Альдегиды и кетоны и их производные

.

Альдегиды и кетоны – это органические соединения, имеющие в своей структуре карбонильные группы:

Карбонильная группа в кетонах и альдегидах плоская, сильно поляризованная ( на кислороде «-«), обладающая высокой реакционной способностью. Карбонильная группа имеет способность сообщать веществам снотворное действие. У альдегидов сохраняются наркотические свойства, присущие спиртам. Они обладают также дезинфицирующими свойствами. Удлинение алкильного радикала приводит к увеличению их физиологической активности, как это имеет место у спиртов. Однако одновременно возрастает и токсичность. Наличие непредельных связей также увеличивает активность, но вместе с  тем и токсичность. Введение галогена в молекулу альдегида повышает его наркотические свойства. Например, наркотические свойства хлораля более выражены, чем у ацетальдегида:

Альдегидная группа усиливает токсичность вещества. Токсичность альдегидов может быть существенно снижена путем образования гидратной формы альдегида или 1,1-диола. Способность к образованию гидратной формы проявляется лишь у галогенированных альдегидов. Так гидратная форма хлорала очень прочна и мало токсична:

В такой форме хлораль применяется в медицине под названием хлоральгидрат.

Физиологическая активность кетонов существенно ниже, чем у альдегидов, однако наркотические свойства сохраняются ( у ацетона и ацетофенона). Введение галогенов в кетоны (ацетон, ацетофенон) приводит к образованию высокотоксичных веществ – лакриматоров. Так, при обработке ацетона бромом образуется бром-ацетон – вязкая маслянистая жидкость с высокой плотностью паров, обладающая сильным слезоточивым действием:

Дибромацетон и более высокобромированные соединения обладают меньшим эффектом. Аналогичное действие проявляют и хлорацетон и йодацетон. Более выраженным эффектом обладают хлорацетофенон, однако будучи твердым кристаллическим соединением с низкой плотностью паров он действует только в виде аэрозоля:

Хлорацетофенон входит в состав полицейского газа Черемуха, где он применяется в виде аэрозоля, вызывая сильнейшее слезотечение, кашель, чихание.

В химическом отношении альдегиды более реационноспособны, чем кетоны и их реакции протекают при более мягких условиях.

По физическим свойствам альдегиды могут быть газообразными (формальдегид), жидкими (низшие альдегиды алифатического ряда) и твердыми кристаллическими веществами. Низшие альдегиды обладают неприятным запахом, высшие и ароматические часто используют как отдушки (ванилин).

Химические свойства альдегидов и кетонов.

1. Окислительно-восстановительные реакции. Альдегидная группа является очень хорошим восстановителем, окисляясь до соответствующей кислоты. Аналогичные реакции для кетонов способны протекать только с разрывом цепи. Характерной особенностью альдегидов является способность окисляться под действием весьма слабых окислителей, каковыми являются, например, соли серебра, меди и т.д. Для фармацевтического анализа имеют значение следующие качественные реакции альдегидов по функциональной группе.

А). Взаимодействие с реактивом Толленса – иначе называемая реакция серебряного зеркала. В кристально чистой пробирке образуется налет серебра на внутренней поверхности пробирки.

Реактив готовят прибавлением к раствору азотнокислого серебра аммиака до полного растворения осадка. При хранении способе образовываться взрывчатый осадок азида серебра.

Б). Взаимодействие с реактивом Феллинга. Реактив смесь равных объемов раствора Феллинга 1 (сульфат меди II с несколькими каплями серной кислоты) и раствора Феллинга 2 (сегнетова соль – тартрат калия и натрия в растворе щелочи). При сливании этих растворов образуется комплексное соединение гилдрата окиси меди с винной кислотой:

При добавлении альдегида и кипячении на водяной бане, выпадает красно-бурый осадок закиси меди:

Альдегид + комплекс Феллинга + КОН + 3NаОН→СuОН + кислая калиевая соль винной кислоты + кислая натриевая соль винной кислоты + 2Н₂О + 2СuОН→Сu₂О + Н₂О.

Гидроксид меди 1 желтоватого цвета очень неустойчив и быстро разлагается до кирпично-красного оксида меди 1 (закись меди).

В). Взаимодействие с реактивом Несслера:

реакция идет мгновенно с альдегидами. Кетоны не реагируют. Реакция очень чувствительна ее используют для обнаружения альдегидов в спиртах, эфира и для количественного определения альдегидов.

Г). Реакция обесцвечивания раствора йода:

Реакцию ведут в слабощелочной среде и используют для количественного определения альдегидов.

Д). Тетразолиевая проба:

2. Реакции нуклеофильного присоединения.

2.1. Реакция присоединения с фуксинсернистой кислотой, при этом раствор окрашивается в красный или красно-фиолетовый цвет. При добавлении к реакционной смеси минеральных кислот окрашивание исчезает. Исключение составляет только формальдегид. Механизм этой реакции сводится к следующему: парафуксин взаимодействуя с сернистой кислотой обесцвечивается вследствие разрушения хиноидной структуры и образования лейкосульфокислоты. При добавлении альдегида снова возникает окрашивание, т.к. альдегид восстанавливает хиноидную структуру:

Реакция идет через бесцветное соединение и только затем образует краситель. В эту реакцию вступают все алифатические альдегиды, кроме хлоральгидрата, некоторые кетоны, ароматические альдегиды. При рН

2.2. Реакции взаимодействия с азотсодержащими нуклеофилами.

Альдегиды и кетоны способны реагировать с аммиаком, правда образующиеся имины далеко не всегда существуют в свободном состоянии. С гидроксиламином они способны образовывать оксимы:

С гидразином и его производными (алкилгидразины, фенилгидразин) образуются гидразоны и азины:

Оксимы и гадразоны под действием кислот при нагревании способны гидролизоваться с образованием соответствующих альдегидов и кетонов.

В некоторых случаях используют фенилгидразин и 2,4-динитрофенилгидразин для получения соответствующих гидразонов для идентификации альдегидов и кетонов, т.к. гидразоны имеют четкую температуру плавления.

2.3. Присоединение бисульфита натрия. Альдегиды легко присоединяют гидросульфит натрия, образуя гидросульфитные соединения альдегидов – кристаллические вещества, имеющие определенную температуру плавления:

Гидросульфитные производные альдегидов при нагревании с соляной кислотой разлагаются с образованием альдегидов, соли и оксида серы. Реакция широко используется для выделения и очистки альдегидов и метилкетонов и очень редко для количественного определения некоторых альдегидов.

3. Реакции образования арилметановых красителей. Эти реакции относятся к реакциям электрофильного замещения в ароматическое ядро, активированное, например, гидроксильной группой. Типичным примером является взаимодействие альдегида с  салициловой кислотой или хромотроповой кислотой с образованием соотвествующего красителя:

Аналогичная реакция идет и с хромотроповой кислотой, мы ее рассматривали на прошлой лекции.

4. Реакции линейно и циклической полимеризации. Реакции используются для длительного хранения альдегидов, особенно формальдегида (параформальдегид):

Карбонильная группа дает прекрасные, практически немаскируемые другими группами полосы поглощения в ИК спектрах в районе 1600-1700 см^-1. В современных приборах это свойство может быть с успехом использовано для количественного определения альдегидов и кетонов. УФ спектроскопия малопригодна для качественного и количественного определения альдегидов и кетонов, за исключением образования каких-либо окрашенных комплексов или соединений. Наибольший интерес представляет метод газожидкостной хроматографии, т.к. большинство используемых альдегидов и кетонов легколетучи и прекрасно разделяются в ГЖХ.

Препараты группы альдегидов, используемые в медицине.

