Гестагены и их синтетические аналоги.

В медицинской практике применяют лекарственные препараты естественного гормона прогестерона  и его полусинтетические аналоги норэстистерон и медроксипрогестерона ацетат. Они являются производными прегнана. Прогестерон может быть получен из гормоном желтого тела свиней и полусинтетическим способом.

Прогестерон-Progesteronum

прегнен-4-дион-3,20

Свойства. Белый или со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т.пл. 127-131°C. Удельное вращение от +186 до +196° (0,5% раствор в этаноле). Практически нерастворим в воде, растворим в этаноле, эфире, мало в растительных маслах.

Получение. Получают окислительным, чаще микробиологическим дегидрированием прегнелона.

Подлинность.
1.ИК спектр в вазелиновом масле.
2.УФ спектр с максимумом при 241 нм.
3.ВЭЖХ
4.ТСХ.

Химические реакции.
5.При растворении в концентрированной серной кислоте образуется желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией.
6.Спиртовый раствор прогестерона образует с м-динитробензолом в щелочной среде окрашенное в красный цвет соединение.
7.Реакция образования оксимов и гидразонов по циклической кетогруппе.

Примеси определяют ТСХ и ВЭЖХ не более 1,5%.

Количественное определение.
1.ВЭЖХ.
2.УФ спектрофотометрия.

3.Гравиметрический метод осаждения 2,4-динитрофенилгидразона.
4. Гравиметрический метод по оксиму.

Форма выпуска. 1% и 2,5% раствор в масле для инъекций.
Применение. В акушерстве и гинекологии.

Норэтистерон-Норколут

17α-этинил-19-нортестостерон

Свойства. Белый или кремовато-желтый кристаллический порошок без запаха. Т.пл.201-206°C. Удельное вращение от –23 до -27° (1% раствор в хлороформе).

Получение.

Подлинность.
1.ИК спектр в вазелиновом масле.
2.УФ спектр.
3.ВЭЖХ.
4.ТСХ.

Химические методы.
5.Цветная реакция с серной кислотой на стероидный цикл.
6.Образование оксима ( по Т.пл.)

7.Наличие спиртового гидроксила использовать реакцию ацилирования. Ацетат норэтистерона – белое кристаллическое вещество с т.пл. 158-163°C.

Примеси определяют методами хроматографии.

Количественное определение.
1.ВЭЖХ.
2.УФ спектрофотометрия (максимум при 263 нм).
3.Реакция образования ацетилинида и последующим титрованием выделившейся азотной кислоты.

4.Гравиметрический оксимный метод.

Формы выпуска. Таблетки Норколут (сублингвальные) 0,005 г.
Применение. Гинекология.
Хранение. Список Б.

Медроксипрогестерона ацетат

17-гидрокси-6α-метилпрегн-4-ен-3,20-дион-17-ацетат

Свойства. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. Т.пл. около 204°C. Удельное вращение от +45 до +51° (1% раствор в диоксане). Практически нерастворим в воде, легко растворим в пиридине, растворим в ацетоне, хлороформе, растворим в спирте.

Получение.

По второму методу получают исходя из гидроксипрогестерона:

Подлинность.
1.ИК спектр.
2.УФ спектр.
3.ВЭЖХ.
4.ТСХ.

Химические методы.
5.Цветная реакция с серной кислотой.
6.Реакция образования оксимов или гидразонов.

Примеси определяют хроматографически.

Количественное определение.
1.ВЭЖХ.
2.УФ спектрофотометрия.

Формы выпуска. Таблетки 0,1 и 0,4 г; Препарат Депопровера вводят внутримышечно в виде суспензии по 3.3 мл.

Применение. Онкология.
Хранение. Список Б.

Андрогенные гормоны и их синтетические аналоги.

Андрогенные гормоны вырабатываются мужскими половыми железами (тестикулами) в период половой зрелости. В химическом отношении эти вещества являются производными андростана:

В 1931 г. Бутенандт из мужской мочи выделил гормон андростерон, позже дегидроандростерон. Из ткани тестикул скота получен тестостерон, который в физиологическом отношении оказался в 10 раз активнее андростерона:

Позднее было установлено, что действие тестостерона чстановится более длительным после этерификации жирными кислотами. Эфиры создают депо в месте ввещения, из которого они постепенно всасываются, в то время как сам тестостерон быстро выводится почками из организма. На этой основе был создан стабильный препарат тестостерона пропионат.

Тестостерона пропионат-Testosteroni propionas

Андростен-4-ол-17β-она-3-пропионат

Свойства.Белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т пл. 118-123°C. Удельное вращение от +83 до +90°(1% раствор в этаноле). Практически нерастворим в воде, расвторним в растительных маслах. Легко растворим в этаноле.

Получение. Получают с β-ситостерина через тестостерон с этерификацией последнего пропионовым ангидридом:

Подлинность.
1.ИК спектр в вазелиновом масле.
2.УФ спектр.
3.ВЭЖХ.
4.ТСХ.

Химические методы.
5.Образование оксима с температурой плавления 166-171°C.
6.Образование гидразона с изониазидом (желтое вещество) – изоникотиноилгидразон.
7.Образование гидразона с динитрофенилгидразином (оранжево-красный цвет).
8.Гидролиз сложноэфирной группы с последующим выделением тестостерона и определение его температуры плавления (150-156°C).

10.Цветная реакция с серной кислотой на стероидные соединения (желто-оранжевое окрашивание с зеленой флуоресценцией.

Примеси. ВЭЖХ и ТСХ.

Количественное определение.
1.ВЭЖХ.
2.УФ спектрофотометрия (максимум при 240 нм).

Формы выпуска. Масляный расвтор в ампулах 1%, 2,5% и 5% по 1 мл.
Применение. Половое недоразвитие, онкология.
Хранение. Список Б.

Метилтестостерон — Methyltestosteronum

17β-гидрокси-17α-метиландрост-4-ен-3-он

Свойства. Белый или со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Слегка гигроскопичен. Т пл. 162-168°C. Удельное вращение от +79 до +85°(1% раствор в этаноле).

Получение.Из дегидроэпиандростерона.

Подлинность.
1.ИК спектр.
2.УФ спектр.
3.ТСХ.
4.ВЭЖХ.

Химические методы.
5.Реакция образования ацетатов с т.пл. 173-176°C.

6.Реакция образования оксимов с т.пл. 210-216°C.

Примеси. Хроматография.

Количественное определение.
1.УФ спектрофотометрия 241 нм.
2.ВЭЖХ.

Формы выпуска. Таблетки 0,005 и 0,01 г.
Применение. Гормонотерапия, онкология, анаболическое средство.
Хранение. Список Б.

Препараты с выраженным анаболическим эффектом.

Среди препаратов с наиболее выраженным анаболическим эффектом следует отметить различные производные метилтестостерона: метандриол и метандиенон.

Метандриол — Methandriol

3β,17β-дигидрокси-17α-метиландрост-5-ена моногидрат

Свойства. Белый или с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т.пл. 199-206°C. Удельное вращение от –70 до -77° (1% раствор в этаноле).

Получение. Получают с использованием микробиологического синтеза.

Подлинность.
1.ИК спектр в вазелиновом масле.
2.УФ спектр.
3.ТСХ.
4.ВЭЖХ

Химические методы.
5.С серной кислотой.
6.Ацилирование ангидридом или хлориангидридом.

Количественное определение.
1.ВЭЖХ.
2.УФ спектрофотометрия.
3.Поляриметрический метод ( по удельному вращению).

Формы выпуска. Таблетки 0,25 г
Применение. Различные нарушения белкового обмена при  различных травмах, язвенной болезни, коронарной недостаточности, инфаркте миокарда и др.
Хранение. Список Б.

Метандиенон-Метандростенолон-Methandrostenolonum

17β-гидрокси-17α-метиландрост-1.4-диен-3-он

Свойства. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т.пл. 163-170°C. Удельное вращение от 0 до ±5° (1% раствор в хлороформе или от +7 до +13° (2% раствор в этаноле). Практически нерастворим в воде, умеренно в эфире и хлороформе, растворим в этаноле.

Получение. Окислением метилтестостерона двуокисью селена или микробиологическим путем.

Подлинность.
1.ИК спектр в вазелиновом масле.
2.УФ спектрофотометрия (максимум при 245 нм).
3.ТСХ.
4.ВЭЖХ.

Химические методы.
5.Проба с серной кислотой на стероидный фрагмент.
6.Образование гидразона с 2,4-динитрофенилгидразином, окрашенного в оранжево-красный цвет.
7.Аналогичная реакция с изониазидом (желтый продукт).
8.Реакция с гидроксиламином.

Примеси определяют ТСХ или ВЭЖХ.

Количественное определение.
1.ВЭЖХ.
2.УФ спектрофотометрия ( при 245 нм).

Формы выпуска. Таблетки по 0,005 г.
Применение. Анаболик.
Хранеиие. Список Б.

Синтетические анаболики – производные 19-нортестостерона.

тестостерон 19-нортестостерон

В качестве лекарственных средств применяют сложные эфиры 19-нортестостерона: нандролона фенилпропионат и нандролона деканоат ( феноболин и ретаболил).

Нандролона фенилпропионат-Nandrolone phenylpropionate

17β-окси-19-нор-4-андростен-3-он-17β-фенилпропионат

Свойства. Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический по­рошок с характерным запахом. Т. пл. 95-99 °С. Удельное вра­щение от +52 до +58° (2%-ный раствор в хлороформе). Практически нерастворим в воде, трудно растворим в этаноле, легко растворим или растворим в хлороформе. Нандролона фенилпропионат растворим в ацетоне.

Получение. Получают  оба препарата из 3 метилового эфира эстрадиола восстановлением ароматического цикла с последующим гидролизом эфира, окислением до кетогруппы и ацилированием хлорангидридом фенилпропионовой или декановой кислоты.

Подлинность.
1.ИК спектр 55 раствора в хлороформе. Имеются характеристические полосы поглощения 1727 (С=О) эфирная; 1665 (С=О) кетогруппа цикла.
2.УФ спектр. Максимум при 240 нм.
3.ТСХ.
4.ВЭЖХ с УФ детекцией.

Химические методы.
5.Проба с серной кислотой на стероидную структуру.
6.Реакция образования гидразона с изониазидом ( максимум при 380 нм.

Примеси определяют хроматографически.

Количественное определение.
1.ВЭЖХ.
2.УФ спектрофотометрия.
3.УФ спектрофотометрия гидразона с изониазидом при 380 нм.

Формы выпуска. Масляный раствор 1% и 2,5% по 1 мл.
Применение. Анаболик.
Хранение. Список Б.

Нандролона деканоат-Ретаболил

Свойства. Белый кристаллический порошок или бесцвет-ные кристаллы. Т пл. около 35°C. Легко растворим в эфире, нерастворим в воде, легко растворим в хлороформе.

Получение. Описано выше.
Подлинность, примеси и количественное определение аналогично феноболину.
Формы выпуска. 5% раствор в масле по 1 мл.
Применение и хранение аналогично феноболилу.

Синтетические ацетоксипроизводные андростана.

Структурные изменения в молекуле андростана: ацетилирование, гидрирование стероидного ядра, вве­дение атома хлора, пиперазиновых и других радикалов приводят к изменению фармакологического действия. Эти производные снижают или теряют андрогенную и анаболическую активность. В частности, ацетоксипро­изводные андростана превращаются в антиандрогены, проявляют противоопухолевое действие или приобре­тают свойства миорелаксантов. Мышечнорасслабляющий эффект обусловлен тем, что расстояние между дву­мя четвертичными аммониевыми группами в молекуле пипекурония равно таковому у природного d-тубокурарина.

Из синтетических ацетилированных производных андростана будут рассмотрены ципротерона ацетат и пипекурония бромид.

Свойства. Ципротерона ацетат и пипекурония бромид — белые кристаллические вещества. Ципротерона ацетат практически нерастворим в воде, мало растворим в безводном этаноле, растворим в метаноле, легко растворим в ацетоне и очень легко — в дихлорметане. Пипекурония бромид растворим в воде и этаноле.

Подлинность.1.ИК спектры.
2.ТСХ.
3.ВЭЖХ.

Химические методы.
4.Определяется наличие ацетильного фрагмента ( по МФ).
5.Цветная реакция с концентрированной серной кислотой.
6.Наличие галогена.

Количественное определение.
1.ВЭЖХ.
2.Фотометрический метод определения гидроксамового комплекса железа.

Формы выпуска. Ципротерона ацетат в таблетках по 0,05 г. Пипекурония бромид лиофилизированный порошок по 0,004 г.
Применение. Ципротерона ацетат – антиандрогенное действие, онкология. Пипекурония бромид – миорелаксант.
Хранение. Ципротерона ацетат – Список Б. Пипекурония бромид – Список А.

Кортикостероиды.

Гормоны коркового слоя надпочечных желез (кортикостероиды) являются производными кортикостерона, структура которого включает углеводород прегнан:

По действию на организм кортикостероиды условно делят на две группы: минералокортикостероиды и глюкокортикостероиды. Первая из них активно регулирует минеральный обмен и слабо влияет на углеводный и белковый обмен. Вторая группа, наоборот, активно регулирует углеводный и белковый обмен и слабо влияет наминеральный. Из минералокортикостероидов наиболее широко применяют дезоксикортона ацетат, а из глюкокортикостероидов — кортизона ацетат, гидрокортизона ацетат, его полусинтетиче­ский аналог — преднизолон, а также галогенопроизводные преднизолона.

Источниками получения более 40 кортикостероидов служат надпочечные железы убойного скота. Ис­ходными продуктами их синтеза могут быть природные вещества стероидной структуры (диосгенин, стигмастерин), а также холестерин, который считают предшественником кортикостероидов в организме.

Кортизон был выделен в 1936 г. из коры надпочечников одновременно Кендаллом и Винтерштейнером в США и Рейхштейном в Швейцарии. Трудность его синтеза состоит в том, что в природе отсутствуют доступ­ные стероидные соединения, содержащие кетогруппу в положении 11. Ввести такую группу можно биохими­ческим окислением (с помощью грибков, дрожжей, актиномицетов и различных бактерий). Этот процесс по­зволяет вводить гидроксил в положения 9, 11, 14, 15, 16, 17, 21, причем в α- или β-конфигурации. Полный син­тез кортизона был осуществлен в 1951 г. Вудвордом (США). Он включает около 30 стадий и ввиду сложности представляет только теоретический интерес.

Свойства. Лекарственные вещества гормонов коры надпочечников и их синтетических аналогов представляют со­бой белые кристаллы, имеющие желтоватый или кремоватый оттенок. Они практически нерастворимы в воде. Дезоксикортона ацетат и преднизолон умеренно растворимы в этаноле, а кортизона и гидрокортизона ацетаты очень мало в нём растворимы. Гидрокортизона ацетат мало растворим, а преднизолон очень мало растворим в хлороформе. Дезоксикортона ацетат и кортизона ацетат легко растворимы в хлороформе. Кортикостероиды и их аналоги являются правовращающими оптическими изомерами.

Получение. Получают эть препараты в основном полусинтетическим методом, чаще всего микробиологическим путем.

Подлинность.
1.ИК спектры.
2.УФ спектры.
3.ТСХ
4.ВЭЖХ.

Химические методы. Химические свойства кортикостероидов определяются наличием α,β-ненасыщенной кетонной группи­ровки в кольце А и α-кетольной группировки в боковой цепи кольца D. Кетогруппа и гидроксил в положении 11 из-за стерических препятствий довольно инертны (не образуют гидразонов, семикарбазонов, не ацилируются).

5. При нагревании на водяной бане смеси спиртового раствора кортикостероида и реактива Фелинга выпадает красно-оранжевый осадок. Реакция обусловлена восстановительными свойствами α-кетольной группировки, которая легко окисляется до карбоксильной:

6. Восстанавливающие свойства α-кетольной группы лежат в основе реакции «серебряного зеркала», кото­рое образуют ряд кортикостероидов (кортизона ацетат, гидрокортизон, преднизолон):

/p>

7. Кортикостероиды, содержащие α-кетольную группу (кортизон и его аналоги), дают цветную реакцию, основанную на окислении 0,5%-ным раствором хлорида трифенилтетразолия в этаноле в присутствии 10%-ного раствора гидроксида тетраметиламмония. Появляется красная окраска, обусловленная образованием фомазана:

Реакцию используют для фотоколориметрического определения при длине волны 525 нм.

8.Кортикостероиды можно отличить друг от друга по реакции с концентрированной серной кислотой.

Используются также и иные реакции, обусловленные функциональными группами.

Количественное определение.

1.ВЭЖХ.

2.УФ спектрофотометрия. Поскольку большинство кортикостероидов имеют различные максимумы их можно количественно определять с помощью УФ спектрофотометрии. Правда только индивидуально, а не в смеси.

3.Фотоэлектрокролориметрические методы различных производных с фенилгиджразином, изониазидом и т.д.

Формы выпуска.
Дезоксикортона ацетат – масляный раствор; преднизолон и гидрокортизон в виде мазей (0,5% и 0,5-1,0% соответственно); гидрокортизон в виде 25%-ной суспензии (внутрисуставно); кортизон, преднизолон в виде таблеток.

Применение. Гормонотерапия, противовоспалительное средство, антиаллергическое и др.
Хранение. Список Б.

В результате исследования влияния галогенов, введенных в молекулу кортикостероидов, на их фармако­логическую активность были синтезированы моно- и дифторпроизводные преднизолона. Они содержат в по­ложении 9 один атом фтора — дексаметазон (Dexamethasone), триамцинолон (Triamcinolone) или в положениях 6 и 9 два атома фтора — флюметазона пивалат (Flumethasone Pivalate) и флюоцинолона ацетонид (Fluocinolone Acetonide):

Введение атома фтора в положение 9α осуществляют действием фтороводорода, а образование двойной связи в положения 1-2 — микробиологическим путём.

По физическим свойствам указанные лекарственные вещества сходны с рассмотренными кортикостероидами. В основе способов их испытаний на подлинность, чистоту и количественного определения лежат методы ИК- и УФ-спектрофотометрии, ТСХ, ВЭЖХ. Фторпроизводные отличаются более активным, чем у преднизолона, противовоспалительным, антиаллергическим действием. Они высокоэффективны при местном применении. Дексаметазон в 35 раз активне кортизона. Дексаметазон назначают внутрь до 0,002-0,003 г, а триамцинолон до 0,01-0,02 г в сутки. Флюметазона пивалат и флюоцинолона ацетонид применяют в виде 0,02-0,025%-ных мазей, кремов, эмульсий.