И КЕТОНОВЫХ ТЕЛ. АТЕРОСКЛЕРОЗ 

КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА
К кетоновым телам (КТ) относят β-оксибутират, ацетоацетат и ацетон.

Синтез кетоновых тел
β-оксибутират и ацетоацетат синтезируются в митохондриях печени из ЖК. Ацетон образуется в крови неферментативно:

Синтез кетоновых тел

 

  • 1. Под действием тиолазы 2 ацетил-КоА взаимодействуют с образованием ацетоацетил-КоА;
  • 2. Под действием ГМГ-КоА-синтазы с ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА);
  • 3. ГМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГМГ-КоА на свободный ацетоацетат и ацетил-КоА;
  • 4. Высокая концентрация НАДH2, образованная при активном β-окислении ЖК, восстанавливает в печени большую часть Ацетоацетата до β-оксибутирата. Фермент β-гидроксибутират ДГ;
  • 5. Ацетоацетат и β-гидроксибутират выделяются в кровь;
  • 6. При высокой концентрации в крови ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон.

Регуляция синтеза кетоновых тел
Глюкагон в жировой ткани активируется распад ТГ. ЖК поступают в печень в большем количестве, чем в норме, что увеличивает скорость их β-окисления.
Глюкагон в печени направляет ЩУК на глюконеогенез, подавляя ЦТК. Образующийся из ЖК ацетил-КоА не окисляться в ЦТК, накапливается в митохондриях и идет на синтез КТ.
Регуляторный фермент синтеза КТ — ГМГ-КоА синтаза. Синтез ГМГ-КоА синтазы индуцируют высокие концентрации ЖК, ингибируют высокие концентрации НSКоА. Избыток ЖК в печени связывает НSКоА, концентрация НSКоА снижается, ГМГ-КоА-синтаза активируется. И наоборот, дефицит ЖК в печени увеличивает концентрацию НSКоА, фермент ингибируется.

Окисление кетоновых тел в периферических тканях

Окисление кетоновых тел

Как и ЖК, КТ окисляются только в аэробных условиях, обеспечивая синтез АТФ.
1. β-Гидроксибутират, попадая в клетки, дегидрируется НАД-зависимой дегидрогеназой и превращается в ацетоацетат. НАДН2 направляется ЦПЭ;
2. Сукцинил-КоА-ацетоацетат-КоА-трансфераза активирует ацетоацетат, при переносе КоА с сукцинил-КоА на ацетоацетат. Этот фермент не синтезируется в печени, поэтому печень не использует КТ как источники энергии;
3. Тиолаза расщепляет ацетоацетил-КоА на 2 Ацетил-КоА, которые направляются в ЦТК.

Биологическая роль кетоновых тел
Кетоновые тела — хорошие топливные молекулы, окисление β-гидроксибутирата до СО2 и Н2О обеспечивает быстрый синтез 26 молекул АТФ. Окисление КТ, как и ЖК сберегает глюкозу, что имеет большое значение в энергоснабжении аэробных тканей при длительном голодании и физических нагрузках, когда возникает дефицит глюкозы. Для нервной ткани КТ имеют исключительное значение, так как в отличие от мышц и почек, нервная ткань практически не использует ЖК в качестве источника энергии(ЖК не проходят гематоэнцефалический барьер).

Преимущество кетоновых тел перед жирными кислотами:

  • 1) КТ водорастворимы, а ЖК – нет;
  • 2) ЖК разобщают окислительное фосфорилирование и усиливают синтез ТГ, а КТ – нет.

Ацетон, в отличие от β-оксибутирата и ацетоацетата, не утилизируется тканями. Он выделяется с выдыхаемым воздухом, мочой и потом, что позволяет организму избавляться от избытка КТ, которые не успели вовремя окисляться.

Кетоацидоз
В норме концентрация КТ в крови составляет 1—3 мг/дл (до 0,2 мМоль/л), но при голодании значительно увеличивается. Увеличение концентрации КТ в крови называют кетонемией. При кетонемии развивается кетонурия – выделение КТ с мочой. Накопление КТ в организме приводит к кетоацидозу, так как КТ (кроме ацетона) являются водорастворимыми органическими кислотами (рК~3,5).
Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация КТ при этом заболевании может доходить до 400—500 мг/дл. Тяжёлая форма ацидоза — одна из основных причин смерти при сахарном диабете.

ХОЛЕСТЕРИН

Холестерин (ХС) — стероид, характерный только для животных организмов.
Источником ХС в организме являются синтетические процессы и пища. В сутки в организме синтезируется около 1г (0.7) ХС. В печени синтезируется более 50% ХС, в тонком кишечнике — 15— 20%, остальной ХС синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах. С пищей поступает в сутки 0,3—0,5г (0.3-0.4) ХС. Общее содержание ХС в организме составляет в среднем 140г, 90-93% находиться в клетках, 7-10% – в крови (5,2+1,3 ммоль/л).

Биологическая роль холестерина

  • 1. ХС входит в состав всех мембран клеток, увеличивает их электроизоляционные свойства, придает им жесткость и прочность;
  • 2. В мембране ХС защищает полиненасыщенные ЖК от окисления;
  • 3. из ХС синтезируются жёлчные кислоты (0,5-0,7 г ХС в сут) 0.45, стероидных гормоны (половые и кортикоиды) (40 мг ХС в сут) и витамин Д3 (10 мг ХС в сут).
  • 4. ХС является компонентом желчи, участвует в переваривании липидов.
    Обмен ХС чрезвычайно сложен, в нем участвует около 300 разных белков.

