Спирты и эфиры

.
Спирты представляют собой производные алифатических или алициклических углеводородов с общей формулой R-ОН. В зависимости от числа гидроксильных группировок различают спирты одноатомные, двух атомные (гликоли), трехатомные (глицерины) и полиатомные (манит – шестиатомный спирт).

Между химическим строением и физическими свойствами существует определенная связь. Так, низкомолекулярные одноатомные спирты представляют легколетучие жидкости, смешивающиеся с водой. По мере удлинения цепи растворимость падает и уже бутанол мало растворим в воде. С увеличение длины цепи и количества гидроксилов в цепи увеличивается вязкость жидкостей от пропанола к пропандиолу и глицерину, причем самым вязким является глицерин. Четырехатомные и выше, а также разветвленные спирты (например пентаэритрит) являются твердыми веществами. Высшие спирты сами по себе малоприменимы в медицине, но используются в виде различных производных и вспомогательных веществ (сорбит, манит, эритрит). Зато они очень широко используются для получения порохов и ракетных топлив.

Введение гидроксила в молекулу углеводорода значительно повышает его физиологическую активность, в данном случае его наркотические свойства, увеличение числа гидроксильных групп ведет к уменьшению наркотической активности. Так, в отличие от этанола, глицерин и манит не имеют никаких наркотических свойств, хотя тот же одноатомный спирт пропанол или изопропанол обладают ярко выраженной наркотической активностью.

На физиологическую активность влияют также следующие факторы:

1. Длина углеродной цепи. Установлено, что физиологическое действие и токсичность нормальных первичных спиртов возрастает с удлиннением углеродной цепи до 6-8 атомов, а затем уменьшается. Спирты содержащие около 16 углеродных атомов совершенно инертны в физиологическом отношении. Несколько выпадает из этого ряда метанол, являющийся сильнейшим ядом.

2. Разветвление углеродной цепи. Физиологическая активность спиртов усиливается с разветвлением углеродной цепи. Так изопропиловый спирт более наркотически активен, чем пропиловый.

3. Введение галогенов в спирт усиливает их активность.

Способы получения спиртов. Спирт этиловый был известен уже в ХIII веке, как продукт образующийся при брожении виноградного сока. Источником получения спирта являются природные продукты, содержащие глюкозу или ее производные (ди- и полисахариды: сахарозу, крахмал, целлюлозу). Способы получения спирта из сырья, содержащего крахмал заключается в запаривании измельченного сырья, обработке полученного раствора (клейстера) солодовым ферментом АМИЛАЗОЙ, которая расщепляет крахмал до мальтозы, которая под действием фермента дрожжей Saccharomyces МАЛЬТАЗЫ расщепляется до глюкозы, преобразующейся в свою очередь по действием фермента ЗИМАЗЫ в спирт этиловый:

Спирт также получают из целлюлозы кислотным гидролизом последней до глюкозы и сбраживанием другой расой дрожжей Shysosaccharomyces до этилового спирта. В результате брожения получают бражку с содержанием от 10 до 14 % этилового спирта, при более высоком содержании спирта идет инактивация дрожжей. Для получения из бражки спирта ее подвергают многократной ректификации, включающей бражную колонну, альдегидную колонну, метанольную колонну и собственно спиртовую ректификационную колонну, на выходе из которой получают 96% по объему этиловый спирт. Использование кроме двух колонн альдегидной и метанольной позволяет отделяют сопутствующие примеси: эфиры, альдегиды, высшие спирты (сивушные масла), метанол.

Другой способ получения этилового спирта заключается в гидратации этилена ( или ацетилена):

Глицерин получают двумя способами:

Первый – гидролиз жиров.

Второй, химический, заключается в хлорировании пропилена – продукта пиролиза нефтей с последующим окислительным хлорированием:

В качестве лекарственных препаратов используют спирт этиловый 95%, спирт этиловый 90, 70 и 40%, имеются фармакопейные статьи на жидкость антисептическую и спирт для наружного применения из непищевого сырья (гидролизный). Глицерин до сих пор нормируется статьей в ГФ1Х издания. Спирт, растворы спирта и глицерин жидкие прозрачные вещества.

