Лекция 4. Государственные принципы и положения, регламентирующие качество лекарственных средств.

Государственные принципы и положения, регламентирующие качество лекарственных средств.

В СССР существовала система Государственного контроля качества лекарственных средств, возглавляемая МЗ СССР. Она была призвана оценивать эффективность, безвредность и качество лекарственных средств, их соответствие требованиям ГФ СССР и другой НТД. Эта система включала два основных направления. Одно из них связано с контролем вновь создаваемых лекарственных средств, а другое – с контролем качества лекарств, выпускаемых предприятиями медицинской промышленности или изготавливаемых в аптеках. Определенным достоинством существовавшей системы было то, что производством занималось отдельное министерство, а контроль был полностью в руках МЗ СССР.

Правопреемником указанной системы в настоящее время является Минздрав России, за исключением той части, которая касается контроля за производством препаратов. Сейчас курирует отрасль Министерство промышленности, науки и технологий. По крайней мере, именно это министерство выдает лицензии на промышленное производство препаратов. Фармацевтическая отрасль является, наверное, самой заформализованной и зарегламентированной, но это не следует рассматривать как недостаток, наоборот именно жесткий контроль за качеством препаратов, которые в конечном итоге используются для лечения людей является благом и барьером на пути недобросовестных производителей, которые тем не менее продолжают существовать в новых усмловиях.

Контроль за внедрение новых лекарственных средств, качеством производимых препаратов, регистрацию ввозимых из-за рубежа препаратов и проверку их качества координирует Управление по контролю качества лекарственных средств и изделий медтехники Минздрава РФ. Руководит им В.Е.Акимочкин. Это управление отвечает за выдачу регистрационных удостоверений на все без исключения лекарственные препараты, что по сути является документов, разрешающим применение данного препарата в медицинских целях и основанием для получения лицензии на его производство или ввоз из-за рубежа. В рамках этого управления существует орган, контролирующий внедрение новых лекарственных препаратов, причем без разницы это принципиально новые препараты, или так называемые препараты-генерики или дженерики, т.е. воспроизведенные импортные лекарственные вещества. Этот  орган называется научный центр государственного контроля и экспертизы лекарственных средств. Этот институт вбирает в себя несколько функций:

1.Центр доклинической экспертизы лекарственных средств, в который входит фармакологический комитет, общественная организация, состоящая из ведущих ученых России, которые оценивают целесообразность использования того или иного лекарственного препарата по основным параметрам: эффективность, безопасность и рекомендует его к проведению клинических испытаний на людях, а также в конечном итоге рассматривает результаты клинических испытаний и решает вопрос о рекомендации применения препарата в медицинской практике. В составе Фармакологического комитета работают специализированные экспертные комиссии по препаратам, применяемым в педиатрии, препаратам природного происхождения и гомеопатическим средствам, рентгеноконтрастным препаратам, сердечно-сосудистым средствам, средствам, применяемы в психиатрии и наркологии.

Президиум Фармакологического комитета обеспечивает решение вопросов, связанных с экспертной оценкой специфической активности и безопасности отечественных и зарубежных средств, не имеющих разрешения к медицинскому применению. Проводит экспертизу материалов и готовит предложения по результатам доклинического изучения лекарственных средств с целью решения вопроса о возможности и целесообразности проведения их клинических испытаний. Разрешает клинические испытания новых отечественных и зарубежных лекарственных, профилактических и диагностических средств, не зарегистрированных в Российской федерации. Определяет объем и характер клинических испытаний в соответствии с основными принципами GCP (Good Clinical practice), адаптированными к отечественным клиникам. Оценивает результаты клинических испытаний указанных средств с целью решения вопроса о целесообразности их применения в медицинской практике и регистрации. Изменяет показания к применению разрешенных ранее препаратов. Проводит пересмотр номенклатуры ЛС с целью исключения устаревших препаратов из Госреестра.

