Производные гидроксифенилалифатических кислот.

Рассматриваемые кислоты являются предшественниками нейромедиаторов, в частности дофамина, участвующего в передаче нервного возбуждения, особенно в центральной нервной системе. С другой стороны дофамин является предшественником адреналина и норадреналина.

Одним из проявлений нейромедиаторных нарушений является болезнь Паркинсона.

При обсуждении противопаркинсонических дофаминергических препаратов прежде всего следует упомянуть L-ДОФА-леводопа. L-ДОФА об­разуется в организме из L-тирозина, а сама является предшественником в биосинтезе дофамина. В связи с тем, что в мозге при паркинсонизме снижается количество дофамина, доставка его экзогенным путем кажет­ся целесообразной. Однако, использовать для этой цели сам дофамин невозможно — он не проникает через гематоэнцефалический барьер, а вот применить L-ДОФА, которая этот барьер преодолевает с помощью активного транспорта, можно, т. к. она после проникновения в ЦНС подвергается энзиматическому декарбоксилированию с образованием дофамина, который пополняет запасы в базальных ганглиях, стимули­рует дофаминовые рецепторы, что обуславливает лечебный эффект при паркинсонизме. Серьезным недостатком применения L-ДОФА являет­ся периферическое декарбоксилирование, приводящее к дофамину на периферии — соответственно, он не может проникнуть в мозг. Это при­водит к значительной «потере» препарата и выраженным побочным эф­фектам. Отсюда возникла идея применения L-ДОФА совместно с инги­биторами периферического декарбоксилирования. Так был найден и широко применяется препарат Наком — сочетанный препарат L-ДОФА и карбидофа (ингибитор периферический декарбоксилаз).

С аналогичной целью L-ДОФА используется совместно с другим ингибитором — бенсеразидом (этот комбинированный препарат назы­вается мадопар).

Другой препарат, стимулирующий высвобождение дофамина из нейрональных депо — мидантан (сначала был рекомендован как про­тивовирусное средство). Этот препарат также повышает чувствитель­ность дофаминовых рецепторов к медиатору — это обеспечивает даже при недостатке дофамина определенный уровень нормализации нейро­физиологических процессов.

Следует также указать на еще один адамантановый препарат — глудантан, наличие в котором глюкуронидного радикала снижает его токсичность по сравнению с мидантаном и облегчает проникновение че­рез гематоэнцефалический барьер.

И, наконец, ингибитор моноаминооксидазы Б (в мозге преоблада­ет именно МАО типа Б и блокада этого фермента приводит к повыше­нию в тканях мозга медиаторных моноаминов и, в частности, дофами­на в полосатом теле) — селегилин.

Леводопа-L-ДОФА

3-Гидрокси-L-тирозин

Свойства. Белый кристаллический порошок. Мало растворим в воде, нерастворим в спирте.

Получение.
В настоящее время L-ДОФА синтезируют энзиматически из L-тирозина.

Фармакология. Является предшественником дофамина. Проникает через ГЭБ, накапливается в базальных ганглиях и превращается в дофамин, восполняя недостаток последнего в экстрапирамидной системе. Как следствие уменьшение ригидности мышц  и гипокинезия.

Качественные реакции.

1.Реакция с нингидрином.
2.Реакция с хлорным железом.
3.ИК и УФ спектр
4.ТСХ.

Количественное определение.

1.Неводное титрование.
2.Спектрофотометрия.
3.ВЭЖХ

Форма выпуска. Таблетки и капсулы по 0,5 г. Комплексный препарат Наком, содержащий 0,25 г леводопа и 0,025 г карбидофа.

Применение. В качестве лекарственного средства применяется левовращающий изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА).

Применяется при болезни Паркинсона. Для уменьшения периферического декарбоксилирования препарата он применяется в сочетании с его ингибиторами, например, с карбидофа.

Метилдопа-Допегит

α-Метил-дофа.

Препарат относится к α₂-адреностимуляторам – типичным примером этой группы является клофелин. Главная область применения этих препаратов связана с их гипотензивным эффектом. При их использовании сначала возникает краткой ременный прессорный эффект и затем гипотензивный, определяющийся стимуляцией α₂-рецепторов сосудодвигательных центров головного мозга, уменьшением импульсов от ЦНС к кровеносным сосудам и снижением количества выделяющегося из нервных окончаний норадреналина. Следует отметить, что α-метилдофа, в сущности, является пролекаретвом. Проникая через гематоэнцефалический барьер, этот препарат подвергается энзиматическому декарбоксилированию и гидроксилированию, превращается в α-метилнорадреналин, стимулирующий α₂-адренорецепторы. Если говорить об α₂-адреноблокаторах, то следует упомянуть фентоламин, который, впрочем, не является селективным препаратом и оказывает ингибирующий эффект как в отношении α₁, так и в отношении α₂-адренорецепторов (этот препарат используется для улучшения кровообращения, вызывает расширение периферических сосудов).

Получение.

Количественный анализ.

1.ВЭЖХ
2.Спектрофотометрия.

Форма выпуска. Таблетки по 250 мг.

Применение. Гипотензивное средство. Замещает эндогенный дофамин в дофаминергических окончаниях, угнетает синтез норадреналина.

Замещенные арилоксипропаноламины.

Если типичные эффекты, возникающие при стимуляции α-адренорецепторов — сужение сосудов, стимуляция матки и расслабление ки­шечника, то при возбуждении β-адренорецепторов наблюдаются такие эффекты как расширение кровеносных сосудов, расслабление муску­латуры матки, стимуляция гликогенолиза в мышцах и тахикардия. Подтипы β-рецепторов— β₁ и β₂рецепторы.

К числу неизбирательных β -адреноетимуляторов (β₁ и β ₂) относит­ся в первую очередь N-изопропилнорадреналин — изадрин, являющийся бронхорасширяющим кардиостимулятором. Стимуляторы β₁-адренорецепторов увеличивают скорость и силу сердечных сокращений, расши­ряют коронарные сосуды, расслабляют гладкую мускулатуру кишечника, Избирательным β1-адреностимулятором является препарат добутамин:

Стимуляторы β₂-адренорецепторов служат для расслабления глад­кой мускулатуры бронхов, матки и артерий, идущих к скелетным мышцам. Эффективные β₂-адреномиметики:

Обращает на себя внимание необходимость наличия максимально липофильного заместителя при атоме азота (действительно, имеются сведения, что окружение β₁-рецепторов менее липофильно, чем β₂-рецепторов). Другой важный вывод из рассмотрения структуры β₂-адре-ностимуляторов — при их синтезе принято решение избежать такого структурного фрагмента, как остаток пирокатехина, т.к. известно, что катехоламины легко инактивируются в организме под воздействием фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Такой подход привел к чрезвычайно эффективным лекарственным препаратам, например, к вышеупомянутому тербуталину.

Одним из основных средств лечения и профилактики ишемической болезни сердца, гипертензии и аритмии являются в настоящее время β-адреноблокаторы. При этом эффекты β₁-адреноблокаторов — это урежение сердечных сокращений, экономизирование деятельности миокарда, лечение ишемической болезни сердца, гипертонии и аритмии, а β₂-адреноблокаторов — сокращение гладких мышц бронхов и сужение периферических сосудов. Стимуляция β₁— и β₂рецепторов вызывает активацию аденилатциклазы и синтез цАМФ с участием гуанизинтрифосфата (рецепторы и аденилатциклаза расположены близко друг от друга — первые на внешней, а вторые на внутренней поверхности мембраны). Антагонисты этих рецепторов (β-адреноблокаторы) ингибируют связывание медиатора с рецептором, но не блокируют аденилатциклазу (укажем, что цАМФ вызывает эффекты, подобные ехоламинам). Первым практически используемым β-адреноблокатором является пропранолол, который является неизбирательным препаратом, блокирующим одновременно β₁— и β₂-адренорецепторы. Первым избирательным (кардиоселективным) β₁-блокатором стал практолол, после чего появились атенолол и метопролол.

Весьма важным достижением явилось создание «гибридных» адреноблокаторов, воздействующих одновременно на β- и α-рецепторы. Действительно, α₁-блокирующая активность (например, празозина) вызывает такие побочные эффекты, как ортостатический коллапс (воз­никающая при резком переходе из горизонтального в вертикальное положение ретро развивающаяся сосудистая недостаточность, характе­ризующаяся падением сосудистого тонуса, возникновением головокру­жения, снижением артериального и венозного давления, признаками кислородной недостаточности (гипоксии) головного мозга) и рефлек­торная тахикардия (повышенная частота сердечных сокращений).

Для β-адреноблокаторов характерно урежение сердечных сокраще­ний и небольшое увеличение периферического сопротивления. При применении лабеталола (а₁,β-блокатор) побочные эффекты взаимно компенсируются. Кроме того, (α + β)-адреноблокаторы за счет блокады α-адренорецепторов оказывают более быстрое и сильное гипотензивное действие и их применяют и при ишемической болезни сердца, и для купирования гипертонических кризов. К числу «гибридных» (α + β), препаратов, наряду с лабеталолом, относится так­же проксодолол, оказывающий антиаритмическое и антигипертензивное действие (по последнему показателю он превосходит лабеталол) и применяющийся в кардиологической практике.

Анаприлин-Пропранолол-Anaprilinum

1-Изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола гидрохлорид

Свойства. Белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 161-164°C.

Получение. Получают из 1-нафтола взаимодействием с эпихлоргидрином либо в щелочных условиях, либо в нейтральных. Последующее взаимодействие с изопропиламином дает пропранолол:

Подлинность.

1. УФ спектр (0,004% раствор в метаноле) имеет максимумы поглощения при 290; 306 и 319 нм.
2. При обработке щелочью выделяется основание, которое извлекают эфиром и определяют т.пл. 92-97 °C.
3. ИК спектр.
4. Дает реакцию на хлориды.
5. По НД (производитель Китай) определяют по ТСХ.

Количественное определение.

1. ПО ФС 42-2021-83 неводное титрование в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата окисной ртути раствором хлорной кислоты в присутствии индикатора кристаллического фиолетового до голубого окрашивания.
2. Титрование спиртового раствора препарата раствором едкого натра в спирте с потенциометрическим определением точки эквивалентности.
3. ВЭЖХ.
4. Спектрофотометрически при длине волны 290 нм.

Посторонние примеси.

Нафтилоксипропандиол, определяется ВЭЖХ.

Формы выпуска. Таблетки 0,01 и 0,04 г.

Применение. Гипотензивное средство.

Атенолол-Atenololum

4-[2-гидрокси-3-[(1-метилэтил)амино]пропокси]бензолацетамид в виде гидрохлорида

Свойства. От белого до белого с кремолватым или желтоватым оттенком цвета кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в спирте этиловом 95% и спирте метиловом, мало растворим в воде и хлороформе.

Получение. Первая стадия — алкилирование фенолов эпихлоргидрином, вторая стадия — алкилирование промежуточного хлоргидрина:

Вторая стадия — реакция нуклеофильного замещения, протекаю­щая, по-видимому, по Sn₂-механизму (хотя возможен и другой вари­ант с первоначальным образованием эпоксидного кольца и раскрыти­ем его изопропиламином). Взаимодействие изопропиламина с хлоргидринами — характерная реакция для соединений этого типа, идея синтеза которых заключается в получении веществ, по структуре отлич­ных от β-фенилэтиламинов, но сохраняющих некоторые черты, сход­ные с системами, обладающими тропностью к адренорецепторам.

Подлинность.

1. Ультрафиолетовый спектр 0,01% раствора препарата в спирте метиловом в области от 250 до 350 нм имеет максимум поглощения при 276 нм и 282 нм.
2.Температура плавления от 150 до 156°C.
3.ТСХ
4.ИК спектр.

Посторонние примеси. В разделе посторонние примеси определяются все промежуточные продукты синтеза и возможные продукты разложения. Общее содержание примесей не должно превышать 1%. Метод определения тонкослойная хроматография.

Количественное определение.

1. Неводное титрование в кислоте уксусной со стеклянным электродом потенциометрически раствором хлорной кислоты.
2. Спектрофотометрия.
3. ВЭЖХ.

Форма выпуска. Таблетки 0,05 и 0,1 г.
Применение. Гипертония, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда.

Тимолол-Timololum

(S)-1-(трет-Бутиламино)-3-[(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]-2-пропанол гемигидрат или малеат.

Получение:

Свойства. Белый порошок без запаха или со слабым запахом.  В форме гемигидрата малорастворим в воде, хорошо растворим в спирте; в форме малеата хорошо расторим в воде, метаноле, спирте этиловом.

Подлинность.
1.ИК спектр.
2.ТСХ.

Количественное определение.
1.ВЭЖХ
2.Неводное титрование по вторичной аминогруппе.

Синонимы. Глаумол, окупресс, офтенсин.

Форма выпуска. Конъюктиваль. Глазные капли 0,25-0,55.

Применение. Неселективный бета-адреноблокатор. Применяется для снижения глазного давления, противоглаукомное средство.

Флуоксетин-Прозак

(+-)-N-метил-гамма-[4-(трифторметил)фенокси-]бензол-пропанамин в форме гидрохлорида

Свойства. Белый или желтоватый кристаллический порошок. Растворимость 4 мг/мл. Является смесью энантиомеров R-, S- в соотношении 1:1.

Получение. Получают из бензолоксипропанамина взаимодействием с п-трифторфенолом.

Подлинность.
1.ИК спектр.
2.УФ-спектр.
3.ТСХ.

Количественное определение.
1.Неводное титрование по вторичному амину.
2.Спектрфотометрия.
3.ВЭЖХ

Форма выпуска. Таблетки по 0,02 г.

Применение. Антидепрессант.