Solutio Formaldehydi (Formalinum). Формальдегид водный раствор 37%. Формальдегид был впервые получен 1868 году пропусканием воздуха, насыщенного парами метилового спирта через раскаленную платиновую проволоку, аналогично можно получить формальдегид пропусканием насыщенного парами метанола воздуха через медную проволоку, раскаленную до красного каления.

СН₃ОН + О → Н₂СО + Н₂О

Формальдегид представляет собой газ с резким неприятным запахом, растворимый в воде. С водой и спиртом смешивается во всех отношениях. Раствор формальдегида – прозрачная, бесцветная жидкость с острым своеобразным запахом. Для подтверждения подлинности можно применить все рассмотренные выше реакции. Формальдегид легко конденсируется с фенолами в присутствии серной кислоты. Основываясь на это ГФ Х рекомендует для определения подлинности формальдегида реакцию его с салициловой кислотой. В результате образуется продукт розового окрашивания.

При низкой температуре форомалин легко конденсируется образуя параформ, который выпадает в виде белого осадка. Параформ не обладает теми свойствами, что необходимы для медицинского применения формалина, поэтому формалин следует хранить при температуре выше 9 ºC. Для стабилизации формалина к нему добавляют метиловый спирт ( до 12-15%). В растворе формалина возможна примесь муравьиной кислоты, которая может образовываться как при получении формальдегида (продукт дальнейшего окисления последнего, так и в результате реакции дисмутации, т.е. одна молекула окисляется до кислоты, вторая восстанавливается до спирта). Поэтому ГФ Х устанавливает предел кислотности в конечном препарате. Допустимая примесь муравьиной кислоты не более 0,2%. Ее определяют титруя щелочью с  индикатором фенолфталеином.

Количественное определение препарата основано на способности альдегида окисляться. Для этой цели можно использовать йод, перекись водорода и  другие окислители. В нормативной документации в качестве метода количественного определения заложена обратная йодометрия в щелочной среде:

Аликвота + избыток титрованного раствора I₂ + щелочь. Йод в щелочной среде диспропорционирует с образованием NaIO, который окисляет НСОН до НСООNa.

К смеси добавляют формальдегид, подкисляют серной кислотой и ставят в темное место. В результате альдегид окисляется до муравьиной кислоты, а выделившийся йодид натрия взаимодействует с йодатом натрия дает йод, который оттитровывают тиосульфатом натрия.

Фактор эквивалентности составляет по формалину ½. Параллельно ставят контрольный опыт.

Для количественного определения могут с успехом применяться и нефармакопейные методы:

1. С реактивом Несслера – обратная йодометрия по отношению к ртути, избыток йода оттитровывают тиосульфатом натрия. С реактивов Несслера формалин дает металлическую ртуть:

Фактор эквивалентности равен ½.

2. Бисульфитный метод:
НСОН + N₂SО₃→НО-SО₃Nа·NаОН
NаОН + НСl → NаСl + Н₂О

Титруют раствором соляной кислоты 0,1 М. Индикатор фенолфталеин. Фактор эквивалентности 1.
Параллельно ставят контрольный опыт.

3. Окисление перекиси водорода – алкалиметрия в присутствии пергидроля

Избыток едкого натра оттитровывают соляной кислотой. Индикатор фенолфталеин или бромтимоловый синий. Параллельно проводят контрольный опыт.

4. Рефрактометричексий метод.

5. Спектрофтометричексий метод

Хранение в склянках оранжевого стекла при температуре не менее 9 ºC. Применяют в качестве антисептика и дезинфектанта в виде различных растворов и с различными компонентами.

При вдыхании слезоточивость, кашель.

Chlorali hydras –Хлоральгидрат – 2,2,2-трихлорэтандиол.

Получение. Исходным веществом для получения хлоральгидрата служит хлораль. Синтезируют хлораль в несколько стадий из этилового спирта и хлора:

Хлораль представляет собой жидкость, которая при взаимодействии с водой образует кристаллический продукт – хлораль гидрат:

Описание: бесцветные прозрачные кристаллы с характерным запахом, на воздухе улетучивается, гигроскопичен, легко растворим в спирте, воде, эфире и хлороформе.

Подлинность препарат определяют по следующим реакциям:

1. Гидролиз щелочной при комнатной температуре. Растворяют в воде, добавляют щелочь. Образуется мутная жидкость с характерным запахом хлороформа:

2. С реактивом Толленса – образует черный осадок серебра. Реакция протекает мгновенно:

Специфические недопустимые примеси: хлораль моноалкоголят (моноэтилацетат хлоральгидрата). Эту примесь определяют по йодоформной пробе при нагревании хлоральгидрата с йодом в щелочной среде. При наличии моноацеталя образуется йодофором:

Количественное определение проводят методом обратной алкалиметрии. К навеске добавляют избыто титрованного раствора едкого натра и избыток едкого натра оттитровывают соляной кислотой. Индикатор фенолфталеин:

Нефармакопейный метод количественного определения – обратная йодометрия в щелочной среде или в среде карбонатнього буфера. Аликвота плюс избыток йода оттитровывают тиосульфатом натрия.

затем добавляют избыток серной кислоты, непрореагировавший гипойодид превращается в йод, который оттитровывают тиосульфатом натрия:

Применение. Мягкое успокаивающее средство, седативное и снотворное, в том числе в десткой практике. В порошках и клизмах. Противосудорожное.

Хранение по списку В, в хорошо укупоренной таре в темном месте, на свету препарат разлагается подж действием света с образованием:

Hexamethylentetraminum – гексаметилентетрамин, уротропин, 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3,3,1,1^3,7]-декан.

Гексаметилентетрамин синтезирован А.М.Бутлеровым в 1860 году, но медицинское применение нашел только в 1895 году. Он представляет собой продукт конденсации аммиака с формалином. По химическому строению препарат относится к гетероциклам. Источником получения гексаметилентетрамина служит раствор формальдегида. Его смешивают с избытком 25% раствора аммиака и упаривают в вакууме при 40-50ºC.

Описание: белый кристаллический порошок без запаха, легко возгоняется без плавления, легко растворим в воде, спирте, растворим в хлороформе, мало растворим в эфире.

Подлинность по новой статье определяют по ИК спектру. В Х фармакопее по запаху формальдегида при обработке уротропина серной кислотой и по запаху аммиака при обработке щелочью:

Реакции на третичный азот:

1. С фосфорно-молибденовой кислотой пол образованию желтого осадка.
2. С пикриновой кислотой по образованию желтого осадка.

Количественное определение.

1. Количественное определение по требованиям ФС проводят методом обратной ацидиметрии. Навеску препарата нагревают с определенным избытком серной кислоты, после охлаждения избыток серной кислоты оттитровывают щелочью по метиловому красному.

Избыток серной кислоты титруют едким натром. Использовать фенолфталеин нельзя из-за наличия  сульфата аммония, т.к. он также будет титроваться едким натром.

Гексаметилентетрамин может титроваться прямой ацидиметрией соляной кислотой по смешанному индикатору (метиленовая синь и метиловый оранжевый) или потенциометрически.

2. Аргентометрия. с азотнокислым серебром образуется стабильный осадок. Определяют гравиметрически или титрованием избытка нитрата серебра по методу Фаянса:

3. Йодхлорметричексий. Способ по избытку реагента. Индикатор крахмал. Метод основан на образовании комплексного соединения препарата с йодмонохлоридом:

Фактор эквивалентности ¼.

Гексаметилентетрамин применяется как дезинфицирующее средство. Его действие основано на образовании формальдегида в кислой среде, который и оказывает дезинфицирующее действие. Применяется при заболеваниях мочевых путей. Препарат назначают внутрь в виде порошков и внутривенно в виде 40% раствора по 5-10 мл.