Методологические основы и принципы классификации (химическая и фармакологическая)

Громадное многообразие лекарственных препаратов, используемых в медицине, еще большее количество препаратов, не являющихся по сути лекарствами, но используемыми для той или иной терапии и профилактики поставили серьезную проблему создать такую классификацию лекарственных препаратов и биологически активных веществ, которая позволяла бы полноценно использовать весь их спектр практикующими специалистами и исследователями. Что такое классификация. Слово классификация происходит от двух латинских слов – classis – разряд, класс и facio – делаю, раскладываю. Это система соподчиненных понятий (классов, объектов) какой-либо области знания или деятельности человека, часто представляемая в виде различных по форме схем (таблиц) и используемая как средство для установления связей между этими понятиями или классами объектов, а также для точной ориентировки в многообразии понятий или соответствующих объектов. Классификация должна фиксировать закономерные связи между классами объектов с целью определения места объекта в системе, которое указывает на его свойства. В этом аспекте классификация служит средством хранения и поиска информации, содержащейся в ней самой; например, биологические систематики, классификация химических элементов (периодическая система Менделеева). Другая задача классификации – проведение эффективного поиска информации или каких-либо объектов. Подлинно научная классификация должна выражать систему законов, присущих отображенному в ней фрагменту действительности, которые обусловливают зафиксированные  в классификации свойства и отношения объектов. Их систематизация призвана учитывать тот факт, что в природе нет строгих разграничений и переходы от одного класса к другому – неотъемлемое свойство действительности.

Классификация содействует движению науки или отрасли техники со ступени эмпирического накопления знаний на уровень теоретического синтеза, системного подхода. Такой переход возможен лишь при условии теоретического осмысления многообразия фактов. Практическая необходимость в классификации стимулирует развитие теоретических аспектов науки или техники, а создании классификации является качественным скачком в развитии знания. Классификация, базирующаяся на глубоких научных основах, не только представляет собой в развернутом виде картину состояния науки (техники) или ее фрагмента, но и позволяет делать обоснованные прогнозы относительно неизвестных еще фактов или закономерностей. Примером могут послужить предсказания свойств еще не найденных элементов таблицы Менделеева.

Имеются два пути разработки таблиц классификации – дедуктивный и индуктивный. Первый подход состоит в задании исходных общих понятий и оснований подразделения; выявление подчиненных понятий происходит в процессе подразделения подчиняющего; единство оснований подразделения и стабильность классификации обеспечиваются самим способом ее построения. При втором подходе основываются на понятиях об отдельных предметах или их совокупностях, объединяя их в классы; обеспечение логического единства и устойчивости классификации становится более трудным, чем при первом способе. Обычно классификации строятся с применением обоих подходов: высшие классы, как правило, образуются дедуктивно, низшие, индуктивно;

Дедукции отдают предпочтение в систематизации областей знания, индукции – при обработке фактического материала и оформлении его в виде схем и таблиц.

По степени существенности оснований подразделения различают естественные и искусственные классификации. Если в качестве основания берут существенные признаки, из которых вытекает максимум производных, так что классификация может служить источником знания классифицируемых объектов, то такая классификация называется естественной (например, периодическая система химических элементов). Если же в классификации используются несущественные признаки, то классификация считается искусственной; к искусственным классификациям относятся так называемые вспомогательные классификации ( алфавитно-предметный указатель). В зависимости от широты, классификации могут быть энциклопедическими (универсальными), специальными (отраслевыми) и классификациями узкого круга однородных явлений. Иногда термином классификация обозначают процесс разнесения объектов по классам. Здесь правильнее употреблять слово классифицирование. Основным принципом этого процесса является сравнение рассматриваемых объектов с заданными образцами, эталонными представителями классов. Этот принцип используется например в биологических систематиках. Разработка оптимальной классификации становится не только научной, но и экономически важной задачей.

Как мы уже отмечали ранее в справочной и научной литературе принято классифицировать все препараты по трем принципам.

Первый принцип фармакологическая классификация лекарственных веществ. В ней отражаются принципы преимущественного действия препарата на ту или иную физиологическую систему. Практически в каждом справочном пособии для провизоров или врачей используется в той или иной степени своя классификация. Первую такую классификацию ввел в СССР академик М.Д.Машковский. Его справочник Лекарственные средства более 40 лет был настольной книгой врачей и провизоров. Там все лекарственные средства подразделялись на 13 групп по главам, таких как, например, лекарственные средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему в которую входили и средства для наркоза, снотворные средства, психотропные препараты противосудорожные средства, анальгетики и т.д.; средства действующие на сердечно-сосудистую систему (сердечные гликозиды, антиаритмические препараты и т.д.), все эти главы дополнительно подразделялись по более узким направлениям активности, как уже упоминалось, а те в свою очередь подразделялись по группам препаратов на основе химической классификации или по происхождению лекарственной формы (если речь идет о настойках трав или иного природного сырья).

В современных справочниках таких как Регистр лекарственных средств России и Видаль фармакологическая классификация также отличается. Например, в Регистре лекарственных средств России – наиболее полном перечне используемых препаратов существует 16 основных фармакологических групп, причем, пожалуй впервые, в отдельные группы выделены даже не столько по фармакологическому действию, сколько по сути препаратов гомеопатические средства и биологически активные добавки к пище. В каждой из этих групп идет подразделение по более узким спектрам действия. Например, все противомикробные, противовирусные и противопаразитарные средства включены в одну группу.

В справочнике Видаль подразделение ведется по клинико-фармакологическим группам всего их 33. Таким образом мы с вами видим, что классификация по фармакологическому признаку является естественной классификацией. С другой стороны мы сталкиваемся с проблемой другого плана. Так один анальгин выпускается в различных лекарственных форма под 200 разными наименованиями, для ципрофлоксацина известно более 30 наименований и это не предел. Для того, чтобы можно было ориентироваться в этом море наименований имеется классификация по так называемому международному непатентованному наименованию (МНН). Каждой субстанции присваивается наименование, в той или иной степени характеризующее его химическую структуру и отнесение к какому либо классу соединений (например, статины, сульфаниламиды, макролиды и т.д.) и это название не подлежит патентованию, как общеизвестное и используется наряду с патентованным названием. В нашей стране существует требование об обязательном указании на упаковке МНН. Это существенно облегчает задачу фармацевтам при реализации препаратов в товаропроводящей сети.

Существует классификация лекарственных средств на основе групп заболеваний, при лечении которых используется данный препарата – это так называемая фармакотерапевтическая классификация. В настоящее время Всемирной организацией здравоохранения приняты рекомендации в соответствии с которыми и осуществляется данная классификация. Называются эти рекомендации МКБ-10, что означает Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10 издание ВОЗ. Женева, 1995 г. В этой классификации один и тот же препарат может находится во многих группах. Типичный пример – ацетилсалициловая кислоты используется как антипиретик и как препарат улучшающий реологию крови.

С точки зрения фармацевтической химии наибольшее значение как для получения, так и для анализа препаратов имеет химическая классификация. Эта классификация формируется на основании химической природы лекарственного препарата, а в том случае когда мы имеем композиционные лекарственные средства по основному компоненту. Эта классификация принята в основу учебника В.Г.Беликова, часть 2. Основное подразделение заключается на неорганические и органические лекарственные вещества. К неорганическим относятся все препараты в том числе радиоизотопные, по сути, за исключением углеродсодержащих, которые в свою очередь относятся к органическим препаратам.

Все органические соединения подразделяются на 4 группы: алифатические, ароматические, алициклические и гетероциклические соединения. Внутри каждой из групп принято делить наличию в молекуле функциональных групп, а алициклические и гетероциклические по характеру цикла, а последние и по гетероатому или их количеству. Последней классификации будем придерживаться и мы в дальнейшем рассмотрении лекарственных веществ по классам.

Принципы и подходы к методам классификации могут меняться со временем, т.к. основной их задачей является более практичный и удобный подход, кроме того непрерывно появляются новые препараты, которым также необходимо найти место в системе классификации.

ИСТОЧНИКИ И МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛВ

Источником получения лекарственных препаратов может служить практические все.

Основным сырьевым источником неорганических соединений являются природные минералы, различный передел которых и дает соответствующие лекарственные препараты. Приведем примеры: соль поваренная – выделяется из природных источников, как правило, соленых озер или соляных копей. Для того, чтобы получить из нее фармакопейную соль необходимо несколько стадий очистки.

