Карбоновые кислоты и их производные

Карбоновые кислоты алифатического ряда представляют собой производные углеводородов, у которых один атом водорода замещен карбоксильной группой. Поскольку карбоксильная группа -COOH является остатком угольной кислоты, карбоновые кислоты можно рассматривать как угольную кислоту, в которой один гидроксил замещен на радикал:

HO-COOH -> R-COOH

От угольной кислоты (Acidum carbonicum) и произошло название карбоновые кислоты.

Карбоксильная группа оказывает влияние на физические, химические и физиологические свойства вещества. Присутствие карбонильной группы увеличивает растворимость вещества в воде. Растворимость еще более увеличивается у солей карбоновых кислот, особенно у солей щелочных металлов.

Введение карбоксильной группы в молекулу вещества, как правило, снижает его физиологическую активность. Поэтому применение самих органических кислот в качестве терапевтических средств крайне ограничено. Ограниченное применение свободных органических кислот обусловлено тем, что вещества содержащие карбоксильную группу проявляют кислотные свойства за счет подвижного атома водорода:

Отщепление ионогенного водорода карбоксильной группы придает карбоновым кислотам раздражающее действие и чем выше степень ее ионизации, чем больше она проявляет раздражающее, прижигающее свойство.

Степень ионизации зависит от величины и характера радикала, связанного с карбоксильной группой. С увеличением молярной массы радикала константа ионизации падает. Это обусловлено и тем, что с увеличением радикала понижается растворимость. Поэтому в медицине чаще применяются не сами кислоты, а их соли и  эфиры, т.к. замещение водорода карбоксильной группы на металл или остаток спирта значительно уменьшает или полностью снимает раздражающее, прижигающее действие.

Большинство алифатических карбоновых кислот участвует в метаболизме и играет роль питательных веществ. Физиологическая активность кислот с разветвленной углеродной цепью выше, чем кислот с нормальной цепью.

Алифатические карбоновые кислоты малотоксичны, поэтому они широко распространены в живой природе либо в свободном состоянии, либо в виде эфиров и солей. Многие из них входят в состав пищевых продуктов, особенно жиров. Химические свойства карбоновых кислот в основном определяются карбоксильной группой и влиянием заместителя.

Характерным свойством карбоновых кислот является солеобразование. С солями металлов образуются осадки различного цвета (кроме щелочных). Со спиртами органические кислоты образуют сложные эфиры, имеющие характерный запах. Все эти свойства так или иначе используются в анализе лекарственных веществ. Поскольку в медицине применяются соли органических кислот, подлинность их определяют по характеру катиона и аниона.

Kalii acetas – калия ацетат.

СН₃СООК

Описание. Белый кристаллический порошок со слабым запахом уксусной кислоты. Гигроскопичен. На воздухе расплывается. Очень легко растворяется в воде, легко в спирте. Водные растворы имеют нейтральную или слабощелочную реакцию.

Получение. Нейтрализацией уксусной кислоты поташом.

Подлинность.
1. Органиолептичекси.
2. Реакции на катион К⁺. Реакция образования белого осадка гидротартрата калия и желтого осадка гексанитрокобальтата калия.
3. Реакции на анион уксусной кислоты – ацетат СН₃СОО^—. Реакция образования сложного эфира при взаимодействии препарата с этиловым спиртом и серной кислотой.

4. Ацетат-ион в нейтральных растворах образует с хлоридом железа (III) соединения, окрашенные в интенсивно-красный или буро-красный цвет:

Количественное определение. ГФ Х рекомендует для количественного определения ацетата калия метод неводного титрования. Способ титрования – прямое титрование. Для этого навеску препарата растворяют в ледяной уксусной кислоте и титруют 0,1 н раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый):

Фактор эквивалентности =1

Нефармакопейный метод. Ацидиметрический метод прямого титрования соляной кислотой в присутствии индикатора тропеолина ОО, имеющего рН перехода 1,3-3,2. Фактор эквивалентности =1.

Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света.

Применение. Оказывает умеренный диуретичексий эффект. Используют также как источник иона калия при гипокалиемии.

Calcii lactase. Лактат кальция.

Соли молочной кислоты получают окислением глюкозы, чаще всего электрохимическим.

Описание. Белый легкий порошок, почти без запаха, выветривается на воздухе. В воде растворяется медленно с образованием мутных растворов. Легко растворяется в горячей воде, очень мало в спирте, эфире, хлороформе.

Подлинность.

1. Реакции характерные для иона кальция. По окрашиванию пламени в кирпично-красный цвет и образованию белого осадка оксалата кальция, растворимого в минеральных кислотах.

2. Лактат-ион идентифицируют разложением перманганатом калия в кислой среде. Образуется ацетальдегид, имеющий своеобразный запах.

>

Количественное определение. Комплексонометрия, прямое титрование.

Нефармакопейный метод: перманганатометрия, прямое титрование. Согласно этому методу, лактат кальция осаждается оксалатом аммония, образующийся при этом оксалат кальция разлагается серной кислотой с выделением свободной щавелевой кислоты, которая определяется перманганатометрически. Пересчет делается на лактат кальция:

Фактор эквивалентности =1.

Применение. Источник ионов кальция. Выпускается в виде таблеток 0,5 г.Хранение в хорошо укупоренной таре.

Calcii gluconas. Кальция глюконат.

Получение электрохимическим окислением глюкозы в присутствии карбоната кальция и бромида кальция, используемого как окислитель. В настоящее время используется метод микробиологического окисления глюкозы.

Описание. Белый зернистый или кристаллический порошок без запаха. Медленно растворим в воде, хорошо – в горячей воде, не растворим в органических растворителях.

Подлинность. На ионы кальция.

На глюконат анион:
1. С хлорным железом образуется зеленое окрашивание.
2. Реакция Фиалкова. С раствором солей хрома образуется интенсивно зеленое окрашивание.
3. С фенилгидразином при  нагревании в уксусной кислоте образуется твердый фенилгидразид, имеющий четкую температуру плавления, по которой и идентифицируют глюконат-анион.

Количественное определение. Используется комплексмонометрический метод. Способ титрования – прямое титрование.

Хранение в закрытых стеклянных банках. Используется в качестве источника ионов кальция. Применяется в виде таблеток, гранул, мазей и инъекционный раствор 10% в ампулах по 5 и 10 мл.

Natrii oxybutiras.Натрия оксибутират.

Синтез оксибутирата натрия осуществляется растворением в щелочи бутиролактона.

Для вводного и базисного наркоза применяют γ-гидроксибутират натрия (4). Его синтез осуществляют в четыре стадии. Конденсацией ацетилена с формальдегидом получают 1,4-бутиндиол, который гидрируют до бутандиола; нагреванием (300 °С) на медном катализаторе этот диол дегидроциклизуют в γ-бутиролактон (3); щелочное расщепление последнего приво­дит к образованию гидроксибутирата (4):

Качественное определение. Наличие оксибутират-аниона определяют по образованию в кислой среде бутиролактона. Бутиролактон извлекают эфиром, очищают от примесей и устанавливают коэффициент преломления, который должен быть 1,4280-1,4360.

Количественное определение субстанции производят неводным титрованием. В лекарственной форме 20% раствор по 10 мл для инъекций                                                  .

Natrii citras pro injectionibus.Натрия цитрат для инъекций.

Получают из лимонной кислоты нейтрализацией последней карбонатом натрия до слабощелочной среды.

Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, выветривающийся на воздухе. Хорошо растворим в воде.

Подлинность.
1. На катион натрия ( по цвету пламени, цинкуранилацетат).

2. Цитрат-анион. С хлористым кальцием на холоду образуется прозрачный раствор, но при нагревании он мутнеет вследствие образования нерастворимой в воде кальциевой соли лимонной кислоты, при охлаждении осадок снова растворяется.

Соли лимонной кислоты, как и сама лимонная кислота, могут давать пентабромацетон – кристаллическое белое вещество. При нагревании цитратов в кислой среде с окислителями, например, с перманганатом калия, лимонная кислота переходит в ацетондикарбоновую кислоту, которая при последующем добавлении бромной воды дает пентабромацетон:

Эта реакция может служить для идентификации цитратов. Реакции мешают органические кислоты, фенолы, образующие осадки при взаимодействии с бромом.

