Хиноны и их производные.

Хиноны – производные бензола, имеющие в пара- или орто- положениях оксо-группы. Известно два изомерных хинона: п-хинон и о-хинон

Наибольшее значение в медицине имеет п-хинон и его производное 1,4-нафтохинон:

1.4-нафтохинон

К производным 2-метил-1,4-нафтохинона относятся витамины группы К. В зависимости от структуры природные витамины группы К условно делят на две группы: филлохиноны и менахиноны.

Филлохинон (витамин К₁) по химической структуре представ-ляет собой 2-мети-3-фитил-1,4-нафтохинон. В положении 3 он содержит одну частично насыщенную изопреноидную цепь из 20 углеродных атомов:

Он обладает коагуляционным и антигеморрагическим дей­ствием и применяется при лечении кровотечений, вызванных плохой свертываемостью крови, заболеваниями печени и желу­дочно-кишечного тракта. В большом количестве находится в зеленых листьях шпината и цветной капусте. В природном ви­тамине содержится только транс-изомер, а в синтетическом этот изомер преобладает. Синтез его осуществляют в 20 стадий. Ключевой ароматический фрагмент (4) готовят окислением 2-метилнафталина (1) до нафтохинона (2) (также проявляющего витаминные свойства, витамин Кз), который восстанавливают до диола; последний ацилируют в диацетат (3). Частичным гид­ролизом диацетат (3) превращают в моноацетилпроизводное (4), которое затем алкилируют ненасыщенным спиртом — изофитолом (14) (схема его синтеза приведена ниже). Полученное таким образом соединение (15) на последних двух стадиях синтеза ви­тамина (16) гидролизуют (для снятия ацильной защиты) и окис­ляют гидроксигруппы в кетонные:

Терпеновый спирт изофитол (14) получают в промышленности по нижеприведенной схеме на основе превращений ацетилена, ацетона, дикетена, метилизопропенилового эфира и их произ­водных.

Витамин К служит для образования протромбина — белка плазмы крови, являющегося предшественником тромбина, превращающего фибриноген (белок плазмы крови) в фибрин — белок, способствующий формированию сгустка крови. Сам процесс трансформации протромбина в тромбин обусловлен связыванием первого с ионами Ca²⁺ возможно только в присутствии витамина К.

Менахиноны (витамины К₂) тоже имеют в основе структуры молекулы 2-метил-1,4-нафтохинон, но отличаются от филлохинона строением боковой цепи. Эта цепь состоит из различного числа частично насыщенных изопреноидных звеньев.

Менахинон-7 и менахинон-9 имеют соответственно семь и девять звеньев в боковой цепи.

Менахиноны являются продуктами жизнедеятельности бактерий, в том числе содержащихся в кишечнике животных; их проду-цируют также различные микроорганизмы. Наличие в молекулах природных витаминов к ненасыщенных связей обуславливает их желтую окраску. Они различаются температурой плавления;  так у филлохинона она  -20°C, а у менахинона-7 от +53,5 до +54°C. Все природные витамины группы К практически нерастворимы в воде и, как правило, легко растворимы в органических растворителях. Природные витамины группы К поступают в организм с пищей и частично синтезируются в кишечнике микрофлорой кишечника. В виде препаратов их в медицине не используют.

Витамин К₁ – вязкое маслообразное вещество желтого цвета. При освещении аргоновой лампой флуоресцирует. Легко окисляется по месту двойной связи нафтохинона с образованием эпоксида:

Под действием слабых окислителей отщепляется боковая цепь по двойной связи с образованием кислоты:

При действии сильных окислителей происходит разрушение хинонового цикла и образуется фталевая кислота:

Характерной особенностью витаминов группы К является их способность к окислительно-восстановительным процессам:

Это свойство обусловило открытие дополнительных витаминов группы К:

Все эти соединения окисляются в организме с образованием продуктов, обладающих К-витаминной активностью.

Все производные 1,4-нафтохинона обладают характерной красной флуоресценцией в твердом состоянии при освещении их УФ-светом. Красная флуоресценция переходит затем в устойчивую интенсивную зеленую, которая от действия спиртового раствора КОН переходит в оранжевую. Это связано с протеканием окислительно-восстановительных реакций и объясняет причину быстрого разрушения растворов витаминов группы К при действии света.