Основные свойства препаратов сведены в таблицу.

Препарат	Описание	Конц. объемн.%	Т. кип. °C	Плотность, г/см³
Spiritus aethylicus 95%- спирт этиловый 95%	Прозрачная, бесцветная подвижная, летучая жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом. Легко воспламеняется и горит синеватым бездымным пламенем	95-96	78	0,812-0,808
Spiritus aethylicus 90%- спирт этиловый 90%	Бесцветная прозрачная жидкость с характерным спиртовым запахом	90-91	—	0,830-0,826
Spiritus aethylicus 70%- спирт этиловый 70%	Бесцветная прозрачная жидкость с характерным спиртовым запахом	70-71		0,886-0,883
Spiritus aethylicus 40%- спирт этиловый 40%	Бесцветная прозрачная жидкость с характерным спиртовым запахом	40-41	—	0,949-0,947
Glycerinum -глицерин	Прозрачная, бесцветная, сиропообразная жидкость без запах, сладкого вкуса, нейтральная реакция	80-91	290разл.	1,225-1,235

Для испытания на подлинность спирта этилового используют реакцию образования сложного эфира с уксусной кислотой:

образующийся этилацетат имеет своеобразный фруктовый запах. Идентифицировать спирт этиловый можно также по образованию йодоформа.

Подлинность глицерина устанавливают по образованию непредельного альдегида –акролеина под воздействием водоотнимающих средств (например,  гидросульфата калия). Акролеин имеет неприятный раздражающий запах.

Спирт этиловый и глицерин могут содержать примеси различный веществ, образующихся в процессе производства и хранения. Основными сопутствующими веществами могут быть высшие спирты (сивушные масла), альдегиды, дубильные вещества, метанол, фурфурол (особенно гидролизный спирт).

Примесь метилового спирта определяют окислением метанола перманганатом натрия в присутствии фосфорной кислоты:

Образовавшийся формальдегид открывают с помощью хромотроповой кислоты в присутствии концентрированной серной кислоты по появлению фиолетового окрашивания:

В самых последних фармакопейных статьях количественное определение метанола осуществляется методов газожидкостной хроматографии (ФС 42-3072-94 Спирт этиловый 95%).

Фурфурол открывают по образованию Шиффова основания с анилином в присутствии соляной кислоты (розовое окрашивание).

Действующие фармакопейные статьи на спирт 95%, его растворы, антисептические растворы спирта не предусматривают количественное определение спирта. Спирт может быть загрязнен различными веществами: альдегидами, уксусной кислотой. В качестве примесей определяют альдегиды, хлориды, сульфаты, определяется кислотность. Главным показателем, характеризующим количественное содержание спирта в растворе является плотность раствора. Этот показатель обязательно вводится во все фармакопейные статьи.

Хранить спирт следует в хорошо закрытых сосудах. Отпускается спирт в аптеках по рецепту и находится на предметно-количественном учете. Используют его в медицинской практике как наружное средство для дезинфекции 90 и 70%, в качестве основы для приготовления лекарственных форм: настоек, растворов, экстрактов.

Глицерин также в обязательном порядке не требует количественного определения. Для количественного определения глицерина используют реакцию образования сложного эфира с уксусным ангидридом. Концентрацию рассчитывают либо по избытку уксусного ангидрида, либо по количеству израсходованной щелочи на гидролиз выделенного эфира глицерина с уксусной кислотой.

Используется глицерин в медицинской практике для сложных смесей для смягчения рук и в качестве растворителя для некоторых лекарственных средств. В последнее время его стали использовать как полупродукт и составная часть при получении основ для приготовления мягких лекарственных форм на основе эфиров ортотитановой кислоты : эфтидерм и тизоль. Получают эти препараты путем взаимодействия эфира ортотитановой кислоты с глицерином. Полученный препарат используется в качестве лечебного средства и для приготовления новых мазевых лекарственных композиций. Достоинством препарата является способность проникать через кожный покров и являться проводником лекарственных средств через кожу (трансдермальная проводимость).