2.Институт стандартизации и Фармакопейный государственный комитет. В функции которого входят проблемы стандартизации лекарственных средств. Этот орган рассматривает и утверждает нормативные документы, на основании которых производятся или закупаются за рубежом лекарственные препараты. Фармакопейный комитет разрабатывает и утверждает общие фармакопейные статьи, например, ОФС Растворение, т.е. нормативный документ, регламентирующий технологию проведения аналитического теста на растворение таблеток, выпускает государственную фармакопею, сейчас выпущена Х1 издание, планируется к выпуску 12 издание, правда когда это произойдет неизвестно. Фармакопейный комитет проводит экспертизу представляемых инофирмами нормативных документов на ввозимые препараты и на основании этих документов выпускает НД, которое определяет все требования к качеству ввозимого препарата, как то внешний вид, маркировка, методы анализа и показатели качества. Фармакопейный комитет рассматривает и утверждает нормативные документы на производство отечественных препаратов, т.н. Фармакопейные статьи предприятия (ФСП), которые определяют требования к качеству данного препарата и включают нормативы и методы контроля этих показателей (т.е. методики анализа). Фармакопейный комитет определяет также сроки годности ЛС, на основании представляемых в ФСП материалов комитет  устанавливает сроки годности препаратов.

3.Государственный институт контроля качества лекарственных средств. Институт осуществляет экспертизу качества производимых препаратов либо на стадии предварительного контроля, т.е. перед началом промышленного освоения препарата на данном производстве, либо в процессе производства препарата, если имелись какие-либо причины для этого (большое количество брака, изменение источников сырья и т.д.).

Таким образом, этот орган контролирует процесс выпуска, создания и ввоза лекарственных препаратов. Главным критерием контроля любого лекарственного средства является безопасность, качество и эффективность. Немалую роль в этом играет и система стандартизации лекарственных средств.

Система стандартизации лекарственных средств.

Под стандартизацией понимают процесс установления и применения стандартов. Стандартом называют эталон или образце, принимаемый за исходный, для сопоставления с ним других аналогичных объектов. Стандарт как нормативно-технический документ устанавливает комплекс норм или требований к объекту стандартизации. Применение стандартов обеспечивает качество продукции.

Стандартами на лекарственные средства являются ФС, ФСП, ОФС, ВФС и ТУ регламентирующие их качество, а также производственные регламенты, нормирующие их технологию производства. Фармакопейные статьи, ранее использовались и используются до сих пор ФС и ВФС, сейчас ОФС и ФСП – это нормативные документы, определяющие комплекс норм качества лекарственного средства и методы их определения. Этот комплекс НТД обеспечивает одинаковую эффективность и безопасность лекарственных средств независимо от серии, а также постоянство и единообразие их производства.

Основным документом, регламентирующим качество выпускаемых в нашей стране лекарств, является на сегодняшний день Государственная фармакопея СССР, сейчас действует Х1 издание и некоторые статьи Х издания. Историю возникновения государственной фармакопеи мы рассматривали раньше. Нормативно-техническая документация на лекарственные средства разрабатываются на основании Отраслевых стандартов: стандарты качества на основе отраслевого стандарта ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения», регламенты на основе ОСТ 64-02-003-2002 «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения».

Так вот, ОСТом предусматриваются следующие термины: Фармакопейная статья –государственный стандарт лекарственного средства, содержащий перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства. Предусмотрены следующие виды фармакопейных статей:

1.Общая фармакопейная статья (ОФС). Общая фармакопейная статья включает в себя перечень нормируемых показателей или методов испытания для конкретной лекарственной формы, описание физических, физико-химических, химических, биохимических, микробиологических методов анализа лекарственных средств, требования к используемым реактивам, титрованным растворам, индикаторам.

2.Фармакопейная статья (ФС) – Фармакопейная статья разрабатывается на лекарственное средство под международным непатентованным названием, если оно имеется (для монокомпонентных лекарственных средств) и содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества (с учетом его лекарственной формы), соответствующих положениям ведущих зарубежных фармакопей.

3.Фармакопейная статья на лекарственное средство конкретного предприятия-производителя лекарственных средств (ФСП) – содержит перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства производства конкретного предприятия и разрабатывается с учетом требований Государственной фармакопеи и настоящего ОСТа.

Общие фармакопейные статьи и фармакопейные статьи составляют Государственную фармакопею. Согласно данного ОСТ фармакопея переиздается раз в пять лет. Срок действия ФСП устанавливается в пять лет.

Фармакопейные статьи утверждаются МЗ РФ, но имеют силу государственного стандарта. Качество лекарственных средств находится в прямой зависимости от уровня требований, заложенных в соответствующих ФС или ФСП, от точности и чувствительности анализа. Обязательным требованием является то, что показатели закладываемые в ФСП не могут быть хуже, чем общие фармакопейные статьи, которых правда пока нет. Ориентиром служат те ФС, которые были утверждены МЗ до введения в действие данного стандарта. Фармакопейные статьи должны регулярно пересматриваться с целью совершенствования методов анализа, уточнения каких-либо моментов. Действительно если рассматривать некоторые фармакопейные статьи на препараты, используемые достаточно давно видна тенденция усовершенствования и уточнения методов анализа. Так, если раньше обычным явлением были качественные цветные реакции на функциональные группы, то сейчас в основном это хроматография, либо ТСХ либо ВЭЖХ, которые позволяют сразу определять не только подлинность, но и фиксировать примеси и их количество. Хотя надо отметить, что сложности анализа с каждым годом возрастают и основной упор делается на приборные анализы. Примерно аналогичные документы разрабатываются производителем на импортные препараты, ввозимые в виде лекформ в Россию. Такие документы называются НД, утверждаются и регистрируются они также фармакопейным комитетом и носят законодательный характер, разрешающий использовать соответствующие этим НД медикаменты.

Обязательные разделы ФСП могут меняться в зависимости от лекарственной формы препарата или субстанции. Так, например для таблеток и драже обязательными разделами являются:

1. Название препарат на русском языке
2. МНН на русском языке
3. Состав
4. Описание
5. Подлинность
6. Средняя масса и однородность по массе
7. Фармакологическая группа
8. Растворение или Распадаемость (Сейчас требуют и то и другое)
9. Посторонние примеси (родственные соединения).
10. Микробиологическая чистота.
11. Однородность дозирования.
12. Количественное определение.
13. Упаковка.
14. Маркировка.
15. Транспортирование.
16. Хранение.
17. Срок годности.

Международная фармакопея

Идея создания международной фармакопеи вызвана необходимостью унификации номенклатуры и требований к качеству лекарственных средств во всех странах мира. Первое издание Международной фармакопеи вышло на русском языке в 1967 году, а Дополнение к нему в 1971 году. Отличие Международной фармакопеи от национальных заключается в том, что ее статьи не имеют законодательной основы, а носят только рекомендательный характер. МФ руководствуются страны, не имеющие своих фармакопей или приобретающие лекарства из других стран. Третье издание МФ вышло в свет в 1979 году -1 том, и в 1981 году -2 том. Третий том вышел в свет 1990 году. Построение МФ близко к ГФ Х, первый том содержит общие методы анализа, второй и третий конкретные статьи по лекарственным средствам, наиболее распространенным в мире. Крупные страны, такие как США, Великобритания, Франция, Германия, Япония издают свои фармакопеи. Наибольший интерес представляют Фармакопеи США. Сейчас действует USP 25 и британская фармакопея, издаваемая как правило раз в пять лет. Выпущена также Европейская фармакопея. В целом анализ статей из других фармакопей позволяет унифицировать и совершенствовать требования к анализу препарата с целью достижения оптимального качества препарата. Все эти фармакопеи имеют в своей стране юридическую силу стандарта и обязательны к исполнению.

Другим важным моментом, определяющим качество получаемых лекарственных препаратов в условиях промышленного производства является технология приготовления конкретного лекарственного вещества, будь то субстанция или готовая лекарственная форма. Основным документом, определяющим технологию является производственный регламент. Порядок разработки, согласования и утверждения регламента промышленного производства лекарственных препаратов определен новым ОСТом 64-02-003-2002. Промышленные регламенты должны разрабатываться на основе проведенных научных исследованиях на базе научных организаций и последующей отработки технологии в опытном и серийном производствах. Таким образом, для создания промышленной технологии необходимо разработать лабораторный регламент, опытно-промышленный регламент, пусковой регламент и, наконец, промышленный регламент. В регламент заносятся все необходимые сведения, позволяющие производить продукцию надлежащего качества с соблюдением всех существующих требований безопасности производства и экологической безопасности. В реальности создание регламентов не всегда отвечает этим требованиям. Но в любом случае регламент производства является обязательным условием получения лицензии на промышленное производство. Мы не будем подробно останавливаться на регламентах, это предстоит вам при изучении промышленной технологии лекарств и на производственной практике.

Главной задачей фармацевтической химии при промышленном производстве лекарств является необходимый и достаточный уровень контроля на всех стадиях производственного процесса. Главным требованием к современным условиям производства, т.е. по системе GMP является непрерывный контроль и прозрачность производственного процесса. Система контроля качества на производстве должна строиться от входного контроля качества и происхождения сырья, от его упаковки и транспортировки, от условий хранения. Определенные требования, которые позволяют надежно обеспечить качество производства предъявляются к производственным помещениям, персоналу, оборудованию. Все это, а также постадийный контроль соблюдения технологии производства и качества получаемой продукции на любом этапе приводит к получению заведомо качественного продукта. Конечный продукт должен подвергаться на производстве полному анализу в соответствии с требованиями ФСП. Анализ проводится аккредитованной Госстандартом и МЗ РФ лабораторией ОТК. Все препараты прошедшие контроль на производстве должны согласно современным требованиям пройти обязательную сертификацию в Сертификационных центрах. Сертификационные центры независимые, чаще всего негосударственные структуры. Прошедшие соответствующую аккредитацию на право контроля и сертификации лекарственных средств.

Государственному контролю подвергаются препараты, впервые выпускаемые на данном предприятии, при соблюдении всех условий производства и выпуске качественной продукции в последующем эти предприятия переводятся на выборочный госконтроль. Органом Госконтроля выступает Контрольный институт.

За период нахождения в товаропроводящей сети лекарственные препараты могут подвергаться дополнительному контролю в областных контрольно-аналитических лабораториях. Эти лаборатории должны обеспечить контроль за соблюдением условий хранения препаратов и их качеством в процессе реализации. Третий этап контроля качества лекарственных средств возлагается на аптечную службу. Внутриаптечный контроль качества лекарств включает не только аналитический контроль, но и систему мероприятий, которые обеспечивают правильное хранение, приготовление и отпуск лекарств. Если не касаться аптечного производства, то главным требованием является контроль за сроками годности препаратов и соответствия сопроводительной документации (паспортов, сертификатов) той продукции, которая продается в аптеках. Необходимым аспектом контроля является внешний вид препаратов: нарушенная упаковка, загрязнения, неестественный цвет является причиной для тщательного контроля препаратов на уровне КАЛ.

Важнейшим аспектом качественного производства лекарственных средств является внедрение системы GMP.

В настоящее время в подавляющем большинстве стран мира, осуществляющих производство ГЛС, официально признаны требования, регламентирующие вопросы организации и ведения процесса производства и качества ЛС. Около 140 государств присоединились к системе ВОЗ удостоверения (сертификации) качества медикаментов в международной торговле, основанной на стандартах GMP. Россия не является участником данного соглашения, в частности из-за того, что не на всех  предприятиях страны производство соответствует требованиям правил GMP.

Одним из принципиальных положений GMP является вывод о том, что никакой процесс завершающей стадии производства или контроль качества готового продукта не могут рассматриваться как единственное средство обеспечения показателей качества этого продукта. Качество закладывается технологией и организацией производства. К сожалению, невозможно оценить качество продукта просто путем предъявления сертификата соответствия правилам GMP или по результатам контрольных испытаний. Каждый специфический критерий качества подтверждает надежность той или иной стадии производства или контрольной точки процесса. Качество, таким образом, должно создаваться на каждом конкретном этапе производственного процесса, конечный результат которого – получение ЛС, пригодного для использования в соответствии со своим предназначением.

