Ароматические соединения.

Ароматические соединения характеризуются наличием 6-членного кольца, атомы углерода в котором связаны σ- и π-связями. Электронная плотность (σ- и π-связи) распределены равномерно, в связи с чем формула ароматического ядра может быть записана следующим образом:

Название «ароматические» эти углеводороды получили от того, что первые выделенные соединения данного класса обладали приятным запахом. В настоящее время известно огромное количество ароматических соединений, широко применяемых в медицинской практике. Их получают различными методами:

1.Из смолы, которая получается при сухой перегонке каменного угля или древесины.

2.Из нефти. Нефть различных месторождений содержит некоторое количество ароматических соединений. Для увеличения выхода ароматический соединений нефть подвергают различным процессам.

А. Крекинг при температуре 450-650°C происходит расщепление высокомолекулярных жидких и твердых углеводородов нефти на более низкомолекулярные.

Б. Пиролиз расщепление углеводородов производится при более высокой температуре 650-800 °C.

В. После расщепления углеводородов проводится их циклизация с последующей ароматизацией. Эти процессы активируются в присутствии катализаторов. Поэтому методу образуется значительное количество побочных продуктов, что требует тщательной очистки полученных ароматических соединений от примесей.

3. Некоторые ароматические соединения получают из природных источников растительного и животного происхождения (адреналин, арбутин).

4.Весьма ценным является метод построения ароматического цикла с заведомо введенными функциональными группами. Этот метод используется для целенаправленного синтеза многих лекарственных препаратов.

Самым простым ароматическим соединением является бензол. Бензол является кровяным ядом, при длительном воздействии оказывает токсическое действие на ЦНС.

Реакции и химические особенности ароматических соединений. Ароматическое кольцо существенным образом отличается по реакционной способности от иных органических соединений.

Ключевыми реакциями, используемыми для дериватизации бензола являются следующие:
1. Электрофильное замещение водорода в бензоле и его производных.
2. Нуклеофильное замещение в бензоле и его производных.
3. Радикальные процессы.

Электрофильное замещение в бензольном ядре.

Изучение реакций электрофильного замещения в ароматическом ряду в значительной степени способствовало разработке общей элект­ронной теории взаимодействия — это касается главных факторов, оп­ределяющих электрофильное замещение, а именно, ориентации и ско­рости. Кроме того, рассмотрение вопросов, связанных с поляризацией и полярностью систем, влиянием на реакции различных заместителей, выявление целого ряда закономерностей позволило решить большое количество общих проблем, относящихся и к другим областям теоре­тической и синтетической органической химии. Следует однако уточнить, что имеется целый ряд типов различных ароматических систем. Поскольку, однако, наиболее изучен­ными в плане химических свойств являются бензольные производные, реакции электрофильного замещения будут рассматриваться, в основ­ном, на примерах замещения в бензольном ядре. Из важных реакций, которые частично будут обсуждены ниже, следует указать на реакции галогенирования, нитрования, сульфирования, алкилирования и ацилирования.

Механизмы реакции электрофильного замещения длительное время были и, в какой-то мере, остаются и сейчас предметом серьезной дискуссии. В общем виде на сегодняшний день сложившиеся представления можно (на примере бромирования бензола) свести к следующей схеме.

Механизма реакции электрофильного замещения.

Первая стадия — образование π-комплекса, является, по-видимому, бы­строй и обратимой. Это показано сопоставлением зависимости реакции хлорирования бензола и различных метилбензолов (толуола, 1,2-, 1,3-, 1,4-диметилбензолов, 1,2,3-, 1,2,4-,1,3,5-триметилбензолов,1,2,3,4-, 1,2,4,5-, 1,2,3,5-тетраметилбензолов и пентаметилбензола), с одной сто­роны, и стабильностью π-комплексов (комплексов с переносом заряда) этих производных с НС1, с другой стороны, и основностью указанных замещенных бензолов.