Хлорбутанол гидрат.

Препарат получают взаимодействием ацетона с хлороформом в присутствии амида натрия:

Препарат очищают перегонкой с водяным паром. В химическом отношении хлорбутанолгидрат нестойкое вещество. При обработке щелочью распадается на ацетон, формиат и хлориды.

Хлорбутанолгидрат дает йодоформную пробу

Раствор препарата в спирте должен иметь нейтральную реакцию, не допускается примесей хлоридов и тяжелых металлов. Количественное определение проводят аргетометричекси по хлориду калия, образующемуся после обработки хлорбутанолгидрата едким кали:

препарат обладает общеуспокаивающим, местноанестезирую-щим и легки наркотическим действием. Используют его как снотворное, наружно для лечения язв и воспалительных процессов, в составе аэрозольных препаратов как дезинфицирующее и местноанестезирующее средство (например, в составе каметона).

Хранят в прохладном месте в закупоренной таре.

Препараты простых эфиров.

Простые эфиры представляют собой кислородсодержащее органическое соединение общей формулы:

R-O-R’.

Известно много способов синтеза простых эфиров, но чаще всего их получают из спиртов в присутствии водоотнимающих средств (неорганических кислот – серной, соляной). Таким путем получают как правило симметричные эфиры:

Для синтеза смешанных или несимметричных эфиров используют спирты и соответствующие хлорпроизводные:

Низшие алифатические эфиры легколетучие вещества, обладающие характерным запахом. Температура кипения и плотность их ниже, чем соответствующих спиртов, обусловлено это неспособностью образовывать сольваты и водородные связи, т.к. эфиры неполярные соединения. Простые эфиры на воздухе под воздействием кислорода образуют чрезвычайно взрывоопасные перекиси и гидроперекиси. Этот факт следует учитывать при работе с эфирами. В медицинской практике используют эфир медицинских и эфир для наркоза.

При хранении препаратов диэтилового эфира под влиянием солнечного света, кислорода воздуха идет образование целого комплекса побочных продуктов:

Кроме того эфир может содержать примеси воды и этилового спирта. Для очистки от кислот и других примесей эфир промывают водой, высушивают безводным хлоридом кальция и подвергают фракционной перегонке над кристаллическим гидроксидом калия, удаляя остатки воды и спирта. Самую большую опасность представляют образующиеся при хранении различные перекиси и гидроперекиси. Самая взрывоопасная пероксид этилидена. Для очистки от перекисей к эфиру добавляют сульфат железа (П), который восстанавливает перекись, окисляясь до железа (Ш). Дополнительную очистку эфира для наркоза проводят с помощью гидросульфита натрия и щелочного раствора перманганата калия, которые взаимодействуют с примесями непредельных соединений и альдегидов. Затем эфир вновь промывают, сушат и подвергают фракционной перегонке, отделяя фракцию перегоняющуюся при температуре 34-35°C.

При выполнении испытаний на препараты диэтилового эфира, при хранении и работе с ними необходимо соблюдать особые требования техники безопасности. Особенно важно требование отсутствия электронагревательных приборов при работе с эфиром. Обогрев можно осуществлять только нагретой водяной баней.

Прежде чем выполнять анализ проводят испытание на наличие перекисей. Если этим соединения обнаружены, то определение температуры кипения и нелетучего остатка проводить нельзя. Подлинность препарата подтверждается на основании его физических характеристик: температуры кипения и плотности.

При испытании доброкачественности в обоих препаратах устанавливают отсутствие или допустимые пределы примесей. Примесь кислот определяют нейтрализаций водного извлечения. Примесь посторонних пахучих веществ определяют выпаривая 10 мл эфира, который постепенно приливают на фильтровальную бумагу (не должно оставаться постороннего запаха). Нелетучие примеси определяют по массе остатка, полученного после выпаривания и высушивания (при 100-105°C) 50 мл препарата. Наличие пероксидов определяют в медицинских препаратов по реакции с йодидом калия:

При визуальном наблюдении не должно быть пожелтения ни водного, ни эфирного слоев раствора.

Примесь альдегидов определяют по реакции с реактивов Несслера:

не допускается образования осадка; окраска раствора должны быть от желто-бурой до серовато-бурой.

Эфир для наркоза является более чистым соединением и требования к нему несколько жестче. Как по температуре кипения, так и по плотности. Кроме того в эфире для наркоза контролиру-ется содержание воды. Для этого добавляют пикриновую кислоту, которая растворяясь в воде, содержащейся в эфире окрашивает раствор в желтый цвет. По истечении каждых 6 месяцев эфир для наркоза подвергают контролю. Используют эфир очень мало. Для наркоза практически не используют.

Препараты сложных эфиров азотной кислоты.

Общая формула таких препаратов R-ONO₂. В настоящее время используют следующие препараты эфиров азотной кислоты:
1. Нитроглицерин
2. Эринит (тетранитропентаэритрит)
3. Нитросорбид
4. Изосорбидмононитрат

По физическим свойствам нитроглицерин – тяжелая маслянистая жидкость, эринит – твердое вещество. Оба препарата чрезвычайно взрывоопасны. Подлинность препаратов устанавливают по нитрат-ионам, которые образуются при гидролизе. В качестве реактива используют раствор дифениламина. Который нитратами окисляется до имониевой соли дифенил-бензидина, имеющего голубую окраску. Спиртовую часть молекулы идентифицируют только у нитроглицерина.

Количественное определение нитроглицерина проводят с помощью реакции омыления, которую выполняют в присутствии окислителя – перекиси водорода. Одна молекула нитроглицерина взаимодействует с пятью молекулами едкого натра. Три из них идут на омыление, а две расходуются на нейтрализацию образующихся муравьиной и уксусной кислот:

Препараты сложных эфиров хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, в прохладном, защищенном от света месте. При работе с растворами нитроглицерина необходимо соблюдать предосторожность. Сами растворы 4% в спирте невзрывоопасны. Однако при испарении спирта возможно образование опасной концентрации нитроглицерина. Поэтому при проливе раствора необходимо обработать все поверхности раствором щелочи.

Препарат используется в различных лекарственных формах:

1. Таблетки сублингвальные тритурационные
2. Таблетки сублингвальные прессованные
3. Мази
4. Пластыри
5. Спиртовые растворы.
6. Растворы для инфузий.

Используют эринит только в виде таблеток. ПРЕПАРАТЫ ПРИМЕНЯЮТСЯ КАК СПАЗМОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Недавно установлено, что нитроэфиры являются лишь пролекарствами, которые легко превращаются в организме в нитрат-анионы, восстанавливаемые затем гемоглобином крови и железосодержащими ферментами в монооксид азота:

Последний и оказывает лечебное действие, расслабляя гладкую мускулатуру сосудов, снижая кровяное давление и снимая ишемические боли сердца. За последние 10 лет сложилось представление, что NO является эндогенной молекулой с функциями сигнала межклеточного взаимодействия.

Монооксид азота выполняет в организме роль нейромедиатора. Развивает иммунные реакции и участвует в системе долговремен-ной памяти.

Нитросорбид. Динитрат 1,4:3,6-диангидро-D-сорбита.

Нитросорбид получают из сорбита – шестиатомного спирта путем его дегидратации в присутствии катализаторов кислого характера и последующего нитрования концентрированной азотной кислотой:

Подлинность препаратов контролируется ИК спектрами, органичексие примеси определяются ТСХ. Количественное определение осуществляют фотометрическим методом. Оба эти препарата используются в форме таблетмассы, т.к. сам динитроэфир взрывоопасен. Применяют в виде таблеток как спазмолитическое средство.