В нашей стране до 80-х годов государственные правила организации производства и контроля качества ЛС отсутствовали. Изготовление ГЛС осуществлялось по технологическим регламентам и производственным инструкциям, разрабатываемым самостоятельно на каждом предприятии. Организация производства, методы проведения испытаний и интерпретация полученных результатов на различных предприятиях существенно отличались.

Правила GMP (РД 64-125-91) в РФ впервые были разработаны в 1991 г. В этом документе нашли отражение все основные производственные факторы, оказывающие влияние на качество различных групп ГЛС: здания и помещения, персонал, оборудование, организация и ведение процесса производства и т.д. В 1992 г были введены в действие новые редакции правил GMP ВОЗ и GMP ЕС. Эти документы охватывали новые или ранее недостаточно изученные вопросы, описывали отдельные положения правил GMP на новом уровне и в ряде случаев предъявляли более строгие требования к организации и ведению процесса производства и к контролю качества ЛС.

Ввод новых документов способствовал дальнейшему развитию концепции организации отечественного фармацевтического производства, в результате чего правила GMP (РД 64-125-91) подверглись переработке. В феврале 1998 г. требования GMP России “Правила организации производства и контроля качества ЛС (национальные GMP)” в виде ОСТа 42-510-98 были утверждены Министром здравоохранения РФ.

В ОСТ 42-510-98 введен ряд новых терминов и даны их определения, внесены и подробно описаны понятия “Управление качеством” и “Система обеспечения качества”. Кроме того, документ включает существенно переработанные и дополненные разделы “Процесс производства”, особенно подраздел “Документация” и “Валидация”. Классификация помещений производства стерильных ЛС соответствует классификации GMP ЕС по количеству и наименованию классов чистоты, а также по допустимому содержанию в воздухе производственных участков механических частиц и микроорганизмов. Впервые в ОСТ 42-510-98 введены термины для “чистых помещений” – “оснащенное” состояние и состояние “в эксплуатации”.

Нельзя не сказать о принципиально важном элементе правил GMP – валидации процессов, в первую очередь технологических. Валидация заключается в документированном подтверждении того, что процесс, метод или система будут с высокой степенью надежности приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости. В соответствии с правилами GMP следует проводить валидацию критических процессов, требующих особенно пристального внимания, а также валидацию изменений в производственном процессе, которые могут повлиять на качество готовой продукции. Прошедший валидацию процесс гарантирует, что все серии одного и того же продукта будут однородными по соответствующему показателю и будут отвечать официальным требованиям.

Не стоит забывать и об оценке помещений на соответствие правилам GMP в связи с их приемом в эксплуатацию (“комиссионинг” помещений), а также о проверке функциональной пригодности оборудования и контрольно-измерительной аппаратуры (“квалификация” оборудования). Эти составляющие совместно с валидацией процессов являются неотъемлемой частью системы обеспечения качества на предприятиях отрасли, которая позволяет систематически и с документальным подтверждением оценить, достигаются ли заранее намеченные результаты.

Основными требованиями к лекарственным препаратам, применяемым  в медицинской практике, с незапамятных времен являются эффективность и безопасность – параметры, которые в первую очередь и определяют их качество [15]. Речь идет о качестве, которое заложено в лекарственное средство в процессе производства и проконтролировано на всех стадиях его приготовления, как это предусмотрено правилами GMP.

Следует подчеркнуть, что сфера обращения ЛС остается зоной повышенного риска. В связи с этим большинство стран закрепили на государственном уровне строгие меры контроля в соответствии с международными правовыми нормами. Это одна из немногих позиций межгосударственного взаимодействия, где присутствует единая идеология – перенос акцента с контроля качества готовой продукции на обеспечение качества на всех этапах обращения ЛС [16].

В этой связи целесообразно уточнить различия между понятиями “обеспечение качества” и “контроль качества”. В соответствии с согласованной на международном уровне терминологией, контроль качества лекарственных средств касается отбора проб, спецификаций, анализов и испытаний, а также порядка принятия решений о приемке или отбраковке контролируемого материала. В это понятие входит организация, документирование, выдача разрешений на реализацию, которые гарантируют, что необходимые и относящиеся к делу испытания действительно проведены и что исходное сырье и материалы не разрешены для использования, а продукция не разрешена для реализации до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным. “Контроль качества” является частью более общего понятия “обеспечение качества”. Важнейшие элементы системы обеспечения качества представлены на рисунке 1.

Обеспечение качества ЛС можно определить как совокупность планируемых и систематически проводимых мероприятий, создающих необходимые условия для выполнения каждого этапа жизненного цикла фармацевтического препарата таким образом, чтобы он удовлетворял определенным требованиям по качеству в соответствии с его назначением. Жизненный цикл готового препарата или, так называемая “петля качества”, представлена на рисунке 2.

Рисунок 1. Важнейшие элементы системы обеспечения качества лекарственных средств

Система обеспечения качества, соответствующая производству фармацевтических препаратов, должна гарантировать, что:

1) фармацевтические препараты были разработаны и исследованы с учетом требований GMP и других, связанных с ними сводов правил, таких как надлежащая лабораторная практика (GLP) и надлежащая клиническая практика (GCP);

2) технологические процессы и работы по контролю четко установлены в письменном виде и соответствуют требованиям GMP;

3) в должностных инструкциях четко установлены ответственность и обязанности руководителей;

Рисунок 2. “Петля качества” готового препарата

4) созданы условия для производства, поставки и использования надлежащих исходного сырья и упаковочных материалов;

5) был проведен весь необходимый контроль исходного сырья, промежуточной и не расфасованной продукции, а также  контроль в процессе производства; осуществлена калибровка и валидация;

6) готовая продукция изготовлена и проверена в соответствии с установленными методиками;

7) фармацевтические препараты не были реализованы или не поставлялись до того, как уполномоченные лица не удостоверят, что каждая произведенная серия была изготовлена и проконтролирована в соответствии с требованиями торговой лицензии и любыми другими положениями, относящимися к технологическому процессу, контролю и выдаче разрешения на реализацию фармацевтических препаратов;

8) созданы соответствующие условия для того, чтобы, насколько это возможно, фармацевтические препараты при хранении у производителя, при оптовой реализации и последующем обращении сохранили свое качество в течение всего срока годности;

9) разработана методика для проведения внутренней инспекции или аудита качества, что дает возможность постоянно оценивать эффективность и пригодность системы обеспечения качества.

Таким образом, обеспечение качества в фармацевтической промышленности представляет собой концепцию, охватывающую исследования и разработку, надлежащее производство, контроль качества, хранение и распределение ЛС, а также обеспечение информацией врачей и пациентов с соответствующей обратной связью.

Неотъемлемой составляющей всех систем качества является инспекционный контроль в сфере обращения ЛС, в первую очередь, в сфере их производства, который четко регламентирован ГОСТом Р ИСО 10011-1-93, 10011-2-93, 10011-3-93, Федеральным законом о лекарственных средствах (1998 г.). Главная задача инспекции – проверка систем качества, которая является показателем удовлетворительной работы предприятия. Обычно все эти сведения находят отражение в стандарте предприятия, который устанавливает политику производителя по обеспечению качества, обозначает структуру управления, необходимую для осуществления этой политики; оговаривает методики, гарантирующие, что для продукции установлены адекватные стандарты качества, правильно организуются производственные процессы, протоколы отражают контроль качества и т. д. . По рекомендации экспертов ВОЗ эта документация на каждый фармацевтический продукт может оформляться в виде досье спецификаций на препарат (product specifucation file), рабочих протоколов серий, производственных рецептур (master formula)

Производитель должен принимать на себя ответственность за качество ЛС, гарантировать их соответствие назначению и требованиям торговой лицензии, а также отсутствие риска для пациента вследствие недостаточных безопасности, качества или эффективности. Для того, чтобы действительно достичь цели качества, должна быть всеобъемлющая и правильно функционирующая система обеспечения качества, которую необходимо полностью документировать, а ее эффективность контролировать

Категории
Рекомендации
Подсказка
Нажмите Ctrl + F, чтобы найти фразу в тексте
Партнеры
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
яндекс.ћетрика
Рейтинг@Mail.ru