Количественное определение.

По Х фармакопее натрия цитрат определяют, используя ионообменную хроматографию в сочетании с методом нейтрализации. Навеску натрия цитрата растворяют и пропускают через колонку с катионитом КУ-2 в Н-форме. Происходит обмен ионов:

Фактор эквивалентности 1/3, индикатор фенолфталеин.

Затем колонку промывают и фильтрат с промывными водами, содержащими эквивалентное количество лимонной кислоты титруют 0,05н раствором щелочи.

Нефармакопейные методы. 1.Ацидиметричексий метод прямого титрования (метод Уланского). Индикатор метиловый оранжевый. Титрование проводят в присутствии эфира. Эфир извлекает выделившуюся в процессе титрования лимонную кислоту.

Фактор эквивалентности 1/3.

2. Метод прямого титрования кислотой после термической деструкции цитрата натрия. Остаток после прокаливания представляет собой карбонат натрия.

Титруют соляной кислотой, фактор эквивалентности 1/3.

3. Метод кислотно-основного титрования в неводных средах. Индикатор кристаллический фиолетовый.

4. Метод титриметрический на основе образования труднорастворимой соли трехзамещенного серебра.

При добавлении избытка нитрата серебра, последний оттитровывают роданистым аммонием в присутствии в качестве индикатора железоаммонийных квасцов.

Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от потери кристаллизационной воды.

Применение. Для консервации донорской крови.

Вальпроевая кислота.

2-Пропилвалериановая кислота. Используется в медицине в виде натриевой, магниевой или кальциевой соли.

Свойства. Белый мелкокристаллический порошок. Хорошо растворим в воде.

Согласно действующим фармакопейным статьям подлинность подтверждается методом ИК спектроскопии. Допустимые примеси стандартные для субстанций.

Метод количественного определения: неводное титрование. Возможно использование водного титрования с потенциометрической точкой определения эквивалентности.

Применение. Противосудорожное. При лечении эпилепсии.

Вальпромид. 2-пропилпентамид. Амид вальпроевой кислоты.

Применяется для лечения эпилепсии в форме таблеток.

Вальпроат натрия. Наиболее применимая форма. Используется в форме таблеток, внутривенных инъекций.

Производные изовалериановой кислоты. В медицине используют два основных производных альфа-бромизовалериановой кислоты: этиловый эфир, как композиция препарата корвалол, валосердин, валокордин и  производное мочевины (уреид альфа-бромизовалериановой кислоты) бромурал.

Уреид α-бромизовалериановой кислоты (5) используется под названием бромурал в медицине как успокаивающее и умерен­ное снотворное средство. Получают его из З-метилбутанола-1 окислением перманганатом калия до изовалериановой кислоты, которую действием хлорокиси фосфора переводят в хлорангидрид; последний бромируют по альфа-положению; затем взаимо­действием с мочевиной получают бромурал:

К классу производных алифатических кислот принадлежат два витамина — F и В₁₅. Группа природных веществ, носящих с 1912 г. название «витамины», объединяет ряд метаболитов, кото­рые образуются главным образом в растениях и микроорганиз­мах и участвуют в виде комплексов с белками во многих важ­нейших биохимических реакциях в качестве биокатализаторов или переносчиков функциональных группировок. Важно под­черкнуть, что организм человека и животных их не синтезирует самостоятельно, хотя и остро нуждается в этих жизненно важ­ных биорегуляторах (веществах, действующих на регуляторные механизмы). Недостаток витаминов в рационе признается важ­ной причиной роста заболеваемости и смертности людей. В этой связи во всех странах мира создаются программы витаминизации массовых продуктов питания, прежде всего хлеба и других мучных изделий, что должно значительно снизить затра­ты на лекарства и лечение от различных болезней, возникающих при дефиците витаминов. Поставщиками витаминов для орга­низма человека являются пищевые продукты, главным образом растительного происхождения. Этот факт любопытен тем, что он указывает на интеграцию всех живых организмов на Земле, на их взаимозависимость.

Условно витамины обозначают заглавными латинскими бук­вами, иногда с цифровым индексом, если под одной буквой был обозначен витамин, оказавшийся при дальнейшем исследовании смесью нескольких соединений с витаминной активностью (иногда индекс получали близкие по структуре, но открытые в разное время вещества). Начиная с 1906 г. — времени открытия первого витамина (В₁, тиамин) — за последующие 50 лет были открыты все известные в настоящее время витамины (около 20), изучено их строение и осуществлены их синтезы (за исключени­ем витамина B₁₂, синтезированного позднее — в 1972 г.).

Многие витамины утрачивают свое специфическое действие при химической модификации структуры (иногда даже появ­ляется антивитаминная активность у модифицированной моле­кулы). Однако в некоторых случаях у производных витаминов наблюдается и усиление витаминного действия или проявление новой фармакологической активности, используемой для лече­ния разнообразных патологических состояний.

Витамин F представляет собой смесь трех ненасыщенных алифатических монокарбоновых кислот, в которых все двойные связи имеют цис-замещение:

Линолевая (6) и линоленовая (7) кислоты имеют по 18 углеродных атомов. Они встречаются как в растениях, так и в жи­вотных жирах. Первая из них (9,12-октадекадиеновая кислота) содержит две несопряженные двойные связи, а вторая (9,12,15-октадекатриеновая кислота) — три. Третьим компонентом вита­мина F является арахидоновая кислота (8), которая входит в со­став только животных жиров. Она содержит 20 углеродных ато­мов и четыре двойные несопряженные связи в положениях 5,8,11 и 14 (эйкозатетраеновая кислота).

Линолевая кислота при метаболизме переходит в арахидоновую, которая, в свою очередь, превращается в такие биорегуля торы, как простагландины и тромбоксаны (10), имеющие в основе молекулярный скелет простановой кислоты (9) и разли­чающиеся главным образом строением пятичленного цикла:

Эти вещества являются модуляторами гормонов и используются для стимулирования родов или прерывания беременности.

В составе растительных масел ненасыщенные кислоты нахо­дятся в виде смешанных глицеридов вместе с насыщенными, более устойчивыми, кислотами. Первые при хранении, будучи малоустойчивыми,   окисляются   воздухом   по   ненасыщенным связям  и  расщепляются  с  образованием  низкомолекулярных альдегидов и кислот (например, гексеналя и масляной кислоты), придающих неприятный  вкус и запах прогоркшему маслу.  В промышленности жидкие растительные масла подвергают ката­литическому гидрированию при нагревании и получают таким образом твердые продукты — маргарины, которые могут долго храниться без прогоркания. Однако это химическое воздействие имеет два отрицательных последствия. Во-первых, при гидриро­вании резко уменьшается содержание важнейшей ненасыщен­ной цис-кислоты (7) (линоленовой), которая предотвращает ате­росклероз — основную причину возрастной смертности. А во-вторых, часть природных цис-изомерных ненасыщенных кислот может претерпевать в указанном химическом процессе   изоме­ризацию в транс-изомеры, которые развивают сердечную пато­логию, увеличивают риск диабета, ухудшают иммунитет, обмен простагландинов и другие показатели. В связи с этими данными развиваются исследовательские работы по замене гидрирования растительных масел на переэтерификацию насыщенными кис­лотами, чтобы не снижать содержания линоленовой кислоты и исключить ее цис-транс-изомеризацию.

Витамин B₁₅ (13) имеет строение пентагидроксизамешенной гексановой кислоты, в которой ОН-группа при С-6 этерифици-рована N,N-диметиламиноуксусной кислотой. Этот витамин используется в клинике в виде кальциевой соли для комплекс­ной терапии и профилактики атеросклероза, гепатита, цирроза печени и алкогольной интоксикации. Его получают окислением D-глюкозы (11) диоксидом марганца до D-глюконовой кислоты (12), в которой затем этерифицируют первичную ОН-группу N.N-диметилглицином; образовавшийся эфир переводят в каль­циевую соль (13) действием гидроксида кальция: