Основные болезни человека и ведущие группы лекарственных веществ на современном фармацевтическом рынке.

Современная практическая медицина насчитывает более 10 тысяч болезней человека (теоретически возможно несколько десятков тысяч). Полагают, что из известных заболеваний около 3 тысяч являются наследственными, т.е. имеющими генетическую («молекулярную») природу. Наиболее серьезными и широко распространенными являются в настоящее время болезни сердечно-сосудистой системы, злокачественные опухоли, язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта, инфекционные заболевания, а также заболевания нервной системы. Приведем некоторые данные по инфекционным заболеваниям, опубликованным в журнале «Science» за 1994 г. Число заболеваний малярией в развивающихся странах достигает 300-500 млн. случаев в год при смертности до 2.7 млн. человек/год (оценка за период 1985-1992 г.г.). Туберкулезом заболевают до 3,4 млн. человек. Ежегодная смертность от дизентерии (диареи) вызванной вирусом Rotavirus gastroenteritis, достигла 4 млн. человек, из них 1 млн. – дети. Число инфицированных вирусом иммунодефицита человека в развивающихся странах составило ( по данным ВОЗ) к началу 90-х годов около двух миллионов человек. Для промышленно развитых стран характерными инфекционными заболеваниями являются ОРЗ, пневмония и грипп ( около 4 млн. случаев в год, из них до 1 % летальных). Постепенно растет число молекулярных болезней, которые связаны, например, с недостаточностью какого-либо фермента в организме больного или же с аномальной последова-тельностью аминокислотных остатков в ферменте. Например, отсутствие фенил-4-монооксигеназы в печени приводит к тому, что природная аминокислота фенилаланин не превращается по нормальному пути ее метаболизма в тирозин, а окисляется в фенилпировиноградную кислоту (ФПК), вызывая умственную отсталость у детей (олигофрения).

По числу препаратов, производимых химико-фармацевтическими предприятиями, первое место занимают лекарственные вещества для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Второе место принадлежит антибактериальным средствам. В ведущую группу входят также обезболивающие и противоопухолевые лекарственные вещества .

Общая сумма продаж лекарственных веществ в мире составила в 1990 году 155 млрд. долларов, в 1995 -160 млрд. долларов, в 2000 -185 млрд. долларов. Доля США – 38%, Японии -19%, Германии -12%, Китай до 15%, а по субстанциям до 45%. Структура продаж лекарств в мире неравномерна, так в США лидируют по продажам средства для лечения нервных заболеваний (17%), в Японии – желудочно-кишечные средства -15%, Суммарно во всем мире больше всего закупали лекарственные вещества для лечения респираторных заболеваний, пневмонии и гриппа (10%), сердечно-сосудистые средства (8%), противоревматические (4%) и анальгетики (2%). Из отдельных групп лекарственных веществ первое место по сумме продаж в мире занимают пенициллиновые и цефалоспориновые антибиотики (около 8%). Первое место в 2000 году занял противоязвенный препарат омепразол, суммарная продажа которого составила только за год 6 млрд рублей.

Препараты алифатических углеводородов и их производных.

Препараты предельных углеводородов. Предельные углеводороды или иначе алканы, представляют собой гомологический ряд соединений углерода с водородом общей формулы С_nH_n+2. Эти соединения входят в состав природного газа, нефти и других источников сырья.

Физические свойства зависят от молекулярной массы, так от С-1 до С-4 представляют собой газы, от С-5 до С17 – жидкости, выше парафинообразные твердые вещества. они практически нерастворимы в воде. В медицинской практике находят приме-нение три продукта, представляющих собой смесь предельных углеводородов неопределенного состава, получаемые из некоторых сортов нефти: вазелиновое масло, вазелин и парафин твердый. Химический состав указан в таблице 1.

Препарат	Химический состав	Описание	Т.пл. или застывания	Плотн. г/см3	Вязкость (отн.)
Oleum vaselini- масло вазелиновое	С10 — С15	Б\цв. Маслянистая жидкость	-5	0,875 -0,890	4.0-4.5 при 50°C
Vaselinum- вазелин	С12 — С26	Однородная мазеобразная масса белого или желтого цвета	37-50	0,855- 0,880	Не ниже 2,5 при 60°C
Paraffinum solidum-парафин твердый	С19 — С36	Плотная полупросвечивающая масса белого цвета	50-57	0,881- 0.905	—

Источником получения этих продуктов служить фракция нефтяного погона, содержащая соляровые масла. Подлинность пре-паратов подтверждается при проверке физических характеристик. При испытании доброкачественности устанавливают примеси других веществ, содержащихся в исходном продукте или внесенных при очистке. Примеси органических веществ обнаруживают по изменению окраски при добавлении концентрированной серной кислоты. Наличие воды и твердых парафинов в вазелиновом масле обнаруживают по опалесценции при охлаждении до 0°C. Восстанавливающие вещества определяют по изменению окраски раствора перманганата калия, кислотность и щелочность по рН водного извлечения. Все эти препараты используются в медицинской практике в качестве индифферентной основы для приготовления лекарственных форм ( мазей, эмульсий и т.д.).

Препараты галогенпроизводных углеводородов.

Галогенпроизводные углеводородов представляют собой группу производных предельных углеводородов, в которых один или несколько атомов водорода замещены галогенами. Такие алкилгалогениды, как этилхлорид (1), трихлорметан (2) (хлороформ) и 1-хлор-1-бром-2.2,2-трифторэтан (3) (фторотан или галотан), нашли применение для ингаляционного наркоза (общие анестетики). Установлено, что при увеличении числа атомов галогенов, а также при переходе от йодидов к бромидам и далее к хлоридам обычно наркотические свойства алкилгалогенидов усиливаются. Этидхлорид и хлороформ получают в промышленности высокотемпературным (400°C) хлорированием этана и метана:

Хлороформ синтезируют также действием гипохлоритов на этанол, этаналь или пропанон (в присутствии гипойодида образуется йодоформ, используемый в медицине только в качестве антисептика):

Промышленное производство фторотана основано на радикальном (при высокой температуре) бромировании или хлорировании соответствующих фреонов:

Всего из галогенпроизводных предельных углеводородов используют в настоящее время четыре препарата: этилхлорид, хлороформ, йодоформ и фторотан.

Способы очистки препаратов. Поскольку основное назначение этих препаратов, за исключением, йодоформа, для наркоза к ним предъявляются высокие требования по чистоте и отсутствию посторонних примесей. Очистку хлороформа производят путем промывания водой, а затем концентрированной серной кислотой. Кислота растворяет или разрушает исходные и промежуточные продукты синтеза (спирт этиловый, ацетон, ацетальдегид и др.). Затем кислоту нейтрализуют гидроксидом натрия, промывают хлороформ водой и перегоняют. Сушат  с помощью прокаленного хлорида кальция и снова перегоняют, защищая от попадания влаги. Хлороформ для наркоза подвергают дополнительной очистке фракционной кристаллизацией при низкой температуре (-70°C). Кристаллы промывают и отжимают. Примеси остаются в маточнике. Очистку можно проводит получая непрочные соединения хлороформа с производными салициловой кислоты. При этом получают очень чистый хлороформ. Этот способ очистки основан на образовании ангидрида салициловой кислоты, который кристаллизуется с двумя молекулами хлороформа:

Разрушение комплексного соединения с образованием исходных продуктов происходит при нагревании на водяной бане с одновременной отгонкой чистого хлороформа:

По физическим свойствам хлороформ, фторотан и хлористый этил прозрачные, бесцветные, подвижные, легколетучие жидкости с характерным резким запахом. Препараты малорастворимы в воде, смешиваются со спиртом и эфиром. Основные характеристик приведены в таблице:

Препарат	Хим. структура	Описание	Т.кип.°C	Плотность. г/см³
Aethyli chloridum — хлорэтил	СН3-СН2Сl	Прозрачная, бесцветная, легко летучая жидкость со своеобразным запахом	12-13	0.919-0,923
Phthoroethanum — фторотан	СF3-СНСlВг	Прозрачная, бесцветная, легко летучая жидкость с запахом, напоминаю-щим хлороформ, слад-ким и жгучим вкусом	49-51	1.865 – 1,870
Choroformium — хлороформ	СНСl3	Прозрачная, бесцветная, тяжелая,  легко летучая жидкость со своеоб-разным запахом и сладким жгучим вкусом	59.5-62	1,474- 1.483
Choroformium pro narcosi — хлороформ для наркоза	СНСl3	То же	То же	То же

Подлинность препаратов устанавливаю по физическим константам и по наличию галогена. Для перевода галогена в ионизированное состояние необходимо обработка щелочью. Для хлорэтила и хлороформа – это кипячение в спиртовом растворе едкого кали – либо в закрытом сосуде (бомба), либо с обратным холодильником:

Фторотан разрушается значительно хуже. Для его гидролиза необходимо действовать расплавленным металлическим натрием. Наиболее объективным методом  установления подлинности является его ИК спектр в области отпечатков пальцев. Именно этот метод вводится в фармакопейные статьи для установления подлинности препарата.

Доброкачественность препаратов проверяется на содержание этилового спирта, свободных галогенов, нелетучего остатка. Особое внимание уделяется контролю качества хлороформа для наркоза, хоть он сейчас почти не применяется. Под действием света и кислорода воздуха хлороформ может подвергаться фотохимическому окислению до фосгена, а дальше до хлора и углекислоты:

Примесь фосгена и хлористого водорода в хлороформе определяют с помощью бензидина. На наличие примесей указывает опалесценция, т.к. бензидин образует нерастворимые в хлороформе соединения:

Отсутствие органических примесей устанавливают с помощью концентрированной серной кислоты ( не должна появляться окраска).

Количественное определение для препаратов жидких углеводородов действующая документация не предусматривает. Однако оно может быть выполнено путем дегалогенирования препарата при нагревании со спиртовым раствором щелочи и последующего аргентометрического определения образовавшегося галогенид-иона (хлорэтил, хлороформ).

Хранение. Препараты жидких галогенпроизводных углеводородов хранят по списеку Б. Хлорэтил. Кипящей при низкой температуре хранится в специальных ампулах. Хлороформ в склянках оранжевого стекла в прохладном месте.

Хлороформ для наркоза и фторотан сохраняют в тщательно укупоренных и заполненных доверху склянках оранжевого стекла небольшого объема в сухом. Прохладном и защищенном от света месте. Через шесть месяцев препарат подвергается тщательной проверке. Для максимальной защиты от образования токсичных примесей добавляют стабилизаторы: тимол (0,01%) к фторотану и безводный этанол (0,6-1,0%) к хлороформу. Этанол легко связывает продукты окисления хлороформа с образованием нетоксичного диэтилового эфира угольной кислоты и хлорэтила:

Нормативной документацией предусматривается количественное определение содержания этилового спирта, добавляемого в хлороформ. Для этого используется способ. Основанный на окислении спирта до ацетальдегида дихроматом калия. Избыток последнего определяют иодометрически с крахмалом в качестве индикатора:

Препараты жидких хлоруглеводородов применяют в медицинской практике в качестве средств для ингаляционного наркоза. Хлорэтил используют для вводного или очень краткого наркоза. Хлороформ также используют для растираний в составе некоторых лекарственных форм.

Препараты твердых галогенпроизводных углеводородов.

К этой группе относится йодоформ. Способ получения йодоформа аналогичен для получения хлороформа:

Йодоформ является кристаллическим веществом и его очистка представляется не очень сложной задачей. Йодоформ представляет собой мелкие блестящие кристаллы или пластики лимонно-желтого цвета с резким характерных запахом. Температура плавления от 116 до 120 °C.

Испытания подлинности и количественное определение основано на обнаружении йода. Наличие йода в молекуле подтверждают по образованию фиолетовых паров при нагревании препарата в пробирке над пламенем спиртовки. Для количественного определения используют различные способы разрушения галогенсодержащих соединений. Выбор зависит от прочности связи галоген-углерод. Йодоформ определяют предварительно нагревая навеску препарата с обратным холодильником в присутствии азотной кислоты и избытка титрованного раствора нитрата серебра. Процесс связывания выделившегося йодид-иона нитратом серебра протекает в течение 30 минут. Избыток раствора нитрата серебра затем оттитровывают раствором роданида аммония ( индикатор – железоаамониевые квасцы):

f=1/3

Йодоформ хранят в хорошо укупоренных склянках темного стекла в защищенном от света месте. Очень легко разлагаются растворы йодоформа с выделением йода. Йодоформ – антисептическое средство, поэтому его применяют наружно в виде присыпок, мазей, а в стоматологической практике – в виде пасты с оксидом цинка и глицерином.

Группа противораковых препаратов с дихлордиэтиловым фармакофором.

Раковые болезни по смертности занимают в настоящее время второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. В основе канцерогенеза лежат многие факторы, в том числе экологические, техногенные, аутоиммунные и т.д.Причинами канцерогенеза могут служить химические вещества: бензол, пирены, (например, бенз-а-пирен), некоторые вирусы и радиация. Определенная доля раковых заболеваний обусловлена нарушениями в ДНК. Опухолевая клетка характеризуется автономным от целого организма (неподконтрольным ему) и беспредельным по числу жизненных циклов ростом. Нормальная же клетка находится под контролем систем организма и после определенного числа циклов деления подвержена апоптозу – запрограммированному отмиранию.

Химиотерапия рака имеет важнейшее значение и предназначена для подавления роста и распространения злокачественных опухолей. Современный рынок противораковых заболеваний         насчитывает около сорока препаратов. Ранняя терапия рака базировалась на алкилирующих агентах (цитостатиках), первыми из которых был азотистый иприт (1) и аналогичные ему вещества (2), (3), содержащие в качестве фармакофорной группы 2,2′-дихлордиэтиламинный фрагмент, связанный с алифатическим, ароматическим или гетероароматическим остатком:

предполагают, что эти агенты алкилируют гуаниновое основание ДНК опухолевой клетки по имидазольной части, приводя к отщеплению сахарофосфата и останавливая таким образом деление клеток.

Общий метод получения бис(2-хлорэтил0аминов заключается в исчерпывающем алкилировании первичных аминов хлорэтанолом или оксираном с последующим нуклеофильным замещением ОН-группы в образующемся диэтаноламине на атомы хлора при действии на него тионилхлорида:

Самым распространенным препаратом этого класса являетя циклофосфан, а более новым препаратом. Имеющем аналогичную активность, но на более широком круге опухолей, является трофосфамид:

Циклофосфан получают циклизацией хлорокиси фосфора с пропаноламином с последующим замещением атома хлора в промежуточном хлороксиде оксаазафосфорана на бис(2-хлорэтил) аминную группу.

Бромкамфора.

Описание: бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок характерного запаха камфоры. Мало растворим в воде, легко в спирте, эфире, хлороформе. Получают простым бромированием камфоры в растворителе или без него. В качестве растворителя может быть использована вода, уксусная кислота. Спирт этиловый или изопропиловый. Подлинность препарата определяется по новой фармакопейной статье на основании сравнения ИК спектров, бром идентифицируют по бромид-иону после обработки бромкамфоры цинковой пылью. Определение примесей осуществляется газожидкостной хроматографией. Количественное определение титрованием по бромид-иону после исчерпывающего дебромирования бромкамфоры. Минерализацию проводят в присутствии цинковой пыли и гидроксида натрия. Титрование проводят по методу Фольгарда прямым титрованием в модификации Кольтгофа. Титруют 0,1 молярным раствором нитрата серебра с индикатором железоаммониевыми квасцами в присутствии точно отмеренного 0.1 мл 0,1 Моль раствора тиоцианата аммония. При этом титрование продолжается до исчезновения красной окраски, появившейся в результате взаимодействия иона железа (Ш) с тиоцианат-ионом:

При расчете количественного содержания бромкамфоры из объема нитрата серебра, израсходованного на титрование вычитают объем тиоцианата аммония, добавленный в раствор до начала титрования.

Используется для производства таблеток. Обладает седативным действием, используется в акушерстве и гинекологии.

Препараты ненасыщенных углеводородов. Винилин. Среди препаратов ненасыщенных углеводородов используют винилин, точнее сказать продукт полимеризации винилбутилового эфира до олигомера.

Для препарата характерна особенность в субстанции не определяется количественное содержание препарата. Контролируется степень полимеризации, содержание исходных мономеров, бутилового спирта, железа. На основе этого препарата изготавливаются некоторые лекарственные формы: капсулы, эмульсии. В эмульсиях количественное содержание винилина подлежит определению. Для это используют специфические методы анализа, чисто физические – гравиметрический или рефрактометрический после выделения винилина из смеси продуктов. Применяется для заживления ран и для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, трофических язв.