Оказалось, что константы образования комплексов почти не зави­сят от заместителей в бензольном кольце, в то время как для электрофильного замещения такая зависимость весьма значима (тангенс угла наклона корреляции с основностью близок к единице). Таким образом, вклад образования π-комплекса в энергетику образования продуктов электрофильного замещения несущественен, и скорость процесса оп­ределяется трансформацией исходных продуктов в σ-комплекс, т. е. пе­реходное состояние (если следовать приведенной схеме бромирования бензола) достигается при трансформации π-комплекса в σ-комплекс. Чтобы не возвращаться далее к этому вопросу укажем, что образова­ние π-комплексов обусловлено взаимодействием вакантных р-орбиталей реагента с заполненной π-электронной орбиталью субстрата (если субстрат — нейтральное соединение) или «втягивающих» в свою сис­тему орбиталь, не заполненную электронами (для катионов). Для удоб­ства изображения приведен комплекс для изолированной двойной связи и НС1. Именно перекрывание орбиталей приводит к образованию ком­плексов с переносом заряда (π-комплексов), играющих, кстати, довольно значительную роль в связывании различных биологически активных веществ с ферментами.

Не останавливаясь на влиянии индукционного и мезомерного эффектов заместителей на протекание реакции электрофильного замещения отметим только некоторые наиболее важные реакции, используемые в синтезе ароматических производных.

1. Реакция нитрования. В настоящее время общепринято считать, что действующим электрофильным реагентом при нитровании является нитроний-катион (NO₂)⁺, образующийся из азотной кислоты, азотнокислого эфира уксусной кислоты, нитроний борфтолрида и т.д. Наиболее часто встречается реакция нитрования смесью азотной и серной кислот. Нитроний-катион в этом случае образуется по реакции:

HNO₃ + 2H₂SO₄  -> NO₂⁺ + H₃O⁺ + 2HSO₄^—

Нитрование широко используют для получения аминов, а также в производстве взрывчатых веществ (тротил тетрил, ТНРС, пикриновая кислота и т.д.).

2. Реакция сульфирования. Считается, что сульфирование протекает с участием серного ангидрида.

В отличие от нитрования, реакция сульфирования является обратимой. При этом гидролиз идет уже под действием разбавленной серной кислоты:

Интересно, что под действием азотной кислоты может протекать так называемая реакция «ипсо-замещения», т.е. замена сульфогруппы на нитрогруппу:

3. Галогенирование. Реакции галогенирования могут протекать с хлором и бромом в присутствии кислот Льюиса ( АlСl₃ или FеСl₃). Йод таким образом ввести в бензольное кольцо не удается, а прямое фторирование приводит, как правило к продуктам деструкции или очень сложной смеси фторпроизводных.

4. Алкилирование по Фриделю-Крафтсу. Реакция протекает под действием катализаторов – электронодефициных галогенидов металлов хлористый алюминий, хлористый цинк, хлорное железо, галогениды бора, титана, галлия и т.д.

5.Ацилирование по Фриделю-Крафтсу. Реакция идет в присутствии тех же катализаторов, что и для алкилирования.

Нуклеофильное замещение.

Нуклеофильное замещение для бензола – явление невероятное. Нуклеофильное замещение водорода в бензоле неизвестно. Такие реакции, правда, характерны для пиридина, например аминирование пиридина амидом натрия по альфа-положению. Нуклеофильные реакции в бензольном цикле протекают и используются для замещения тех или иных функциональных групп. Чаще всего замещению подвергаются галогенбензолы, а именно хлорбензол.

Хлорбензол весьма инертен по отношению к реакциям с нуклеофилами. Вообще реакции замещения при ненасыщенном атоме угле­рода — процесс в общем случае энергетически невыгодный, S_Nl-тип реакций не реализуется из-за малой устойчивости фенил (арил, гетарил) катионов. Тем не менее, для активированных галогенбензолов эти реакции являются достаточно часто применяемыми. Понятно, что в от­личие от электрофильного замещения, в этих случаях для переходного состояния характерно наличие не положительного, а отрицательного за­ряда, стабилизация которого реализуется в тех случаях, когда в кольце имеются сильные электроноакпепторы.

Кратко остановимся на некоторых других реакциях нуклеофильно­го замещения — при кипячении солей диазония в воде образуется фе­нол, а если раствор содержит высокую концентрацию хлорид-анионов, может образовываться хлорбензол. Процесс, вероятно, протекает по следующей схеме:

Образование энергетически невыгодного фенил-катиона компенсируется чрезвычайно выгодным процессом образования N₂.

Некоторые формально реакции нуклеофильного замещения дают настолько необычные продукты реакции, что реально предположить иной механизм течения реакции. Таким примером является взаимодействие п-броманизола с амидом калия. Реакция неожиданно приводит не только к п-метоксианилину, но и к его мета-изомеру:

Если для подобной реакции взять хлорбензол, меченый изотопом ¹⁴С по углероду, соединенному с хлором, то образуется анилин, в котором метка почти поровну распределена между углеродами, несущими аминогруппу (ожидаемый продукт) и углеродом, находящимся в орто-положении к аминогруппе.

Наилучшим образом подобный процесс объясняется образованием аринов (дегидробензолов):

3.Радикальные процессы. Радикальные реакции для самого бензола весьмы энергетически невыгодны, малоселективны из-за крайней неустойчивости радикалов и приводят либо к смеси продуктов, либо к разрушению бензольного цикла. В замещенных производных радикальные процессы более вероятны, а в соединениях, имеющих донорные заместители и пространственно затрудненное строение, например третбутильные остатки возможно образование стабильных радикалов. В частности, некоторые из этих соединений используются как радикальные ловушки (антиоксиданты).

Основные физико-химические методы анализа ароматических соединений.

Высокая энергетическая эффективность бензольного цикла определяет подходы к методам установления структуры соединений и возможности применения тех или иных приборных методов для качественного или количественного анализа.

Из наиболее доступных методов следует отметить спектрофотометрию. Бензольный цикл, будучи энергетически выгодным, для перехода в возбужденное состояние требует высокой энергии. Поэтому поглощение происходит только в УФ области, примерно  260 нм. Бензольный цикл имеет там хорошее поглощение и это позволяет использовать спектрофотометрию для количественного определения ароматических соединений. Введение донорных заместителей, и особенно, заместителей, способных образовывать хиноидную структуру сдвигает максимум поглощения в длинноволновую область видимого спектра. Для качественного анализа УКФ и видимая спектроскопия малоприменима.

ИК-спектроскопия. Метод может быть применим и для количественного и для качественного определения веществ, особенно, если речь идет о ИК-Фурье. Сам бензол дает полосы поглощения не очень характерные и трудно идентифицируемые, однако, ряд заместителей дают характеристичексие полосы (например, нитрогруппа, нитрил, азид, карбоксил), которые могут применяться для определения структуры соединений. В целом ИК спектроскопия используется для определения подлинности субстанций ароматических лекарственных веществ.

ПМР и ЯМР спектроскопия. В основном используют для определения структуры соединений.
Среди наиболее применимых в медицине препаратов следует отметить фенолы.

ФЕНОЛЫ.

Фенолы — производные ароматических углеводородов, которые содержат в цикле одну или несколько гидроксильных групп, непосредственно связанных с ароматическим ядром. Фенолы могут иметь одну, две или три гидроксильные группы:

Одноатомные:

ФЕНОЛ Phenolum purum

Получение. 1.Каменноугольная смола, фракция с температурой кипения 170-210°C, экстрагируют щелочью – фенолы переходят в водную фазу. Дополнительно очищают от смол кипячением с известью. Фильтруют, обрабатывают серной кислотой:

2.Щелочное плавление бензолсульфокислоты или галогенбензола:

3.Кумольный метод

Свойства. Бесцветные игольчатые кристаллы на воздухе постепенно розовеет. Растворим в 11,4 частях воды, 0,12 частях спирта, щ,32 частях глицерина. При добавлении небольшого количества воды образует кристаллогидрат с температурой плавления 16°C.

Химические свойства.

1. Фенолы способны проявлять большую кислотность, нежели спирты и вода. Константа ионизации фенола К=1,3·10^-10. Фенолы хорошо растворяются в водных растворах щелочей с образованием фенолятов.

2. Фенолы способны образовывать простые и сложные эфиры.

3. Гидроксил существенно активирует бензольное кольцо облегчая протекание электрофильных реакций, таких как нитрозирование, нитрование, бромирование, реакции азосочетания, окисления, конденсации с СН-активными соединениями.

Испытания на подлинность. Классической реакцией фенолов является образование фиолетово-синего окрашивания с хлорным железом. При этом образуется смесь различных солей:

2. Взаимодействие с бромной водой или бромом. Происходит образование белого осадка трибромфенола:

3. Реакция Либермана – образование индофенола с нитритом натрия в серной кислоте:

Количественное определение.

1. Броматометричексий метод. Метод обратного титрования в кислой среде. Индикатор крахмал.

f=1/6

2. Йодометрический. Способ прямого титрования в гидрокарбонатной среде. Индикатор крахмал.

Для нейтрализации выделяющейся йодоводородной кислоты используют гидрокарбонат натрия.

f=1/6

3.Йодохлорметрический. Способ по избытку. Индикатор крахмал:

4. Фотоэлектроколориметрический. Основан на образовании окрашенного соединения при взаимодействии фенола с 4-аминоантипирином. Количество определяют по калибровочному графику.

Хранение. В хорошо укупоренных банках в защищенном от света месте.

Применение. Кристаллический фенол применяют в стоматоло-гии. Дезинфицирующее средство. В медицине применяют также жидкий препарат фенола – 10% раствор воды в феноле Phenolum purum liquefactum. Готовится растворением 100 частей фенола на водяной бане в 10 частях воды. Иначе называется кислота карболовая (Acidum carbolicum). В виде 3-5% раствора для дезинфекции инструментов и белья. Для других целей используется крайне редко.

ТИМОЛ. Thymolum.

2-Изопропил-5-метилфенол.

Получение. Природным источником тимола является эфирное масло чабреца. Эфирное масло кипятят со щелочью, отделяют водную фазу, подкисляют соляной кислотой в осадок выпадает смесь фенолов. Перегоняют в вакууме для отделения тимола от корвакрола.

В настоящее время получают синтетическим путем из п-цимола или мета-крезола:

Свойства. Бесцветные крупные кристаллы. Растворим в воде 1:1200, в спирте 1:1, растворим в маслах, щелочах. Температура плавления – 49-51°С.

Подлинность.

1. Раствор тимола в 96% уксусной кислоте при добавлении концентрированной серной кислоты и  1-2 капель концентрирован-ной азотной кислоты дает сине-зеленое окрашивание в отраженном свете и темно-красное в проходящем. В реальности образуется смесь соединений. Среди продуктов тимохинон – синее окрашивание; п-нитротимол – желтое окрашивание и тимолиндофенолил-N-оксим и его восстановленная форма:

2. Раствор тимола в щелочи и  хлороформе при нагревании дает красно-фиолетовое окрашивание за счет образования триарилметанового красителя:

3. С хлорным железом не дает цветной реакции.

Количественное определение.

1. Метод броматометрический. Способ прямое титрование КвгО₃ в присутствии НС1, КВг и метилового оранжевого до обесцвечивания.

2. Используют Йодометрический, йодохлорометрический и фотометрию.

Применение. Как дезинфицирующее средство ( в 25 раз сильнее фенола). 0,05-1,0% раствор – дезинфекция кожи и слизистой, полоскания носоглотки и рта. В стоматологии для обезболивания дентина. Противоглистное средство – до 1,0 г. на прием.

РЕЗОРЦИН –Resorcinum.

Получение. Щелочным плавлением дисульфокислоты бензола:

Свойства. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, слабый запах. На свету розовеет. Растворим в воде 1:1, растворим в спирте, эфире, глицерине, трудно в хлороформе.

Подлинность.

1. Сине-фиолетовое окрашивание с раствором хлорного железа.

2. Сплавление с фталевым ангидридом – образуется флуоресцеин. Натриевая соль флуоресцеина дает зеленую флуоресценцию:

3. Реакция серебряного зеркала

При нагревании образуется осадок серебра.

Из характерных примесей к резорцину необходимо определять пирокатехин. С уксуснокислым серебром пирокатехин образует осадок белого цвета – соль свинца.

Количественное определение. Броматометрия, обратное титрование.
Применение. Наружно при кожных заболеваниях в виде растворов и паст.
Хранение. В оранжевых банках.

Этамзилат. Ethamsylatum. Синоним — Дицинон

Производное гидрохинона. Свойства белый с розоватым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в воде, растворим в этаноле. Применение для профилактики и остановки капиллярных кровотечений при хирургических вмешательствах.

Форма выпуска: раствор этамзилата 12,5% в ампулах по 2 мл для инъекций; таблетки 0,25 г.

Подлинность.

1. По УФ спектру.
2. По ИК спектру (субстанция).
3. С хлорным железом – синее окрашивание.
4. При нагревании с едким натром происходит выделение диэтиламина.

Чистота. Примеси определяют тонкослойной хроматографией. Основная примесь гидрохинон и хинон.

Количественное определение.

1. Цериметрический. Прямого титрования. Индикатор о-фенантролин. Фактор эквивалентности ½.