Антибиотики производные пирролидина

В эту небольшую группу входят природный антибиотик Линкомицин и полусинтетический – клиндамицин.

Антибиотики. Линкомицина гидрохлорид
Lincomycini hadrochloridum monohydras

Моногидрат 6,8-дидезокси-6-(1-метил-транс-4-пропил-L-2-пирролидинкарбоксамидо)-1-тио-D-эритро-α-D-галакто-метилоктопиранозида гидрохлорида

Свойства: Белый или почти белый кристаллический порошок. Т.пл. 139-142°C. Удельное вращение +135 до 150° (4% раствор в пересчете на сухое вещество). Легко растворим в воде, трудно растворим в спирте 95%, практически нерастворим в хлороформе.

Получение: Биосинтез. Продуцент Streptomyces linconiensis. Из культуральной жидкости выделяется экстракцией бутанолом при рН 10, затем водой при рН 2 и метиленхлоридом при рН 10. В дальнейшем стандартная химочистка углем, упаривание и переосаждение с получением солей.

Подлинность:
1.ИК спектр в сравнении со стандартным образцом (ФС 42-2152-92). См. рис.
2.ГЖХ в сравнении со стандартным образцом.
3.ТСХ

Примеси: Основной регламентируемой примесью является линкомицин В. Определяют ГЖХ, содержание не более 5%.
Количественное определение: биологический метод по диффузии в агар, ГЖХ в сравнении со стандартным образцом (Евр. фармакопея).
Применение: Антибиотик. Эффективен в отношении грамполоджительных микроорганизмов, микоплам, анаэробов.
Форма выпуска: Капсулы 0,25 г. Раствор для инъекций 30%.

 

Антибиотики. Клиндамицина гидрохлорид
Clindamycin hydrochloride

Свойства:
Белый или почти белый кристаллический поро-шок. Хорошо растворим в воде, слабо растворим в спирте этило-вом. РН от 3,0 до 5,0. Оптическое вращение от +135 до +150° 4% раствор в воде.

Получение:
Хлорированием в среде трифенилфосфина с изомеризацией линкомицина. Происходит замещение ОН-группы в боковой цепи углеводного остатка.

Подлинность:
1.ИК спектр (см. рисунок). В сравнении со стандартным образцом.
2.ТСХ. В сравнении с ГСО.
3.Реакция на хлориды.
4.При нагревании антибиотика с соляной кислотой на водяной бане, последующим подщелачиванием карбонатом натрия и добавлением нитропруссида натрия появляется красно-фиолетовое окрашивание.

Примеси:
Контролируемыми примесями согласно ВР являются три продукта: Примесь В не более 2%; примесь С не более 4,0%; все прочие примеси не более 1 %. Суммарно не более 6%.

Установленные примеси:
A.R1 = СН2-СН2-СН3, R2 = R4 = Н, R3 = ОН: methyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl] amino]-1-thio-D-erthro-α-D-galacto-octopyranoside (lincomycin),
B.R1 = R3 = H, R2 = С2Н5, R4 = Cl: methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4S)-4-ethyl-1-methylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranoside (clindamycin В),
C.R1 = СН2-СН2-СН3, R2 = R4 = Н, R3 = Cl: methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-propylpyrrolidin-2-l]carbonyl]amino]-1-thio-D-erythro-α-D-galacto-octopyranoside (7-epiclindamycin).

Детектор УФ при 210 нм.

Количественное определение: ВЭЖХ в сравнении со стандартным образцом.
Применение: Антибиотик широкого спектра действия. Применяется для лечения заболеваний, вызванных грамположи-тельными микроорганизмами, имикоплазмозов, анаэробных инфекций. Применяется для лечения воспалительных заболеваний костных тканей.
Форма выпуска: Капсулы по 0,15 и 0,75 г. Раствор для инъекций 15% по 2 мл.
Хранение: Чувствителен к свету.

Производные 4-хинолона.