Витамины группы К устойчивы при длительном кипячении в водных растворах, но быстро разрушаются при нагревании их в щелочных растворах.

Высокая К-витаминная активность витамина К₃ и легкость его синтеза привлекли внимание химиков к этому соединению:

Менадион

Однако плохая растворимость в воде существенно ограничивает его применение, кроме того в высоких дозах препарат токсичен. Поэтому были предприняты попытки создать водорастворимый аналог витамина К₃. Такой водорастворимый аналог был в 1947 году синтезирован А.А.Шмуком и А.В.Палладиным. Такой препарат был назван ВИКАСОЛОМ ( сокращенное от Vitaminum K solubile).

Синтез викасола осуществляют из β-метилнафталина, который является продуктом производства коксохимической промышленности. Метилнафталин окисляют оксидом хрома (VI) до 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона). Менадион переводят в растворимое состояние введением гидрофильной сульфогруппы:

β-метилнафталин 2-метил-1,4-нафтохинон  викасол

Викасол –Vikasolum

2,3-дигидро-2-метил-1,4-НАФТОХИНОН-2-СУЛЬФОНАТ НАТРИЯ.

Свойства. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха.

Подлинность.

1. К препарату добавляют раствор гидроксида натрия, выделяется менадион, его экстрагируют хлороформом, упаривают, высушивают и определяют температуру плавления (104-107°C):

2. В присутствии серной кислоты викасол разлагается с выделением диоксида серы, который обнаруживается органолептически или по посинению фильтровальной бумажки, смоченной раствором КIO₃ и крахмала:

3. По иону натрия – окрашивание пламени в желтый цвет.

4. Другие реакции: с концентрированной соляной кислотой – красное окрашивание; с концентрированной серной кислотой – фиолетовое окрашивание.

5. УФ-спектр с максимумом поглощения водного раствора при 230 нм.

Чистота. Контролируется количество гидросульфина натрия.

Количественное определение.

1. Викасол подщелачивают, извлекают хлороформом, восстанавливают цинковой пылью.

Переход окраски: красный → зеленоватый. Титруют до зеленого цвета, который является при сочетании синего с желтым цветом раствора титранта.

Форма выпуска: 0,015 –0,03 г. таблетки, 1% раствор по 1 мл внутримышечно. Применяется при кровотечениях.

Другие синтетические производные нафталина. Самую широкую известность приобрел оксолин как профилактическое сред­ство борьбы с гриппом и для лечения вирусных заболеваний глаз и кожи. Его получают, окисляя гидрохлорид 1-аминонафтола-2 (17) в присутствии FеСl₃ до 1,2-нафтохинона (18), который далее окисляют гипохлоритом натрия в 3,4-дигидроксинафтохинон (19). На последней стадии окислителем служит хлор, с помощью которого дегидрируют субстрат (19) до оксолина (20):

Оксолин применяют в виде мази. Из других производных следует отметить Бонафтон, теброфен, риодоксол, флореналь, амиксин. Все эти препараты являются или производными фенолов или хинонов.

Производные аминофенолов.

Анилин проявляет жаропонижающие свойства, однако он слишком токсичен для использования в лечебном деле. Введе­ние различных заместителей в бензольное ядро и по аминогруп­пе при-водит к получению соединений с широким диапазоном фармако-логического действия.

Производные п-аминофенола парацетамол (панадол, 8) и фе­нацетин (9) обладают свойствами антипиретиков (жаропони­жающих) и анальгетиков (обезболивающих), рекомендуемых при невралгии, головной боли и воспалительных процессах. Их синтезируют из п-нитрохлорбензола (5), который действием этанола в присутствии щелочи и диоксида марганца превращают в нитроэфир (6). Восстановлением нитрогруппы в аминогруппу с ее последующим ацетилированием получают фенацетин (9). Для получения парацетамола (8) эфир (7) сначала гидролизуют.

Практическое применение в настоящее время имеет парацетамол. Фенацетин снят с производства и запрещен для медицинского применения. Было обнаружено, что при длительном применении фенацетина наблюдается выраженный нефротоксический эффект. Парацетамол является основным метаболитом фенацетина, дезалкилирование в организме протекает весьма быстро, следует считать, что обезболивающий эффект фенацетина обусловлен именно этим фактом, т.е. фенацетин является пролекарством, а истинным лекарством является парацетамол. Парацетамол не обладает противовоспалительной активностью и широко применяется как болеутоляющее средство. В его анальгетическом эффекте имеется центральный компонент – снижается уровень простогландинов в структурах головного мозга, угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, несколько увеличивается концентрация эндоморфинов. Из п-аминофенола получают ряд мышьяксодержащих о-аминофенолов, обладающих антисифилитическим действием. В синтезе одного из них — осарсола (12) (З-ацетиламино-4-гидро-ксибензолмышьяковой кислоты) — п-аминофенол переводят в соль диазония, при обработке которой солью мышьяковистой кислоты образуется фенолмышьяковая кислота (10). Ее затем нитруют в opтo-положение к гидроксильной группе обычной нитрующей смесью и восстанавливают нитрогруппу в аминную, получая соединение (11). Последнее ацилируют уксусным ан­гидридом и получают осарсол (12):

Парацетамол.  Paracetamolum

Свойства. Белый или белый с кремоватым или розоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха с т.пл. 168 — 172°C.

Качественные реакции.

1. Парацетамол образует с раствором дихромата натрия в соляной кислоте окрашенное соединение. Образуется индофенол фиолетового цвета.

        индофенол – неизменяющееся фиолетовое окрашивание.

2. Азореакция.

3. При кипячении с разведенной соляной кислотой препарат выделяет уксусную кислоту, которая определяется по запаху.

4. При нагревании спиртового раствора в присутствии серной кислоты ощущается запах этилацетат:

В парацетамоле в обязательном порядке полагается по ФС контролировать примеси.

Наиболее вредная примесь п-аминофенол – обладает повышенной токсичностью.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ:

Парацетамол определяют по продукту кислого гидролиза – п-аминофенолу, используя нитритометрический метод:
1. Нагревают парацетамол с соляной кислотой

2. Титрантом является 0,1 М раствор нитрита натрия, титрование проводят в среде хлористоводородной кислоты в присутствии калия бромида (катализатор). В процессе титрования нитрит натрия реагирует с хлоритстоводородной кислотой с образованием азотистой кислоты.

3. Индикатор – йодкрахмальная бумага. Используется внешний индикатор. При использовании внешнего индикатора капля реакционной массы выносится палочкой из колбы и помещается на индикаторную бумагу. После достижения точки эквивалентности на йодкрахмальной бумаге появляется синее окрашивание в результате взаимодействия свободного йода с крахмалом:

Возможно установление точки эквивалентности потенциометрически.

Лекарственные формы. Препарат используется как индивидуальное вещество в лекарственных формах – таблетках, пелетах, сиропах, суспензиях, растворимых таблетках. Содержание парацетамола 0,2-1,0 г. Из отечественных лекформ известны: таблетки 0,2 г., таблетки 0,5 г, таблетки 1,0 г (Проходол), сироп, шипучие таблетки. Входит в состав множества комбинированных препаратов: цитрамон П, аскофен П, пенталгин и т.д. В настоящее время зарегистрировано около 200 различных лекформ.

Применение. Болеутоляющее, жаропонижающее средство.

Из мета-аминофеноло в качестве лекарственных средств используют прозерин.

ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИН) –PROSERINUM

N-(м-диметилкарбамоилоксифенил)- триметиламмоний метилсульфат

структурные фрагменты:

Получение.

Исходным сырьем служит мета-диметиламиноанилин, который при взаимодействии с нитритом натрия через диазониевую соль превращается в фенол:

Взаимодействие мета-фенола с хлорангидридом диметилкарбаминовой кислоты происходит по кислороду с образованием эфира, обработка которого диметилсульфатом приводит к образованию четвертичной соли:

ПОДЛИННОСТЬ:

1. УФ-спектр имеет максимум поглощения при 260 с плечом 266 нм.

2. C йодом образуется коричневый осадок.

3. При нагревании с едким натром проявляется запах диметиламина.

Количественное определение:

По выделившемуся диметиламну

Форма выпуска. Раствор для инъекций 0,05% 1 мл, таблетки 0,015 г. Список А.

Применение. Обладает антихолинэстеразным действием. Применяют при нарушениях двигательных функций после травм мозга, полиоимелита и т.д. в качестве антидотов миорелаксантов. Для восстановления самостоятельного дыхания.