Синтез холестерина
Реакции синтеза холестерина происходят в цитозоле и ЭПР клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека (около 100 последовательных реакций).

Синтез холестерина делят на 3 этапа:
I этап синтеза ХС – образование мевалоната (мевалоновой кислоты).

  • 1. Две молекулы ацетил-КоА конденсируются тиолазой с образованием ацетоацетил-КоА;
  • 2. Гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток к ацетоацетил-КоА с образованием ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Эта последовательность реакций сходна с начальными стадиями синтеза КТ. Однако синтез КТ происходит в митохондриях печени, а реакции синтеза ХС — в цитозоле клеток.
  • 3. ГМГ-КоА-редуктаза восстанавливает ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 молекул НАДФH2. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза — гликопротеин, пронизывающий мембрану ЭПР, активный центр которого выступает в цитозоль.

II этап синтеза ХС – образование сквалена

  • 1. Мевалонат превращается в изопреноидную структуру — изопентенилпирофосфат (5 атомов С);
  • 2. 2 изопентенилпирофосфата конденсируются в геранилпирофосфат (10 атомов С);
  • 3. Присоединение изопентенилпирофосфата к геранилпирофосфату дает фарнезилпирофосфат (15 атомов С).
  • 4. 2 фарнезилпирофосфата конденсируются в сквален (15 атомов С).

III этап синтеза ХС – образование холестерина

Сквален циклазой превращается в ланостерол, (4 цикла и 30 атомов С).
Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в ХС (27 атомов С).
В организме человека изопентенилпирофосфат также служит предшественником убихинона (KoQ) и долихола, участвующего в синтезе гликопротеинов.

Регуляция синтеза холестерина
Ключевой фермент синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктаза регулируется несколькими способами:
ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ген ГМГ-КоА-редуктазы. В норме поступление ХС с пищей снижает синтез собственного ХС в печени, однако с возрастом эффективность этой регуляции у многих людей снижается и уровень ХС повышается.
Инсулин через дефосфорилирование осуществляет активацию ГМГ-КоА-редуктазы.
Глюкагон через фосфорилирование осуществляет ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы.
Повышение концентрации исходного субстрата ацетил-КоА стимулирует синтез ХС.
Таким образом, синтез ХС активируется при питании углеводами и ингибируется при голодании.

Этерификация холестерина
ХС образует с ЖК сложные эфиры (ЭХС), которые более гидрофобны чем сам ХС. В клетках эту реакцию катализирует АХАТ (ацилКоА: холестеролацилтрансферазой): ХС + АцилКоА → ЭХС + HSKoA
АХАТ содержится лишь в некоторых тканях, синтезированный им ЭХС формирует в цитоплазме липидные капли, которые являются формой хранения ХС. По мере необходимости ЭХС гидролизуются холестеролэстеразой на ХС и ЖК.
ЭХС синтезируются также в крови в ЛПВП под действием ЛХАТ (лецетин: холестеролацилтрансферазой): ХС + лецитин → ЭХС + лизолецитин
В составе ЛП ЭХС обеспечивают большую часть транспорта ХС в крови. На долю ЭХС крови приходиться 75% от общего количества ЭХС в организме.

Выведение холестерина из организма
Так как производные циклопентанпергидрофенантрена (стероиды) водонерастворимы и в организме не расщепляются, они выводятся из организма в основном с калом в составе желчи и немного с потом через кожу.
В сутки из организма выводится от 1,0г до 1,3г ХС. ХС выводится с желчью (0,5-0,7 г/сут) в основном в виде жёлчных кислот и частично в чистом виде. Часть ХС в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи, образуя холестанол и копростанол. С кожным салом в сутки выделяется 0,1г ХС.

Выведение холестерина из организма, липиды

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз – хроническое прогрессирующее заболевание крупных и средних эластических и мышечно-эластических артерий. Атеросклероз характеризуется пролиферативно-синтетическим ответом ряда клеток сосудистой стенки и крови – гладкомышечных макрофагов, тромбоцитов, фибробластов на патологические (качественно своеобразные или количественно избыточные) ЛП, с формированием в интиме фиброатером.

Причины развития атеросклероза:

  • 1. Гиперхолестеринемия;
  • 2. Гиперлипидемия ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП (вызывают генетические дефекты рецепторов, апобелков, СД, гипотериоз, переедание).
  • 3. Изменение нормальной структуры ЛПНП под действием ПОЛ и гипергликемии. Избыток глюкозы гликозилирует апобелки, повышенное ПОЛ (при гипоксии, воспалении) повреждает липиды и апобелки ЛП. Модифицированные ЛПНП становятся чужеродными для организма, атакуются антителами и поглощаются макрофагами с участием «скевенджер-рецепторов» (рецепторов-мусорщиков);
  • 4. Повреждение сосудистой стенки высоким артериальным давлением (психоэмоциональные стрессы), ПОЛ (гипоксия, курение (через СО), воспаления), иммунными реакциями, токсинами и другими ядовитыми веществами (Pb, Cd). Повреждающие факторы разрыхляют и истончают (до исчезновения) гликокаликс энтероцитов, увеличивают межэндотелиальные щели, что создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемости;
  • 5. Принадлежность к мужскому полу (гормональный статус).