ЛС этой группы являются синтетическими химическими ве­ществами с широким антибактериальным спектром действия; они применяются для лечения инфекционных заболеваний различной природы и локализации. К препаратам 1-го поколения относятся кислота налидиксовая (относится к нафтиридинам) и кислота ок-солиниевая (относится к хинолонам):

Оксолиновая и налидиксовая кислоты сыграли роль предшественников для создания фторхинолоновых анти­биотиков. Эти кислоты сами являются высокоэффективными антимикроб-ными веществами, причем кислота оксолиновая в 10 раз активнее ингибирует ДНК-гиразу, чем ее азааналог (налидиксовая кислота). Кис­лоту налидиксовую, используемую главным образом при инфекциях мо­чевых путей, производят аналогично синтезу норфлоксацина через имин (183) и нафтиридин (184):

В настоящее время широкое применение в медицине получи-ли препараты 3-го поколения — такие, как офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин (ципробай) и др., называемые фторхинолонами с общей структурной формулой:

В настоящее время установлена взаимосвязь структуры хино-лонов с фармакологическим действием, обусловленная следующим:

• -наличие фармакофорной группы, отвечающей за ингибирование вирусной ДНК-гиразы;
• -введение атома F расширяет антибактериальный спектр;
• -пиперазиновый или N-метилпиперазиновый циклы повышают антибактериальную активность в отношении грамположитель-ных микроорганизмов и облигатных анаэробов, придают соеди­нению липофильные свойства;
• -оксазиновое кольцо повышает устойчивость к метаболизму, умень­шает токсичность, придает соединению гидрофильные свойства;
• -сочетание оксазина с N-метилпиперазином обеспечивает амфотерность, улучшает всасывание и распределение в тканях и раз­личных очагах инфекции.

Пефлоксацина мезилат-Pefloxacin mesilate dihydrate

1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксо-1.4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота метансульфонат дигидрат

Свойства: Тонкий белый или почти белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, мало растворим в этаноле, очень мало растворим в хлористом метилене. РН от 3,5 до 4.5.

Получение: Получают из фторхлорианилина или дифторани-лина (акад.О.Н.Чупахин):

Лекарственную форму получают обработкой мезилатом. Это необходимо для увеличения растворимости препарата в биологических системах.

Подлинность:
1.ИК спектр основания пефлоксацина в таблетках с КВг, после выделения хлористым метиленом и упаривания раствора основания.
2.ТСХ.
3.ВЭЖХ.

Примеси: В качестве примесей контролируют в основном полупродукты синтеза и побочные продукты синтеза, всего 8 соединений:

A. R1 = СО₂Н, R2 = F, R3 = Н: 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(pipera-zin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (demethylated pefloxacin or norfloxacin).
B. R1 = CO₂H, R2 = Cl, R3 = CH₃: 6-chloro-1-ethyl-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (chlorinated homologue of pefloxacin),
E. R1 = H, R2 = F, R3 = CH₃: 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)quinoline-4(1Н)-one (decarboxylated pefloxacin),

C. 1-ethyl-6-fluoro-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (isopefloxacin),

D. 4-(3-carboxy-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-7-yl)-1-methylpiperazine 1-oxide (N-oxide of pefloxacin).

Определяется еще несколько производных пефлоксацина.

Количественное определение:
1.ВЭЖХ.
2.Неводное титрование хлорной кислотой в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида.
3.УФ спектрофотометрия (преимущественно для ГЛФ).

Применение. Антибиотик широкого спектра действия:
Эффективен в отношении многих грамположительных и грамотри-цательных микроорганизмов, в т.ч. в отношении псевдомонад. По механизму действия- он ингибирует ДНК-гиразу. Входит в индивидуальную аптечку бойца для экстренной профилактики зоонозных инфекций.

Форма выпуска:
Таблетки, покрытые оболочкой, инфу-зионный раствор для внутривенного введения.

Хранение:
Особых условий хранения не требуется.

 

Антибиотики. Норфлоксацин-Norfloxacin

1-этил-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинролинкарбоновая кислота ( и в виде гидрохлорида)

Свойства: Белый или светло-желтый кристаллический порошок, гигроскопичен, фоточувствителен. Очень мало растворим в воде, мало растворим в ацетоне. Хорошо растворим в ДМСО и ДМФА.
Получение: Аналогично пефлоксацину.
Подлинность: Аналогично пефлоксацину.
Примеси: Продукты синтеза: хлорпроизводное (вместо пиперазинового фрагмента и диаминоэтиленовый фрагмент):

Количественное определений:
1. ВЭЖХ
2.Неводное титрование хлорной кислотой в ледяной уксусной кислоте.

Применение: Антибиотик.
Форма выпуска: Таблетки, покрытые оболочкой 400 мг. Глазные капли.
Хранение: В защищенном от света месте.

 

Антибиотики. Ципрофлоксацин-Ципробай-Ciprofloxacin

Свойства:
Бледный до слегка желтоватого кристаллический порошок, растворим в 0.1 н соляной кислоте, практически нерастворим в воде и этаноле.

Получение:
Способ синтеза отличается от синтеза пефлоксацина из-за невозможности введения циклопропанового фрагмента. Циклопропановый фрагмент вводится на стадии гетероциклизации:

Методы анализа примерно аналогичны пефлоксацину.

Форма выпуска:
Таблетки по 250 мг. Раствор для внутривенных инфузий.

Антибиотики. Офлоксацин-Ofloxacin

Свойства:
Светло-желтый кристаллический порошок, мало растворим в воде, растворим в ледяной уксусной кислоте, мало растворим в метилене хлористом и метаноле.

Получение: Методы получения описаны в патентной литературе. Исходным веществом служит дифтороксианилин.

Подлинность:
1. ИК спектр.
2.УФ спектр. Максимум поглощения в 0,1 м растворе соляной кислоты 440 нм.
3.ТСХ.
4.ВЭЖХ.
5.Оптическое вращение в смеси 1:4 метанола и хлоритстого метилена от –0,1 до +0,1°.
6.Органически связанный фтор определяется после минерализации по осадку фторида кальция. Минерализацию проводят сплавлением с металлическим натрием или литием.
7.Препараты групп 4-хинолона образуют хелатные комплексы с ионами Fе³⁺ темно-красного цвета:

Примеси: Нормируется 6 полупродуктов синтеза офлоксацина. ТСХ и ВЭЖХ.
Количественное определение: неводное титрование, ВЭЖХ.
Применение: Антибиотик более широкого спектра действия, в т.ч. используется для лечения туберкулеза и устойчивых штаммов туберкулеза.
Форма выпуска: Таблетки 200 и 400 мг; раствор для внутривенного введения капельно; глазные капли.
Хранение: В защищенном от света и кислорода воздуха месте.

 

Фторхинолоновые антибиотики 4 поколения.

Антибиотики. Левофлоксацин-Levofloxacin

Левофлоксацин- оптический изомер офлоксацина: S(-) энантиомер. Менее токсичен и более эффективен в отношении многих микроорганизмов.

Аналоги фторхиноловых антибиотиков.

Эноксацин-Enoxacin

1-Этил-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1.8-нафтиридин-3-карбоновая кислота

Свойства: Порошок желтого оттенка. В водном растворе нестабилен при воздействии интенсивного солнечного света.

Получение: Получают из соответствующего фторхлорамино-пиридина.

Подлинность:
1.ИК спектр.
2.УФ спектр.
3.Хроматография.

Количественное определение: неводное титрование, ВЭЖХ.
Форма выпуска: Таблетки, покрытые оболочкой 200 мг.
Применение: Активен в отношении грамположительных миткроорганизмов.

 

Противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда

Антрациклиновые антибиотики (доксорубицин, дауноруби-цин, фарморубицин, карубицин, идарубицин и др.) — одни из наибо-лее широко применяющихся в современной онкологии препаратов цитотоксического действия.

Химической основой соединений этой группы является тетрагидротетраценхиновый хромофор, состоящий из алифатичес-кого кольца и трех шестичленных компланарных ароматических колец. Они отличаются друг от друга заместителями в хромофоре и содержанием сахарных остат­ков.