Сера используется двух видов – сера очищенная Sulfur depuratum получается из природных источников (самородная); сера осажденная – Sulfur praecipitatum получается из тиосульфата натрия обработкой соляной кислотой.

Для получения синтетических органических лекарственных веществ источником сырья служат продукты перегонки каменноугольной смолы, фракции нефти, продукты лесохимии. Рассмотрим кратко процесс коксования угля. Коксование метод термической переработки угля при температуре 900-1100°C без доступа кислорода в специальных щелевых печах. Особую ценность, за исключением кокса, используемого в металлургии, представляют летучие продукты, которые составляют до 25% от массы сырого угля. Летучие продукты, выделяемые из печи с температурой 700 °C охлаждаются распыленной водой и разделяются на фракции. Для их разделения используют различные методы, обработкой щелочами выделяют фенолы, серной кислоты пиридиновые и хинолиновые производные. По температуре кипения фракций принято делить их на:

ЛЕГКАЯ – бензол, толуол, ксилолы, сероуглерод, пиридины. Эту фракцию как правило разделяют на две – бензольная и легкая пиридиновая. Какие пиридины представляют интерес для фармацевтической промышленности:

α-пиколин

β-пиколин

На основе никотиновой кислоты получают целую гамму производных: амид никотиновой кислоты, кордиамин и т.д.

γ-пиколин

Кроме этих пиридиновых производных во фракции содержится еще не менее трех полиалкильных пиридинов. На самом деле получение индивидуальных веществ из пиридиновой фракции задача далеко не простая и до сих пор в промышленности не решена. Обусловлено это тем, что температуры кипения двух последних пиколинов отличаются на 2 градуса, что делает процесс ректификации неэкономичным и требуется поиск нестандартных решений проблемы. До сих пор использовали для производства так называемую пиколиновую фракцию, содержащую преимущественно бэта- и гамма-пиколины, которые окисляли и затем образовавшиеся кислоты разделяли по растворимости, что приводило к потерям и загрязнению окружающей среды.

Другие компоненты этой фракции используют частью в качестве растворителей, частью в других отраслях промышленности, например, толуол идет на производство сахарина и тринитротолуола, а также бензойной кислоты и многих других продуктов.

Фенольная фракция содержит фенолы, крезолы, нафталин, инден, кумарон и т.д. Главное вещество здесь не фенол, фенол в чистом виде получают в производстве ацетона как побочный продукт. Из этой фракции выделяют нафталин, инден.

Нафталиновая фракция содержит нафталин, тяжелые азотистые основания (хинолин) и др.

Поглотительная фракция содержит нафталин и его производные, флуорен, индол.

Антраценовая – антрацен, фенантрен, парафины.

Пеки каменноугольные содержат парафины, пирен, хризен.

Серьезным источником сырья служит нефть. Различные типы нефтей содержат неодинаковое количество углеводородов, есть нефти содержащие ароматические соединения, есть нефти сернистые. Продукты переработки нефти служат обширным источником сырья для производства лекарственных препаратов. Сюда входят и парафины, и растворителя и т.д.

Громадным источником сырья являются природные источники. Речь идет флоре и фауне. Более 40% лекарственных средств и практическое большинство биологически активных добавок имеют растительное происхождение. Как правило, они малотоксичны, имеют незначительные побочные эффекты, легко переносимы. В некоторых странах мира, таких как Китай и Индия традиционно растительное сырье превалирует в медицине. По данным ВОЗ для лечебных целей применяют до 10000 видов лекарственных растений, но в официальные издания 38 стран мира входит только 1884 вида, правда этот список постоянно пополняется. В нашей стране используется в качестве сырья для получения лекарственных веществ примерно 170 видов растений и получают из них более 100 лекарственных веществ, в том числе около 50 алкалоидов и 20 сердечных гликозидов. Еще большее количество нашли применение как БАДы, хотя имеется попытка узаконить применение растений, т.к. имели случаи летального исхода при применении, например, морозника кавказского,как БАД, содержащего трудновыводимые из организма сердечные гликозиды, накопление которых может вызвать тяжелые последствия.

Растительное сырье — неисчерпаемый источник масел, смол, белков, гликозидов, фитостеринов, углеводов. Все это используется также для синтеза или биосинтеза лекарственных препаратов.

Интересно отметить, что в 30-е годы в качестве источника производства пуриновых препаратов служил птичий помет. Отличительной особенностью метаболизма птиц является выделение большого количества мочевой кислоты с пометом. Мочевая кислота экстрагировалась, очищалась и подвергалась переработке в результате чего получали кофеин.

Кофеин – это типичный алкалоид, содержащийся в чайном листе, кофе. Используется в настоящее время в громадных количествах в пищевой промышленности, незначительно в медицине.

Процесс выделения действующих веществ из растительного сырья заключается чаще всего в экстракции и дальнейшей очистке, иногда для выделения масел используют перегонку с паром. Простые и сложные экстракты используют в качестве галеновых препаратов ( настойки, экстракты и т.д.). Сейчас разработаны и используются, правда пока для парфюмерной и косметической промышленности экстракты жидкой углекислотой и легкими углеводородами.

Значительный интерес представляют источники сырья животного происхождения. Эти источники целесообразно подразделить на несколько групп.

1.Ткани и железы убойного скота. Из этого сырья производят в основном гормональные препараты, сложные белковые производные, мукополисахариды. Самыми известными являются инсулин – получаемый из свиной поджелудочной железы путем экстракции спиртом и дальнейшей очистки с использованием ионной хроматографии. Получаемый инсулин на две аминокислоты отличается от человеческого, тем не менее он обеспечивает необходимых сахароснижающий эффект при инсулинозависимом диабете. В настоящее время инсулин получают также микробиологическим методом о чем речь пойдет дальше. Другим примером может служить гепарин, получаемый из легких крупного рогатого скота также спиртовой экстракцией. После его разделения на низкомолекулярный и высокомолекулярный используют в качестве дезагреганта крови.

Из поджелудочной железы извлекают панкреатин и другие гормоны. Известны лекарственные препараты, получаемые частичной деструкцией тканей, например, церебролизин и др.

2.Продукты, получаемые из морских и речных животных. Наибольший интерес представляют животные имеющие хитиновую оболочку, например, раки, крабы, креветки и т.д. Путем переработки панциря краба получают очень ценное сырье хитин – хитозан-глюкозамин. Последний используется как фрагмент биосинтеза хрящевой ткани в организме и сейчас, наряду с хондроитином широко применяется для лечения и профилактики заболеваний суставов и хрящевой ткани организма (типичный пример, инолтра).

3.Ценнейшими продуцентами являются микроорганизмы. Особенно развиваться эта отрасль начала с появлением генной инженерии, когда стало возможным изменять генетический материал микроорганизмов и  перепрограммировать их на производство ценных продуктов. Таким путем были получены витамин В12, полный химический синтез которого практически невозможен, многие антибиотики, которые также химическим путем получить или невозможно или затруднительно. Особое значение это имеет для производства оптически активных субстратов, например, аминокислот. Именно микробиологический синтез сделал доступным производство антибиотиков, аминокислот и многих витаминов. Микробиологический синтез используют для получения ферментов, некоторых иммунопрепаратов, вакцин. Разработки связанные с генной инженерией позволили создать такие культуры микроорганизмов, которые могут вырабатывать необходимые вещества. Таким путем был получен генно-инженерный инсулин человека, полностью по аминокислотному составу идентичный человеческому. В качестве продуцента используют модифицированные культуры кишечной палочки и сенной палочки. Выбор таких микроорганизмов обусловлен легкостью их культивирования, безопасностью обращения с такой микрофлорой.

4.Развивающейся отраслью является получение культуры тканей растений и животных. Технология получения и выращивания культуры тканей позволили некоторые из разработок внедрить в производство. Достаточно широко использовали культуру ткани Жень-Шеня и раувольфии змеиной, причем на основе культуры Жень-шеня выпускается настойка Биожень-шень. Культура тканей используется также для выращивания биомассы вирусов, создания противовирусных вакцин. Ведутся работы по разработке технологии получения морфина на основе культуры ткани мака.

5.Несколько особняком стоит такой источник сырья для производства лекарственных препаратов как человеческая кровь. На основе крови доноров производится целая гамма препаратов крови, ферментных факторов, иммуноглобулинов, альбуминов и т.д.

Пути синтеза лекарственных веществ

Для получения лекарственных веществ как мы видели используется различные источники сырья. Более простые по химическому строению вещества, ароматического ряда, алифатического, некоторые гетероциклические производятся путем полного химического синтеза. Полный химический синтез применяют также для получения многих природных препаратов, например, алкалоидов, когда другие пути их получения малоэффективны или дорого. Некоторых антибиотиков (левомицетин), витаминов (никотиновая кислота). Наиболее ярким примером этого является кофеин. Кофеин (триметилксантин, 1,3,7-триметилпурин-2,6-дион) выделен впервые в 1819 году. Он содержится в количестве до 2% в зернах кофе (Cofea arabica L.) и листьях чая (Theae sinensis); входит в состав напитков Кола. Применяют кофеин как стимулятор ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при спазмах головного мозга, при отравлениях наркотиками и другими ядами. Недавние исследования показали, что кофеин защищает организм о вредного воздействия радикалов и тем самым способствует защите от радиации. Предполагается, что кофеин связывает свободные радикалы и тем самым предотвращает разрушение клеток от действия радикалов. Первоначально кофеин выделяли из зерен кофе и листьев чая, однако природные источники сырья и их специфика не могли обеспечить потребностей в препарате. Первоначальным источником сырья служила мочевая кислота, о чем мы говорили ранее, однако низкий выход мочевой кислоты и сложность и экологическая вредность процесса поставили задачу создать полный химический синтез пуриновых алкалоидов. Такой синтез был осуществлен на базе Свердловского завода медпрепаратов. Сейчас это производство закрыто. Синтез пуриновых препаратов осуществляется исходя из диметилмочевины и цианацетата натрия:

полученный диметиламиноурацил нитрозируется нитритом натрия, восстанавливается водородом на катализаторе, формилируется муравьиной кислотой и циклизуется в теофиллин:

выход конечного продукта в промышленном производстве в расчете на циануксусную кислоту составляет примерно 50%. Аналогично получают и другие алкалоиды из группы пуриновых препаратов: теобромин и теофиллин.

Другим примером производства алкалоида путем полного химического синтеза является папаверин. Папаверин опиумный алкалоид, получаемый из млечного сока незрелых плодов мака опиумного, содержание его там составляет около 1 %. Используют препарат в качестве спазмолитика для расслабления гладкой мускулатуры. Тот факт, что папаверин является сопутствующим алкалоидом морфину, который является наркотиком, а также запрет на выращивание мака опиумного поставили задачу создания полного химического синтеза папаверина. Эта задача была решена и производство организовано после войны на базе Ирбитского завода. Первоначально папаверин получали на основе ванилина, затем в качестве доступного и дешевого сырья стали использовать пирокатехин, который исчерпывающе метилируется до вератрола (диметилпирокатехина):

Полученный вератрол обрабатывается формалином с соляной кислотой, т.н. реакция хлорметилирования, которая приводит к образованию хлорметильного производного пирокатехина. Затем хлор замещается на цианогруппу цианистым натрием. Полученный нитрил (гомонитрил) делят на две части, одну восстанавливают до амина водородом на катализаторе. другую омыляют до кислоты и термолизом конденсируют до амида:

полученный амид циклизуется под действием хлорокиси фосфора до дигидропапаверина, который при нагревании на катализаторе дегидрируется и ароматизируется до папаверина:

Очень близкое строение имеет известный препарат Но-шпа.

2.Вторым направлением получения лекарственных препаратов является частичный синтез. Это направление широко используется при производстве полусинтетических антибиотиков, многих сложных по структуре соединений, часто соединений, имеющих хиральный центр, стероидные гормоны и их химические модификации.

3.Третье направление микробиологический и ферментативный синтез лекарственных препаратов. Микробиологический синтез является одним из ответвлений такой отрасли как биотехнология. Биотехнология это метод промышленного получения полезных веществ с использованием эукариотических или прокариотических клеток. Т.е. клеток макроорганизмов в виде культуры тканей и клеток микроорганизмов, как природных так и видоизмененных методами генной инженерии. Под биотехнологией понимают также технологические процессы протекающие с использованием иммобилизованных ферментов или просто ферментов. Что такое иммобилизованные ферменты, как правило, это природные ферментные комплексы, выделенные из клеточной массы и пришитые или сорбированные на полимерах с целью их многократного использования. Таким путем например, получают из бензилпенициллина пенициллановую кислоту. Для производства ле5арственных препаратов используют различные микроорганизмы и клеточные культуры, для производства вакцинных препаратов часто могут использоваться как вакцинные штаммы, т.е. штаммы микроорганизмов с пониженной вирулентностью, так и активные штаммы. В последнем случае получают убитую вакцину. Промышленное выращивание микроорганизмов осуществляется глубинным способом, т.е. в огромных емкостях от 10 до 200 кб.м и поверхностным на так называемых матрасах, культуру тканей также выращивают поверхностным и глубинным методом, но при  глубинном выращивании используются специальные аппараты, оснащенные наполнителем поскольку культура ткани обычно растет на поверхности, например, стеклянных шариков.

С целью интенсификации процесса накопления в биомассе полезных веществ осуществляют подбор условий культивирования и состава питательной среды, осуществляют селекцию микроорганизмов, а иногда изменяют фрагмент генома клетки с тем, что заставить ее продуцировать необходимый продукт. Таким путем получают витамин В12, инсулин или интерферон.

Существует еще одно направление получения иммунных препаратов – моноклональных антител. В этом случае получают антитела ко многим бактериальным и вирусным инфекциям. Источником являются культуры тканей миеломной линии, т.е. опухолевая ткань.

4.Получение лекарственных веществ из растительного и животного сырья.

Лекарственные вещества, получаемые из данного вида сырья принято подразделять, правда достаточно грубо, на две части. Первая, это галеновые препараты, т.е. препараты получаемые экстракцией растительного сырья (реже животного). Вторая группа – это индивидуальные вещества, получаемые из того же сырья. Типичным примером второго является инсулин. Состояние промышленности в настоящее время позволяет получать из животного сырья так называемый монопиковый инсулин, т.е., содержащий практически один белок – инсулин свиной. Если в первом случае используют экстракции различными растворителями, а чаще всего это спирт различной концентрации, то для выделения индивидуальных веществ используют многократную очистку, в том числе с применением препаративной хроматографии. Именно хроматографическая очистка применяется в производстве монопикового инсулина. Именно очистка является обычно камнем преткновения в процессе создания лекарственных веществ.

Взаимосвязь источником и методов получения лекарственных веществ с проблемами качества и чистоты

Проблема чистоты лекарственных препаратов, т.е. наличия или отсутствия примесей, которые могут негативно сказываться на биологической активности веществ и оказывать негативное воздействие на макроорганизм является ключевой для фармацевтической химии. Наличие примесей в любых вещества явление обычное. Получить индивидуальное вещество совсем без примесей, наверное, невозможно, но вполне  реально снизить их количество ниже определенной нормы, ниже которой их влияние будет несущественным. Откуда берутся примеси: это и источники сырья, в первую очередь; процесс производства. Когда возможно протекание каких-либо конкурентных реакций, приводящих к образованию примесей, например, процесс получения спирта этилового всего сопровождается образованием так называемых сивушных масел, что представляет собой смесь высших спиртов, используемых микроорганизмов для своего развития. Причем количество образующихся сивушных масел сильно зависит от сырья, состава питательной среды, культуры сахаромицетов, но всегда они образуются. Осуществить очистку от сивушных масел на 100% невозможно. Сами сивушные масла, т.е. высшие спирты обладают большей токсичностью и иным наркотическим действием и чем выше их концентрация, тем более тяжелым является опьянение. Точно такой же процесс наблюдается при производстве многих антибиотиков. Например, при производстве стрептомицина или канамицина образуется несколько изомерных продуктов, причем и в том и в другом случае именно минорные примеси оказывают поражающее действие на слуховой нерв, но очистить от них готовый продукт очень сложно. Тем не менее, одним из показателей качества является количество минорных примесей в готовом продукте. Причины образования минорных примесей малоизученны, но установлено, что оно зависит от условий проведения процесса, от сырья и от качества посевного материала.

В химическом производстве лекарственных веществ также возможно образование примесей. Причем это примеси, можно подразделить на исходные вещества, непрореагировавшие в химическом процессе, примеси, образующиеся в процессе производства – полупродукты и продуты побочных процессов и реакций, и примеси, образующиеся при  разложении готового продукта при хранении, под воздействием света, влаги или иных факторов. Рассмотрим вкратце все эти процессы.

Исходные вещества чаще всего характерны для неорганических соединений и тех органических препаратов, которые подвергались незначительному переделу. Для неорганических препаратов, исходным сырьем для которых служат природные минералы характерно присутствие других элементов, солей, тяжелых металлов и солей сурьмы и мышьяка. Именно два последних показателя нормируются в фармакопейных статьях – тяжелые металлы и соединения мышьяка. Концентрация примесей существенно зависит от источника сырья, так поваренная соль, получаемая из соленых озер больше содержит соли калия, магния и кальция и в меньшей степени соли тяжелых металлов, поваренная соль получаемая из каменной соли практически наполовину состоит из хлорида калия, отделить который достаточно сложно, а полностью удалить просто невозможно. Кроме того для нее характерно наличие солей мышьяка, сурьмы, железа и других тяжелых и переходных металлов. Поскольку токсичность определяется именно солями мышьяка он регламентируется очень жестко. Вопрос происхождения сырья имеет существенное, как мы видим, значение. Современные требования к организации производства GMP в качестве одного из основополагающих факторов требуют осуществлять контроль источников сырья. Существенным показателем, влияющим на качество сырья является его радиоизотопный состав. Наличие радиоактивных изотопов природного или техногенного характера делает данное сырье непригодным для использования в качестве лекарственных препаратов. Обязательным является проверка на радиоактивность всего природного растительного сырья, а также ископаемого, используемого для получения неорганических лекарственных веществ.

Примеси, образующиеся в процессе производства – полупродукты и продуты побочных процессов и реакций

Эта категория примесей обусловлена протеканием побочных процессов, а также наличием посторонних примесей в используемом сырье. Протекание побочных процессов очень характерно для органического синтеза, встречается и в микробиологических процессах.

Процесс образования побочных продуктов следует разделить на две категории. Первая- это образование изомерных продуктов в реакциях, как то пространственные изомеры, так и оптические изомеры. В первом случае – это очень характерные реакции замещения в ароматических кольцах. В качестве примера можно привести синтез сахарина:

Другим примером образования примесей, которые являются по сути оптическими изомерами, которые в свою очередь часто неактивны, а иногда просто опасны является синтез адреналина. Адреналин – гормон надпочечников, в промышленности его получают из пирокатехина по схеме:

Примерно аналогичный процесс наблюдается, например, в синтезе дротаверина. По каким-то причинам, могут образовываться до двух процентов посторонних примесей, часто их состав с структуру установить очень сложно, да и нецелесообразно, но обязательным показателем во всех фармакопейных статьях сейчас присутствует Посторонние примеси.

И, наконец, третья группа примесей, образующихся в процессе хранения лекарственных веществ. Сроки действия и годности лекарственных препаратов регламентируются соответствующими фармакопейными статьями и могут быть от  нескольких дней, для продукции аптечного производства, до нескольких лет. Имеются препараты сроком годности до 10 лет. В процессе хранения любые препараты подвергаются воздействию внешних факторов: температура, влажность, солнечное излучение, наличие каталитических количеств примесей и т.д. под действием этих факторов происходит деструкция лекарственных препаратов и образование побочных продуктов – примесей. В качестве таких примеров следует рассмотреть например гидролиз ацетилсалициловой кислоты до салициловой кислоты:

При этом образуется салициловая кислота и уксусная кислота. Очень наглядно это можно продемонстрировать например, понюхав старый аспирин. Он обязательно пахнет уксусом. Другой пример, процесс перекисного окисления в полиненасышенных лекарственных препаратах, например, каротин. Тот процесс запускается при наличии следующих факторов: свет, кислород, переходные металлы. Происходит образование перекисей, затем разрыв двойных связей и получаются кислоты, альдегиды и полимерные вещества, которые в лучшем случае не обладают витаминной активностью.

Именно по этой причине в каждой фармакопейной статье указывается предельный срок годности препарата без права его продления. Предельный срок устанавливается в процессе исследований исходя из требований ФСП о наличии примесей и количественного содержания активного вещества.