Молекулярные механизмы развития атеросклероза

Развитие атеросклероза проходит в 6 стадий:

  • 1. Стадия измененного эндотелия. На поверхности поврежденного эндотелия скапливаются тромбоциты и моноциты. Модифицированные ЛПНП проникают под поврежденный эндотелий сосудов. За ними направляются моноциты (в ткани они макрофаги) и захватывают ЛП через скевенджер-рецепторы. Этот процесс не ингибируется избытком ХС, поэтому макрофаги перегружаются ХС и превращаются в «пенистые клетки». Отдельные «пенистые клетки» есть у новорожденных.
  • 2. Стадия жировых полосок. При увеличении количества «пенистых клеток» они образуют липидные полоски. «Пенистые» клетки адсорбируют все остальные липиды без разбора. Поврежденный эндотелий, активированные макрофаги, тромбоциты выделяют БАВ, которые стимулируют пролиферацию ГМК и миграцию их в очаг повреждения.
  • 3. Стадия переходная. Активированные ГМК синтезируют коллаген и эластин, что приводит к прорастанию бляшки фиброзной тканью. Клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а ХС начинает откладываться в межклеточном пространстве. Может происходить разрыв эндотелия сосудов.
  • 4. Стадия атеромы. ХС межклеточного пространства формирует в центре бляшки липидную каплю – атерому, которая через разрушенный эндотелий выступает в просвет сосуда.
  • 5. Стадия фиброатеромы. Атерома пропитываясь солями кальция, белками, ГАГ и приобретает плотную фиброзную крышку. Атерома становиться фиброатеромой.
  • 6. Стадия осложнения фиброатеромы. Фиброатерома не стабильна, она может надрываться и изъявляться, что приводит к обострению атеросклероза.

Осложнения. Поврежденный эндотелий прекращает синтез PGI2, который в норме ингибирует тромбоциты. Тромбоциты активируются и секретируют тромбоксан ТХА2 и тромбоцитарный фактор роста (пептид). Тромбоцитарный фактор роста привлекает в бляшку клетки крови, ГМК, что способствует росту бляшки и развитию очага воспаления. ТХА2 → агрегацию тромбоцитов → образование тромбов → закупорка сосудов → ишемия тканей → некроз тканей → изъявления стенок сосудов → кровотечения, аневризмы. Оторвавшиеся тромбы → эмболии сосудов.
Чаще всего атеросклероз развивается в коронарных, мозговых, почечных артериях, артериях нижних конечностей и в аорте. Атеросклероз коронарных артерий проявляется ИБС, мозговых – ИБ мозга, почек – вазоренальной артериальной гипертензией. Спазм или тромбоз коронарных сосудов ведет к инфаркту миокарда, эмболия сонных артерий ведет к развитию инсультов.
Смертность от последствий атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт) лидирует в общей структуре смертности населения.

Биохимические основы лечения атеросклероза

Лечение гиперхолестеролемии, как правило, комплексное.

I Диета. Необходимо употреблять:

  • 1) продукты гипокалорийные, гипохолестериные, с низким содержанием легкоусвояемых углеводов (растительная пища). Поступление ХС с пищей не должно превышать 0,3 мг/сут;
  • 2) полиеновые ЖК семейства ω-3 (морепродукты). Из них синтезируются простагландины, подавляющие тромбообразование и замедляют развитие атеросклеротической бляшки. Ненасыщенные ЖК также ускоряют выведение ХС из организма (механизм не ясен);
  • 3) витамины С, Е, А и другие антиоксиданты ингибирующие ПОЛ и поддерживающие нормальную структуру ЛПНП и их метаболизм.
    Липримар дает самый сильный эффект

II. «Размыкание» цикла энтерогепатической циркуляции жёлчных кислот. Лекарства типа холестирамина, холестипол (полимеры) адсорбируют в кишечнике жёлчные кислоты, выделяются с фекалиями и таким образом уменьшают возврат жёлчных кислот в печень. В печени увеличивается захват ХС из крови для синтеза новых жёлчных кислот.

III. Ингибирование синтеза ХС. Наиболее эффективные препараты для лечения атеросклероза — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, например антибиотик мевакор. Такие препараты могут почти полностью подавить синтез ХС в организме, нормализуя уровень ХС.

IV. Активация катаболизма ЛП. Лекарственные препараты — фибраты (клофибрат, фенофибрат) активируют ЛПЛ и ускоряют катаболизм ЛПОНП. Эти препараты также активируют окисление ЖК в печени, уменьшая тем самым синтез ТГ и ЭХС и, как следствие, секрецию ЛПОНП печенью.
Для эффективного лечения атеросклероза применяют, как правило, комбинированное воздействие нескольких лекарственных препаратов.

ЖЕЛЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Желчнокаменная болезнь — патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет ХС.
Выделение ХС в жёлчь должно сопровождаться пропорциональным выделением жёлчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы ХС в жёлчи в мицеллярном состоянии.
Если активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, а активность 7-а-гидроксилазы снижена – ХС синтезируется много, а жёлчных кислот мало. Это приводит к диспропорции ХС и жёлчных кислот, секретируемых в жёлчь. ХС начинает осаждаться в жёлчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится более твёрдым. Иногда он пропитывается билирубином, белками и солями кальция. Камни, образующиеся в жёлчном пузыре, могут состоять только из ХС (холестериновые камни) или из смеси ХС, билирубина, белков и кальция.
Холестериновые камни обычно белого цвета, а смешанные камни — коричневого цвета разных оттенков.
Причин, приводящих к изменению соотношения жёлчных кислот и ХС, в жёлчи много: пища, богатая ХС, гиперкалорийное питание, застой жёлчи в жёлчном пузыре, нарушение энтерогепатической циркуляции, нарушения синтеза жёлчных кислот, инфекции жёлчного пузыря.
Если камни начинают перемещаться из жёлчного пузыря в жёлчные протоки, то они вызывают спазм жёлчного пузыря и протоков, что больной ощущает как приступ сильной боли. Если камень перекрывает проток некоторое время, то нарушается поступление жёлчи в кишечник, жёлчные пигменты проходят через мембраны гепатоцитов в сторону синусоидов и попадают в кровь, что приводит к развитию обтурационной (подпечёночной желтухи).

Лечение желчнокаменной болезни
В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолевую кислоту. Попадая в жёлчный пузырь, эта жёлчная кислота постепенно растворяет осадок ХС (холестериновые камни), однако это медленный процесс, требующий нескольких месяцев.

Липиды. Уровни и механизмы регуляции обмена. Ожирение.

Липиды. Регуляция обмена липидов

Обмен (метаболизм) липидов состоит из процессов их синтеза и распада, которые регулируются на 3 уровнях: 1) центральном; 2) межорганном; 3) клеточном (метаболическом).

1. Центральный уровень регуляции липидного обмена
Центральный уровень регуляции липидного обмена осуществляется с участием нервной и эндокринной системы:
1. Кора мозга → эндокринные железы → органы и ткани
2. Кора мозга → симпатическая НС (нервные окончания) → норадреналин → β3 рецепторы жировой ткани
Механизм действия гормонов осуществляется через регуляцию количества и активности ключевых ферментов липолиза и липогенеза.

Инсулин
Основным гормоном, стимулирующим синтез липидов, является инсулин.
Инсулин ускоряет транспорт глюкозы в адипоциты.
Инсулин стимулирует образование необходимых для синтеза липидов субстратов: глицерофосфата, АцетилКоА, НАДФН2.
В печени и жировой ткани инсулин индуцирует синтез ключевых ферментов липогенеза цитратлиазы, Ацетил-КоА-карбоксилазы, пальмитатсинтазы, глицерофосфатацилтрансферазу и препятствует синтезу ключевого фермента липолиза ТАГ-липазы.
В жировой ткани инсулин индуцирует синтез ЛПЛ, что обеспечивает транспорт ЖК в адипоциты.

  • Инсулин в гепатоцитах и адипоцитах активирует фосфопротеинфосфатазу. ФПФ дефосфорилирует и активирует ключевой фермент синтеза ЖК Ацетил-КоА-карбоксилазу, ключевой фермент синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктазу.
  • ФПФ дефосфорилирует и инактивирует ключевой фермент липолиза ТАГ-липазу.
  • Инсулин активирует ФДЭ, которая снижает концентра­цию цАМФ, прерывает эффекты контринсулярных гормонов: в печени и жировой ткани тормозит липолиз.

Катаболизм липидов стимулируют в основном глюкагон и адреналин, в меньшей степени глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, СТГ, АКТГ.

Контринсулярные гормоны
Контринсулярные гормоны: глюкагон, высокая концентрация адреналина (через β-рецепторы: β1, β2, β3), АКТГ, ТТГ, нейропептид Y через аденилатциклазную систему активируют ПК А, которая фосфорилирует и активирует ТАГ-липазу, что инициирует липолиз ТГ.
Низкая концентрация адреналина действует на α2-рецепторы адипоцитов, связанные с ингибирующим G-белком, что инактивирует аденилатциклазную систему, блокируя липолиз ТГ.

Глюкокортикоиды (кортизол) стимулируют синтез ТАГ-липазы. Избыток кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в туловище и на лице. Глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и СТГ.

Тиреоидные гормоны ингибируют ФДЭ, блокируя эффекты инсулина, стимулируют липолиз в жировой ткани.
СТГ стимулирует синтез аденилатциклазы, активирует липолиз.

ЛИПОСТАТ

Липостат (массостат) — условное название системы, контролирующей постоянство веса тела. Липостат обеспечивается работой пищевого центра — сложного гипоталамо-лимбико-ретикуло-кортикального комплекса. Ведущим отделом пищевого центра являются латеральные ядра гипоталамуса. Липостатический гомеостаз обеспечивается путем прямых и обратных связей между:

  • гипота­ламусом и кортиколимбическим структурами ЦНС
  • гипота­ламусом и жировой тканью (с её гормонами)
  • гипоталамусом и ЖКТ (с его энтериновой гормональной системой).