Доксорубицин (адриамицин) впервые выделен в Италии из культуры мутантного штамма лучистого гриба Streptomyces peucetius subst. саеsius, которая являегся вариантом культуры Streptomyces peucetius, продуцирующей даунорубицин (рубомицин).

Биологический, в том числе противоопухолевый, эффект антрациклинов связан прежде всего с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. При этом часть их действует на ДНК, дру-гие — на РНК, третьи — и на ДНК, и на РНК.

Предполагается, что торможение образования нуклеиновых кислот обусловлено интеркаляцией хромофоров антибиотиков между парами оснований. Помимо этого, подавляется репарация нуклеиновых кислот после возникновения повреждений. Кроме того, антрациклины вызыва­ют разрывы одной или двух нитей ДНК. Возникновение разрывов обусловлено, в первую очередь, свободно-радикальными реакциями (под вли­янием микросомальных ферментов печени антрациклины образуют свободные радикалы, связывающиеся молекулой ДНК).

Антрациклины обладают низкоизбирательной противо-опухолевой активностью и вызывают ряд нарушений со стороны нормальных органов и систем организма, проявляют, в частности, мутагенные свойства, приводя к хромосомным аберрациям и изменениям в ядрышках.

Таким образом, нарушаются матричные функции ДНК и РНК и ингибируются полимеразные реакции, ответственные за передачу онкогенной информации. Токсический эффект этих соединений обусловлен также подавлением пролиферации быстроделящихся клеток — костного моз­га, кишечного эпителия. К ним чувствительны прежде всего стволовые клетки — угнетается гемопоэз (все три составляющих). Антрациклины, кроме того, выраженно кардиотоксичны и приводят к дилатационной кардиопатии, нередко с массивными пристеночными тромботическими на­ложениями. Отчетливый кардиотоксический эффект, в значительной мере ограничивающий применение у пожилых, проявляется при достиже­нии суммарной дозы 500-600 мг/кг.

Сфера применения антрациклинов — раки различных локализаций (щитовидная железа, мочевой пузырь, яички, женские половые органы, печень, предстательная и молочная железы, кожа), некоторые гематологические опухоли, прежде всего острый лейкоз (лимфобластные, миелобластные варианты), лимфогранулематоз, миеломная болезнь, неходжкинские лимфомы.

 

Антибиотики. Доксорубицин гидрохлорид-Doxorubicin hydrochloride

Название:
(8S, 10S)-10-[(3-Amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexo-pyranosyl)oxy]-6,8,11 -trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1 -methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetra-cene-5,12-dione hydrochloride.

Свойства:
Оранжево-красный кристаллический порошок, гигроскопичен. Растворим в воде, мало растворим в метаноле. РН от 4,0 до 5.5.

Получение:
Продуцируется Streptomyces coeruleorubidus or Streptomyces peucetiusor. Выделяется из культуральной жидкости стандартными процедурами, включаю ионообменные процессы.

Подлинность:
1.ИК спектр.
2. ВЭЖХ УФ детектор при 254 нм.

Примеси:Нормируется содержание даунорубицина.
Количественное определение:ВЭЖХ.
Применение:Цитостатик.
Форма выпуска:Концентрированный раствор для инфузий.
Хранение:В защищенном от света месте. Список А.

 

Антибиотики. Эпирубицин гидрохлорид-Epirubicin hydrochloride

Свойства:
Оранжево-красный порошок, растворим в воде, малорастворим в этаноле, практически нерастворим в ацетоне.

Получение:
Биосинтез.

Подлинность:
1. ИК спектр.
2. Хроматография.

Примеси:Нормируются более 10 различных идентифицированных примесей.

Количественное определение: ВЭЖХ.

Форма выпуска: Раствор для внутривенных инфузий.

В химиотерапии лимфолейкозов и других злокачественных опухолей успешно применяют природный антибиотик брунеомицин (стрептонифин, 187), строение которого включает 4-арилпириди-новый и хинолиндионовый фрагменты; его выделя­ют из культуральной жидкости Actynomyces albus: