Нитрофенилалкиламины.

Из большого числа антибиотиков, являющихся ароматическими соедине­ниями, в медицинской практике применяют хлорамфеникол, или левомицетин, обнаруженный впервые в 1947 г. в культуральной жидкости актиномицета Streptomyces venezudae. В 1949 г. установлена его химическая структура и осу­ществлен синтез. Левомицетин был первым антибиотиком, химический синтез которого внедрен в промышленном масштабе, в то время как большинство других антибиотиков получают биосинтезом. Этому в значительной степени способст­вовала сравнительно простая химическая структура левомицетина. Он относится к числу производных пара-нитробензола:

Природный антибиотик левомицетин (хлорамфеникол) также содержит 2-амидопропильную боковую группу в бензоль­ном кольце. Он относится к редко встречающимся в природе соединениям, содержащим в своей молекуле нитрогруппу и атом галогена. Этот антибиотик эффективен в отношении мно­гих грамположительных и грамотрицательных бактерий (активен только D-(-)-трео-изомер]. Его применяют для лечения брюш­ного тифа, дизентерии, коклюша, пневмонии и других заболе­ваний. Для увеличения водорастворимости левомицетин исполь­зуют в виде сукцината натрия, а для пролонгирования его дей­ствия получают левомицетина стеарат. Его антимикробное дей­ствие связано с ингибированием синтеза белка у патогенных организмов.

Левомицетин-Хлорамфеникол-Laevomycetinum

п-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3

Молекула этого соединения включает два асимметрических атома углерода поэтому возможно существование четырех пространственных изомеров: D-трео, L-mpeo, D-эритро, L-эритро.

Трео- и эритро-изомеры отличаются пространственным расположением функциональных групп в молекуле:

Этот вид изомерии наблюдается также у эфедрина. Левомицетин яв­ляется mpeo-изомером, т. е. соответствует в отно-шении изомерии псевдоэфед­рину.

По характеру конфигурации асимметрического атома углерода в положении 1 оптически активные соединения относят к D- и L-ряду. D-ряд составляют со­единения, имеющие конфигурацию, подобную D-глицериновому альдегиду, а L-ряд соответственно L-глицериновому альдегиду:

Оптическая активность зависит от конфигурации всех асимметрических атомов углерода, поэтому как в D-ряду, так и в L-ряду могут быть и левовращающие и правовращающие изомеры. Знак вращения плоскости поляризован­ного луча (+) или (-) указывается в скобках после обозначения конфигурации.

Геометрические и оптические изомеры п-нитрофенил-2-дихлорацетиламино-пропандиола-1,3 отличаются по физиологичес-кой активности. D-(-)- и L-(+)-эритро-формы представляют собой токсичные вещества и поэтому в медицине не применяются. Природный хлорамфеникол соответствует D-(-)-трео-изомеру, т. е. является левовращающим изомером mpeo-формы. Ввиду этого он получил название левомицетин. L-(+)-mpeo-изомер (право-вращающий антипод левомицетина) — физиологически неактив-ное вещество. Смесь D-(—)- и L-(+)-трео-изомеров известна под названием синтомицина.

Свойства. Белый или белый со слабым желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Т.пл. 149-153°C. Удельное вращение от +18 до +21 градуса (5% раствор в спирте).

Получение.

Промышленное производство левомицетина начинается с хлорирования стирола в метаноле с получением 2-хлор-1-метоксиэтилбензола (9), который нитруют и выделяют пара-нитроизомер (10). Последний дегидрохлорируют щелочью, а промежуточный метоксиалкен затем омыляют в кислой среде, что приводит к образованию нитроацетофенона (11а). Бромиро-ванием этого соединения получают 2-бромацетофенон (11б), последующая обработка которого аммиаком (или уротропином) приводит к амину (11в). Его затем N-ацетилируют (для зашиты аминогруппы) и полученный амидоацетофенон (12) гидрокси-метилируют формальдегидом до спирта (13). Последний восста­навливают в присутствии изопропилата алюминия в 1,3-диоламид (14). После гидролитического снятия ацильной защи­ты рацемический диоламин расщепляют (+)-винной кислотой, выделяя D-(-)-трео-изомер, который затем ацилируют метило­вым эфиром дихлоруксусной кислоты с получением левомице­тина (8):

Подлинность. Для испытания подлинности обоих препаратов используют реакции гидролитического расщепления в щелочной и кислой среде с последующей идентификацией образующихся продуктов.

1. При нагревании в течение 1-2 минут с 15%-ным раствором гидроксида натрия левомицетин приобретают желтое окрашивание, переходящее в красно-оранжевое. При дальнейшем нагревании в щелочной среде левомицетин образует кирпично-красный осадок аци-формы п-нитрофенилпропандиола-1.3. Одновременно ощущается запах аммиака. Фильтрат после подкисления азотной кислотой дает характерную реакцию на хлориды. Это позволяет подтвердить наличие в молекуле левомицетина нитрофенильного радикала, аминогруппы и ковалентносвязанного атома хлора.
2. УФ спектр раствора в воде имеет максимум при 278 нм.
3. ТСХ.

Количественное определение.

1. ФС 42-2786-91 рекомендует для количественного определения левомицетина использовать спектрофотометрию при 278 нм в кювете толщиной 10 мм.
2. Известны многочисленные способы идентификации и количественного опре­деления, основанные на предварительном восстановлении (цинковой пылью в кислой среде) нитрогруппы в молекуле левомицетина до аминогруппы. Одно­временно отщепляются атомы хлора:

Образовавшийся 1-п-аминофенил-2-ацетиламинопропандиол-1,3 диазотируют и превращают в азокраситель, сочетая с β-нафтолом, α-нафтиламином или другим амином или фенолом. Например, в результате азосочетания с β-нафтолом обра­зуется азокраситель красного цвета:

Количественное определение левомицетина по ГФ X выполняют нитритометрическим методом после предварительного восстановления в кислой среде:

Формы выпуска. Таблетки 0,25 и 0,5 г. Мази «Левомеколь»; 0,25% глазные капли;0,25%; 1%; 3%; 5% спиртовый раствор; таблетки 0,25 г покрытые оболочкой; таблетки пролонгированного действия 0,65 г.; линимент Синтомицина.

Применение. Левомицетин применяют для лечения брюшного тифа, паратифов, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, пневмонии, различных инфекционных заболеваний. Левомицетин легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, сохраняя при этом свою активность. Это позволяет использовать его для назначения внутрь

Хранение. Список Б. В защищенном от света месте.

Левомицетина стеарат- Laevomycetini stearas

D-(-)-трео-1-п-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3 3 стеарат

Свойства. Белый с желтоватым оттенком порошок, практи-чески без запаха и вкуса. Т.пл. 88-90°C. Удельное вращение от +15 до + 20 градусов (5%-ный раствор в спирте).

Получение. Этерификацией левомицетина стеариновой кислотой.

Подлинность. Левомицетина стеарат, являясь сложным эфиром, гидролизуется в присут­ствии концентрированной соляной кислоты (при нагревании) с образованием стеариновой кислоты, которая всплывает на поверхность в виде масляных капель, затвердевающих при охлаждении:

Количественное определение.
1.Спектрофтометрически при 272 нм в спиртовом растворе.

Форма выпуска. Таблетки 0,25 г.

Левомицетина сукцинат растворимый- Laevomycetini succinas solubile

Растворимая форма левомицетина.

ФС 42-2086-83. Порошок для приготовления инъекционных форм. В настоящее время не используется.

Аминодибромфенилалкиламины.

К этой группе веществ относятся муколитические и противокашлевые препараты, такие как бромгексин и амброксол. Препараты обладают муколитическим, отхаркивающим и противокашлевым действием. Вызывают деполимеризацию мукопротеиновых и мукополисахаридных полимерных молекул (муколитический эффект). Стимулирует выработку эндогенного сурфактанта, обеспечивающего стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания, их защиту от неблагоприятных факторов, улучшение реологических свойств бронхолегочного секрета, его скольжение по эпителию и выделение мокроты из дыхательных путей. Оказывает противокашлевое действие.

Бромгексин-Bromhexinum

2-Амино-3,5-дибром-N-циклогексил-N-метилбензолметамин ( также в виде гидрохлорида)

Свойства. Белый кристаллический порошок. Мало растворим в воде и спирте.

Получение. Получают бромгексин из α-бром –о-нитротолу-ола взаимодействием с циклогексилметиламином с последующим восстановлением нитрогруппы и бромированием в бензольный цикл:

Бромгексин

Подлинность.

1.Поскольку бромгексин используют в виде солянокислой соли раствор должен давать реакцию на хлориды.
2.Фармакопейная статья предусматривает качественную реакцию на ковалентносвязанный бром. Для этого нагреванием со щелочью гидролизуют и переводят бром в ионную форму, после чего окисляют хлорамином и выделившийся бром извлекают четыреххлористым углеродом (желто-оранжевое окрашивание слоя четереххлористого углерода) (элементарный бром).
3.УФ спектр спиртового раствора бромгексина с добавлением соляной кислоты имеет два максимума при 250 нм и 318 нм.
4.ТСХ.

Посторонние примеси. Не более 1% неидентифицированных примесей методом ТСХ.

Количественное определение.
1.Алкалиметрия по связанному иону хлора.
2.ВЭЖХ.
3.Спектрофотометрия спиртового раствора при длине волны 318 нм.

Форма выпуска. Таблетки 4 и 8 мг; Микстура 4 мг в 5 мл; сироп бромгексина; капли оральные бромгексина.
Применение. Отхаркивающее средство.
Хранение. Список Б. В защищенном от света месте.

Амброксол-Ambroxolum

транс-4-[[(2-Амино-3.5-дибромфенил)метил]амино]циклогексанол (и в форме гидрохлорида)

Свойства. Белый кристаллический порошок без запаха, слегка горького вкуса.

Получение. Получают из парацетамола и аминодибромбензальдегида:

Подлинность.
1.ИК спектр.
2.УФ спектр.
3.ТСХ.

Количественное определение.
1.УФ спектроскопия.
2.ВЭЖХ

Форма выпуска. Таблетки 30 мг, 75 мг; раствор для ингаляции 7,5 мг/мл; Сироп 25 мг/5 мл. выпускаются композиционные таблетки с доксициклином.
Применение. Острые и хронические заболевания дыхательных путей.

Йодированные производные ароматических аминокислот

Группа этих соединений представлена гормоном щитовидной железы, относящимся к классу аминов — L-тироксин (Т4) — тиреоидный гормон, регулирующих скорость метаболизма в печени и мышцах. Эти гормоны секретируются щито­видной железой.

Тиреоидные гормоны вырабатываются в ответ на сигналы, поступающие в гипоталамус. Далее следует секреция тиролиберина, который вызывает выделение гормона тиротропина в передней доле гипофиза.

Тиротропин стимулирует выделение тироксина и трийодтиронина щитовидной железой. Для ферментативного синтеза ТЗ и Т4, необходим йод, который поступает с кровью в щитовидную железу, где он (связывается с гликопротеином — тироглобулином (М.м. 65000) и используется для иодирования его L-тирозиновых фрагментов с образованием остатков L-3-моноиодтирозина. Большая часть вновь образованного тироксина и трииодтиронина сохраняет связь с тироглобулином. Тиреоидные гормоны, высвобождаясь, попадают с кровью в органы и где они оказывают стимулирующий эффект (например, стимулируя метаболизм в мышцах и в печени). Главный результат действия тиреоидных гормонов — увеличение скорости основного обмена у животных — меры потребления кислорода в состоянии полного покоя (спустя 12 часов после еды) в расчете на единицу площади поверхности тела. При повышенной секреции тиреоидных гормонов (гипертиреоз — увеличивается скорость обмена, ускоряется «сгорание» пищи; больным свойственна повышенная возбудимость. Состояние пониженной секреции называется гипотиреозом.

Из лекарственных препаратов этой группы следует отметить лиотиронин (трийодтиронин), левотироксин (тироксин), тиреоидин.

Левотироксин-L-тироксин-Левотироксин натрий-L-Thyroxinum

О-(4-Гидрокси-3,5-дийодфенил)-3,5-дийод-L-тирозин натрий

Свойства. Желтоватый или зеленовато-желтый кристаллический порошок. Синтетический гормон щитовидной железы.

Получение. Получают из оптически активного формильного производного дийодтиронина отщеплением формильной защиты и последующим йодированием.

Подлинность.
1.Метод оптического вращения поляризованного света
2.ВЭЖХ в сравнении со стандартным образцом.
3.Органически связанный йод. Прокаливают образец со смесью нитрата калия и карбоната натрия. Образовавшиеся йодиды извлекают водой и обнаруживают окислением, например, хлорной водой.

Примеси.
Примеси определяются ВЭЖХ
Лиотиронина на более 1,0%;
3,5-дийодтиронин – не более 0,5%
Сумма известных родственных субстанций не более 1,0%;
Сумма неизвестных родственных субстанций – не более 1,0%.

Количественное определение.
1.По связанному органическому йоду. Для этого препарат разрушают перекисью водорода с серной кислотой. Происходит образование йодидов и частично йодатов. Йодиды окисляют до йодатов перманганатом калия. Полученную йодноватую кислоту определяют йодометрически.
2.Высокоэффективная жидкостная хроматография в сравнении со стандартным образцом.

Форма выпуска. Таблетки 0,0001 г.
Применение. Тиреоидное средство. Недостаточность функции щитовидной железы.
Хранение. Список Б. В защищенном от света месте.

Лиотиронин-Трийодтиронин-Liothyroninum

Свойства. Желтый или зеленоватый кристаллический порошок.
Получение. Получают из дийодтиронина йодированием смесью йода с йодистым калием.

Подлинность.
1.Органичексий йод.
2.ТСХ
3.ВЭЖХ

Количественное определение.
1.Титрование органического йода.
2.ВЭЖХ.

Форма выпуска. Таблетки по 0,00002 г.
Применение.Гипотериоз.
Хранение. Список Б.

Тиреоидин-Thyreoidinum

Фармакопейный препарат тиреоидин получают измельчением обезжирен­ных и высушенных щитовидных желез убойного скота. Это нерастворимое в воде и в других растворителях вещество, содержащее в основном гормоны L-тироксин и L-3,5,3′-трииодтиронин.

Свойства. Желтовато-серый порошок со слабым запахом, характерным для высушенных животных тканей.

Подлинность.

1. При испытании подлинности препарата устанавливают наличие белка и органически связанного йода. Белок обнаруживают по образованию желтого окрашивания после кипячения препарата в растворе гидроксида натрия. При последующем добавлении разведенной серной кислоты раствор обесцвечивается и выпадает белый коллоидный осадок.

2.Для обнаружения органически связанного йода препарат предварительно разрушают, прокаливая со смесью нитрата калия и карбоната натрия. Образо­вавшиеся йодиды извлекают водой и обнаруживают реакцией окисления (хлор­ной водой или раствором хлорамина) в кислой среде. Выделившийся йод извле­кают хлороформом, слой которого окрашивается в красно-фиолетовый цвет.

Количественное определение.

Количественную оценку тиреоидина производят по содержанию органически связанного йода. Методика основана на разрушении препарата пероксидом водорода в смеси с концентрированной серной кислотой. Происходит образование йодидов и частичное их окисление до йодатов. Йодиды окисляют до йодатов 5% раствором перманганата калия.

5HI + 6KMnO          ₄           + 9H         ₂         SO        ₄         → 5H IO        ₃          + 6MnSO        ₄         + 3K       ₂       SO      ₄       +  9H     ₂        O

Избыток перманганата калия удаляют с помощью нитрита натрия:

2KMnO      ₄       +  5NaNO     ₂      + 3H    ₂      SO    ₄     → 2M nSO   ₄    +  5NaNO     ₃     +  K   ₂   S O   ₄    +  3H  ₂  O  

Возможный избыток нитритов разрушают с помощью мочевины:

2HNO   ₂    +H  ₂  N — C O — NH  ₂   → CO ₂  +2N₂ +   3H₂O

После удаления окислителей в растворе остается только йодноватая кислота в количестве, эквивалентном содержанию йода в навеске тиреоидина. Йоднова­тую кислоту определяют йодометрическим методом:

HIO   ₃    + 5HI → 3I   ₂     + 3H  ₂  O 

I   ₂    + 2 Na  ₂  S ₂   O ₃   → 2NaI + Na ₂ S₄O6 

Препарат должен содержать 0,17-0.23% органически связанного йода.

Форма выпуска. Таблетки покрытые оболочкой по 0,05, 0,1 и 0,2 г. Гранулы для детей по 0,01 г в одноразовом пакете.

Хранение. Тиреоидин хранят по списку Б, в хорошо укупоренных банках темного стек­ла, в сухом, прохладном месте, чтобы не допустить разложения с образованием йодидов.

Применение. Тиреоидин применяют при гипофункции щитовидной железы, которая при­водит к таким заболеваниям, как микседема, гипотиреоз, кретинизм, ожирение, спорадический или эндемический зоб и т. д. Дозы для взрослых составляют 0,1— 0,2 г 2—3 раза в день. Высшие дозы 0,3—1,0 г.