Взаимосвязь ЖКТ и гипоталамуса

При приеме пищи выделяются кишечные гормоны энтериновой системы, которые ингибируют центр голода гипоталамуса:

  • Сильными ингибиторами чувства голода, аппетита и пищевой активности служит холецистокинин (дуоденальный гормон), арэнтерин (12-перстная кишка)
  • Менее активными ингибиторами центра голода являются бомбезин, соматостатин, сатиетин, нейротензин, кортиколиберин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид и инсулин.
  • Дериват тиролиберина — гистидилпролин дикетопиперазин — понижает аппетит, вызывает истощение. Обнаружен в крови больных психогенной анорексией.

Взаимосвязь ЦНС и гипоталамуса:

  • Эндорфины и энкефалины, а также соматолиберин (вырабатываются в энтериновой системе и в ЦНС) стимулируют центр голода гипоталамуса.
  • Норадреналин, известный как липолитический активатор, ингибирует центр голода гипоталамуса;
  • ингибируют центр голода гипоталамуса и другие бета-адреномиметики, что используется при примене­нии амфетаминов в качестве анорексигенов. Менее активен в качестве анорексигена серотонин.

Взаимосвязь жировой ткани и гипоталамуса:
В «сытом» со­стоянии адипоциты вырабатывают пептидные гормоны лептин (Дж. Скотт, 1994г) и кахексин.

Лептин
Лептин – пептидный гормон, состоящий из 167 аминокислот (Дж. Скотт, 1994г). Ген лептина человека локализуется на 7q31.3 хромосоме; он состоит из 3 экзонов и 2 интронов и кодируется 4,5 kb мРНК. Образование лептина стимулирует накопление ТГ в жировой ткани («сытые» адипоциты), инсулин и глюкокортикоиды. Количество лептина в крови пропорционально объему жировой ткани и физиологически выше у женщин, чем у мужчин. Секретируемый в жировой ткани лептин поступает в кровообращение в виде импульсов и наибольшее его содержание в крови наблюдается в ноч­ное время.

Эффекты лептина:

  • В гипоталамусе нейропептид Y стимулирует пищевое поведение, поиск пиши, потребление пищи, продукцию инсулина и накопление жира в адипоцитах. Нейропептид Y ингибирует выработку ТТГ и АКТГ, понижает симпатический и повышает парасимпатический тонус, нарушает половую функцию.
  • Лептин проникает в гипоталамус, рецептируется вентромелиальнымн ядрами центре голода, подавляет выработку неpoпептида Y, стимулирует синтез ТТГ и АКТГ, повышает тонус СНС.
  • Лептин стимулирует продукцию глюкагоноподобного пептида I, подавляющего аппетит и пищевое поведение.
  • ТТГ через тиреоидные гормоны – увеличивает потребление О2 и основной обмен.
    Лептин действует на бурую жировую ткань, стимулируя синтез белков разобщителей, что стимулирует липолиз ТГ и термогенез
  • СНС стимулирует норадренергический липолиз в жировой ткани через -адренорецепторы.
  • АКТГ через глюкокорликоиды – стимулируют липолиз в жировой ткани.
    активный липолиз способствует увели­чению термогенеза.
    В результате лептин тормозит накопление ТГ в жировой ткани.

Кахексин (ФНО-α)

α-фактор некроза опухолей (α-ФНО) пептид, синтезируется в адипоцитах, мышцах. Синтез α-ФНО стимулирует накопление ТГ в адипоцитах. Концентрация α-ФНО в сыворотке крови составляет 90 ± 10 пг/мл.
α-ФНО ингибирует действие инсулина на адипоциты и миоциты, не ингибирует действие инсулина на гепатоциты.
Ожирение повышает экспрессию гена α-ФНО и вызывает инсулинорезистентность. Содержание α-ФНО значительно выше нормы (22 ± 8 пг/мл) у боль­ных сахарным диабетом типа 2, у больных, страдаю­щих только ожирением, (78 ± 12).
Действуя на печень и, возможно, на гипоталамус, кахексин снижает аппетит и усиливает катаболизм.

α-ФНО действует через мембранные ре­цепторы: TNFR1, (мол. масса 60 кДа) и TNFR2 (мол. масса 80 кДа), которые есть у всех клеток.
α-ФНО через рецептор TNFR1 опосредует все виды дей­ствия цитокина — апоптоз, дифференцировку и пролиферацию клеток.
α-ФНО через рецептор TNFR2 — опосредует метаболические эффекты цитокина:

  • ингибирует автофосфорилирование бета-субъединиц инсулинового рецептора под действием инсулина, в результате рецептор инсулина не передает сигнал в клетку.
  • ингибирует фосфорилирование IRS-1 бета-субъединицой инсулинового рецептора, в результате рецептор инсулина не передает сигнал в клетку
  • уменьшает экспрессию ге­на, ответственного за синтез ГЛЮТ-4 в жировой ткани, что сопровождается снижением поглощения глюкозы адипоцитами (эффект проявляется при дозах, значительно меньших, которые требуются для угнетения экспрессии гена ГЛЮТ-4).
  • снижает экспрессию гена липопротеинлипазы.

2. Межорганный уровень регуляции липидного обмена (Глюкозожирнокислотный цикл – цикл Рендла).

Какой процесс будет преобладать в организме — синтез липидов (липогенез) или их распад (липолиз), зависит от поступления пищи и физической активности. В абсорбтивном состоянии под действием инсулина происходит липогенез, в постабсорбтивном состоянии — липолиз, активируемый глюкагоном. Адреналин, секреция которого увеличивается при физической активности, также стимулирует липолиз.

Абсорбтивный период
Абсорбтивным называют период пищеварения. В абсорбтивный период происходит поступление с пищей глюкозы, аминокислот и ТГ. Процесс пищеварения и высокая концентрации в крови глюкозы и аминокислот активирует секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона в поджелудочной железе.

  • Инсулин стимулирует использования метаболитов для запасания энергоносителей. Он активирует синтез гликогена в мышцах и печени, ТГ – в печени и жировой ткани, белков – в мышцах и печени.
  • Инсулин подавляет глюконеогенез в печени, липолиз в жировой ткани, катаболизм белков в мышцах и печени.

 

Главный потребитель глюкозы – печень, она фиксирует до 60% всей поступившей глюкозы. Синтезированные в печени и жировой ткани ТГ запасаются в основном в жировой ткани. Биосинтез ЖК de novo в жировой ткани человека протекает с высокой скоростью только после предшествующего голодания.


Постабсорбтивным называют период после завершения пищеварения до следующего приёма пищи. Голодание – это состояние, когда пища не принимается в течение суток и более.

Постабсорбтивный период
Снижение в постабсорбтивный период концентрации в крови глюкозы подавляет секрецию инсулина и стимулирует секрецию глюкагона в поджелудочной железе.

  • Глюкагон ускоряет процессы мобилизации депонированных энергоносителей. Он стимулирует липолиз в жировой ткани, гликогенолиз (гликоген расходуется за 18—24 ч), глюконеогенез (активируется через 4—6 ч после приема пищи), β-окисление ЖК в печени, катаболизм белков в мышцах и печени, запускает в печени синтез КТ из ЖК.
  • Глюкагон подавляет синтез гликогена в мышцах и печени, ЖК и ТГ – в печени и жировой ткани, белков – в мышцах и печени.

Метаболизм направлен, главным образом, на поддержание концентрации в крови глюкозы, которая служит основным энергетическим субстратом для мозга и единственным для эритроцитов.
В результате в крови повышается количество ЖК (в 2 раза), которые становятся важными источниками энергии для печени, мышц, сердца, почек, и жировой ткани. Т1/2 ЖК в крови тоже очень мал (менее 5 мин), что означает существование быстрого потока ЖК из жировой ткани к другим органам.

Период голодания
Голодание может быть кратковременным, в течение суток (I фаза), продолжаться в течение недели (II фаза) или нескольких недель (III фаза).
В отсутствие пищи в крови снижается уровень глюкозы, АК и ТГ. При низкой концентрации инсулина и высокой глюкагона, повышается концентрация кортизола.
Кортизол стимулирует катаболизм белков, аминокислот в тканях и анаболизм белков, аминокислот, глюконеогенез и синтез гликогена в печени, тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. Избыток кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в туловище и на лице, подавляют воспалительные и иммунные реакции, ингибируют фосфолипазу А2, вызывая гибель лейкоцитов.
На фоне преобладания процессов катаболизма липидов и белков происходит снижение общего метаболизма. Основным источником глюкозы при длительном голодании служит глюконеогенез. Глюкоза используется только инсулиннезависимыми тканями, в основном мозгом, эритроцитами. Обеспечение энергетических потребностей других тканей происходит за счёт ЖК и КТ.

I фаза голодания
Для глюконеогенеза быстро катаболизируют мышечные белки. ЖК, становятся основными источниками энергии для большинства органов. Начинается синтез КТ.

II фаза голодания
Мобилизация липидов продолжается, и концентрация ЖК в крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с постабсорбтивным периодом. Скорость синтеза КТ значительно возрастает, они используются, в основном, мышцами и немного мозгом. Концентрация КТ в крови может достигать 20—30 мг/дл (в норме 1-3 мг/дл).

III фаза голодания
Существенно увеличивается потребление мозгом КТ, а скорость окисления КТ в мышцах снижается.
При голодании более 3 недель скорость катаболизма белков стабилизируется до 20г/сутки, скорость глюконеогенеза снижается. При голодании более 4 недель развиваются атрофические процессы, при которых происходит значительная потеря белков. При потере 1/2-1/3 белков наступает смерть.

3. Клеточный (метаболический) уровень регуляции липидного обмена

Метаболический уровень регуляции липидного обмена осуществляется с участием метаболитов – субстратов, продуктов и других БАВ. Избыток субстратов стимулирует их использование, а продукты ингибируют свое образование. Механизм – аллостерическая регуляция активности ферментов, индукция и репрессия ферментов.
Например, ключевой фермент синтеза ЖК, АцетилКоА-карбоксилазу аллостерически активирует цитрат, а ингибирует пальмитоилКоА.
Высокие концентрации ЖК ингибируют аденилатциклазу, ТАГ-липазу, индуцируют ГМГ-КоА-синтазу.
ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ГМГ-КоА-редуктазу.
Высокая концентрация НSКоА ингибирует ГМГ-КоА-синтазу.

Схема интеграции липидного, углеводного и белкового обмена

Схема интеграции липидного, углеводного и белкового обмена

 

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА. ОЖИРЕНИЕ

В норме жировая ткань составляет 20—25% от общей массы тела у женщин и 15-20% у мужчин. Образование адипоцитов начинается у плода на последнем триместре беременности, и в норме заканчивается у ребенка в препубертатный период. В другие периоды жизни накопление ТГ идет только путем увеличения размеров уже существующих адипоцитов. Если количество ТГ в клетке достигает критической массы, клетки-предшественники получают сигнал, и начинают размножаться, давая рост новым адипоцитам. Поэтому, у худого взрослого человека имеется около 35 миллиардов жировых клеток, у человека с выраженным ожирением до 125 миллиардов, то есть в 4 раза больше. Вновь образованные адипоциты обратному развитию не подлежат, и сохраняются на всю жизнь. Если человек худеет, то они лишь уменьшаются в размерах.
Ожирением называют избыточное увеличение веса тела за счет жировой ткани. Ожирение широко распространено: в некоторых стран около 50% взрослого населения страдает ожирением.
Для определения наличия ожирения рассчитывают Индекс Массы Тела (ИМТ):
ИМТ = вес (кг) / [рост (м)]2
В соответствии с полученным ИМТ, можно оценить степень ожирения и риска развития сопутствующих заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертония и ряд других, не менее серьезных болезней):

Классификация ИМТ

Риск для

здоровья

Что делать

Норма
18,5 – 24,9

Отсутствует

Ожирение 1.
25,0 – 29,9

Повышенный

Снижать вес, увеличивая физическую нагрузку.

Ожирение 2.
30,0 – 34,9

Высокий

Снижать вес, увеличивая физическую нагрузку и изменив систему питания.

Ожирение 3.
35,0 – 39,9

Очень высокий

Снижать вес, используя медикаментозное лечение под наблюдением врача

Ожирение 4.
>40

Чрезвычайно высокий

Немедленно снижать вес, используя медикаментозное или хирургическое лечение

Немедленно снижать вес, используя медикаментозное или хирургическое лечение
Стадии ожирения: а) прогрессирующая, б) стабильная.

По месту преимущественного отложения жира ожирение бывает: центральным (“по типу яблока”, абдоминальное, мужское) и периферическим (“по типу груши”, бедренно-ягодичное, женское).
При центральном типе ожирения жир накапливается преимущественно вокруг внутренних органов, главным образом в брюшной полости. При этом откладывается больше бурого жира (метаболически активного), чем белого. Это ожирение наиболее опасно, оно часто является причиной диабета, гипертонии, атеросклероза.
При периферическом ожирении в основном под кожей накапливается метаболически неактивный белый жир.

По механизму развития ожирение бывает: а) первичным и б) вторичным.
Первичное ожирение – это самостоятельное полигенное заболевание, возникающее в результате действия многих факторов. В основе первичного ожирения лежит нарушение взаимоотношений между пери­ферическим и центральным компонентами липостата — жировой тканью и гипоталаму­сом. С точки зрения схемы липостатической регуляции первичное ожирение трактуется как проявление абсолютной, либо относительной лептиновой недостаточности, на алиментарно-гиподинамическом фоне.

Причины первичного ожирения:
1. генетические нарушения (до 80% случаев ожирения);
2. психологические факторы;
3. низкий уровень физической активности;
4. несбалансированное питание, переедание;
5. алкоголизм (алкоголь является высококолорийным веществом);
6. прекращение курения (курение подавляет чувство голода).

1. Генетические факторы ожирения
Предполагают наличие генетически детерминированного более эффективного метаболизма. Организм меньше тратит АТФ и соответственно больше экономит углеводы и липиды. Например, экономия АТФ происходит при генетически определенной низкой активности Nа+/К+-АТФ:азы, работа, которой требует до 30% энергии клетки.
Преобладание аэробного обмена производит больше АТФ, что также экономит углеводы и липиды. Экономия углеводов и липидов, способствует накоплению излишков липидов и ожирению.
2. Психологические факторы в развитии ожирения
Длительный психоэмоциональный стресс приводит к повышению в крови глюкокортикоидов (гормоны адаптации), которые, стимулируя липогенез ТГ в жировой ткани (область шеи, туловища), способствуют развитию ожирению.
3. Физическая активность
Суточные потребности организма в энергии складываются из: а) основного обмена — энергии, необходимой для поддержания жизни (основной обмен измеряют по поглощению О2 или выделению тепла человеком в состоянии покоя утром, после 12-часового перерыва в еде); и б) энергии, необходимой для физической активности.
В зависимости от интенсивности нагрузки и возраста суточная потребность в энергии колеблется у женщин от 2000 до 3000 ккал в день, а у мужчин — от 2300 до 4000 ккал.
Недостаточная физическая активность способствует накоплению ТГ и ожирению.
4. Несбалансированное питание, переедание
Ожирение развивается в результате алиментарного дисбаланса — избыточной калорийности питания по сравнению с расходами энергии.
Количество потребляемой пищи определяется многими факторами, в том числе и химическими регуляторами чувства голода и насыщения. Эти чувства определяются концентрацией в крови глюкозы и гормонов, которые инициируют чувство голода (нейропептид Y) и насыщения (холецистокинин, нейротензин, бомбезин, лептин).

Роль лептина в регуляции массы жировой ткани
Нарушение обмена лептина, по аналогии с инсулином, приводит к развитию абсолютной (20% случаев) или относительной (80% случаев) лептиновой недостаточности.

Абсолютная лептиновая недостаточность связана с генетическими дефектами лептина. К настоящему времени описаны 5 одиночных мутаций в гене лептина. Наблюдается низкий уровень лептина в крови.
Относительная лептиновая недостаточность связана с генетическим дефектом рецепторов лептина в гипоталамусе, поэтому, несмотря на продукцию лептина, центр голода в гипоталамусе продолжает секрецию нейропептида Y. Количество лептина в крови превышает норму в 4 раза.
Лептиновая недостаточность ведет к развитию ожирению. Дефицит лептина в крови служит сигналом недостаточного запаса ТГ в организме, что увеличивает аппетит и в результате синтеза ТГ масса тела повышается. У этих больных наблюдается развитие сахарного диабета II типа.
Основным подсластителем, входящим в состав большинства прохладительных напитков, является кукурузный сироп, в избытке содержащий фруктозу. В отличие от глюкозы, фруктоза не способна стимулировать секрецию инсулина, и, кроме того, подавляет выработку лептина, ответственного за чувство насыщения → ожирение.

Вторичное ожирение — ожирение, развивающееся в результате какого-либо основного заболевания, чаще всего эндокринного. Наблюдается менее чем у 1% больных.

Классификация вторичного ожирения:

  • 1. С установленными генетическими дефектами
  • 2. Церебральное ожирение (опухоли и воспаления головного мозга, травмы черепа и последствия хирургических операций, синдром пустого турецкого седла);
  • 3. Эндокринное ожирение (гипофизарное, гипотиреоидное (дефицит тиреоидных гормонов), климактерическое, надпочечниковое (синдром Иценко—Кушинга – избыток глюкокортикоидов), смешанное).
  • 4. Ожирение на фоне психических заболеваний и приема нейролептиков.
  • 5. Прием гормональных препаратов (стероиды, инсулин, противозачаточные таблетки).

Последствия ожирения

Ожирение — важнейший фактор риска развития инфаркта миокарда, инсульта, СД, артериальной гипертензии и желчнокаменной болезни.
Абдоминальное ожирение более четко связано с заболеваемостью и смертностью, чем нижний тип ожирения или чем степень ожирения. Абдоминальное ожирение создает высокий риск развития дислипидемии, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Принципы лечения и профилактики ожирения
Единственный способ коррекции первичного ожирения – ограничение калорийности пищи и усиление физической активности. Лечение основного заболевания при вторичном ожирении позволяет добиться снижения веса и ускорения роста у детей.
Медикаментозные средства редко бывают эффективны. Иногда с успехом применяют хирургические вмешательства, однако эти методы чреваты поздними осложнениями.
У грудных детей ожирение желательно выявлять на ранней стадии и вовремя корректировать диету. Родители не должны успокаивать ребенка кормлением.

Кахексия

Кахексия — крайняя степень истощения организма, характеризующаяся резким исхуданием, общей слабостью, снижением активности физиологических процессов, изменениями психики. В тяжелых случаях потеря в весе может достигать 50% и более.

Причины кахексии:

  • голодание или длительное недоедание (алиментарная кахексия);
  • поражения пищевода и болезни желудочно-кишечного тракта, протекающие с синдромами нарушенного переваривания и всасывания пищи (хронические энтероколиты, целиакия, состояние после резекции желудка, гастрэктомии);
  • психогенная анорексия;
  • длительная интоксикация при хронических инфекционных болезнях (туберкулезе, бруцеллезе и др.) и гнойных процессах (абсцессах, нагноившихся бронхоэктазах, остеомиелите);
  • амилоидоз;
  • истощающие диффузные заболевания соединительной ткани (особенно узелковый периартериит);
  • тяжелая сердечная недостаточность;
  • злокачественные опухоли;
  • нарушения обмена веществ и энергии при эндокринных болезнях (особенно при пангипопитуитаризме, недостаточности надпочечников, болезнях щитовидной железы).

Проявления кахексии:

  • резко выраженная слабость;
  • утрата трудоспособности;
  • наблюдаются психические расстройства (для начальной стадии характерны астения с преобладанием раздражительной слабости, субдепрессивное настроение, слезливость. По мере нарастания К. и астении все в большей степени проявляется адинамический компонент);
  • резкое похудание (сочетается с признаками обезвоживания, в ряде случаев наблюдаются гипоонкотические отеки подкожной клетчатки и скопление транссудата в различных полостях тела);
  • Кожа больных становится бледной, или землисто-серой, дряблой, морщинистой.
  • Подкожная клетчатка резко уменьшается или исчезает;
  • Отмечаются трофические изменения волос и ногтей;
  • Развивается стоматит, нередко выпадают зубы;
  • Нарушается перистальтика кишечника, часто отмечаются упорные запоры;
  • Снижается половая функция, у женщин наступает аменорея;
  • Уменьшается объем циркулирующей крови, АД обычно снижено;
  • глубокие нарушения обмена веществ с истощением запасов жиров и углеводов, усиление катаболизма белка и снижением его синтеза;
  • В крови гипопротеинемия, гипоальбуминемия;
  • Часто имеются признаки витаминной недостаточности;
  • Нередко железо- или В12-дефицитная анемия.
  • Снижается клубочковая фильтрация в почках.

Течение и исходы кахексии зависят от характера вызвавшего ее заболевания.

Категории
Рекомендации
Подсказка
Нажмите Ctrl + F, чтобы найти фразу в тексте
Помощь проекту
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru