2

Лекция 10. Радиофармацевтические препараты. Органические лекарственные препараты

Радиофармацевтические препараты

.

Радиоактивность была открыта в 1896 году французским физиком Анри Беккерелем, который обнаружил, что уран и его соединения испускают особые лучи, которые, подобно лучам Рентгена, невидимы для глаза, проходят через бумагу, дерево и тонкие слои металла, чернят фотографическую пластинку. Вместе с тем лучи ионизируют воздух, делая его проводником электричества.

В 1898 году Мария Склодовская-Кюри и Пьер Кюри открыли новый  химический элемент – радий, атомы которого самопроиз-вольно распадались, выделяя лучистую и тепловую энергию. Способность веществ излучать лучи Беккереля Склодовская-Кюри предложила называть радиоактивностью (от латинского – radio – испускать лучи), а элементы уран, торий и др., испускающие лучи Беккереля – радиоактивными элементами.

Радиоактивные атомные ядра обладают способностью самопроизвольно распадаться, превращаясь в атомные ядра другого типа. Эти превращения сопровождаются излучением. В зависимости от типа излучения его принято делить на α-излучение, представляющие собой ядра атомов гелия высоких начальных скоростей; β-излучение, представляющее собой поток электронов (позитронов); γ-излучение – жесткие электромагнитные волны с очень высокой частотой, выше рентгеновских излучение и соответственно, обладающие высокой энергией излучение. Эти фотоны имеют высокую проникающую способность и при поглощении веществом способны генерировать радиоактивные изотопы.

Дальнейшие исследования ученых в этой области привели к открытию в 1934 году искусственной радиоактивности (Ирен Кюри и Фредерик Жолио-Кюри). Оказалось, что устойчивые нуклиды можно превратить в радиоактивные в результате столкновения их ядер с некоторыми элементарными частицами, например, нейтронами, α-частицами.

Процесс сводится к следующему: α-частицы. Проникая в ядро атомов, вызывают полную перестройку атомного ядра, сопровождающуюся выделением нейтронов и увеличением числа протонов в ядре. В результате образуются атомные ядра новых элементов. Было установлено, что бор превращается в один из изотопов азота, а алюминий в один из изотопов фосфора. Полученные в результате ядерных реакций изотопы азота 13N и фосфора 30Р не встречаются в природе. Во вновь полученных ядрах наблюдается несоответствие между числом протоном и нейтронов и это приводит к тому, что атомные ядра становятся энергетически неустойчивыми, т.е. радиоактивными.

В настоящее время искусственные радиоактивные изотопы получены почти для всех известных элементов.

Скорость процессов радиоактивных превращений характеризуется периодом полураспада. Периодом полураспада, обозначаемым Т1/2, называют время, в течение которого активность радионуклида уменьшается в два раза.

Активность радионуклида в препарате – отношение числа dN спонтанных превращений из определенного ядерно-энергетического состояния радионуклида, происходящих в данном препарате за интервал времени dt, к этому интервалу:

A = dN /  dt

Удельная активность (Ам) – отношение активности радионуклида в препарате к массе препарата или к массе элемента (соединения).

Молярная активность (Аmol)– отношение активности радионуклида в препарате к количеству содержащегося в нем радиоактивного вещества, выраженному в молях.

Объемная активность (Аv) – отношение активности радионуклида в препарате к объему препарата.

Основной закон радиоактивного распада связывает активность А с количеством N атомов радионуклида соотношением:

А= λN.

Коэффициент пропорциональности λ называют постоянной радиоактивного распада. Он связан с периодом полураспада соотношением:

λ = ln2/Т1\2 ≈ 0,693/Т1/2

Активность радионуклида убывает со временем по экспоненциальному закону:

Аt = Аое-λt = Аое-0,693/Т1/2

Где, Аt и Ао – активности в момент времени t и о, соответственно.

По международной системе единиц (СИ) активность нуклида в препарате выражается числом распадов в 1 с. Единицей активности является Беккерель. Беккерель (Бе) – активность нуклида, равная одному ядерному превращению в 1 с. Размерность Беккерель – с-1. используются также кратные десятичные единицы мегабеккерель (МБк) и гигабеккерель (ГБк):

1МБк=106 Бк; 1ГБк = 109 Бе.

В течение длительного времени до введения системы СИ применялась и разрешена к применению в переходный период специальная единица – кюри (Кu). Кюри выражает количество любого радиоактивного вещества, в котором число распадов в секунду равно 3,7·1010. На практике пользуются величинами, в тысячу и миллион раз меньшими – Милли- и микрокюри, а также миллимикрокюри. Единицей измерения энергии ионизирующих излучений, как и любого вида энергии, в Международной системе единиц СИ является джоуль (Дж).

Для энергии отдельных частиц и фотонов применяется внесистемная единица электронвольт (ЭВ). Это энергия, получаемая частицей с массой и зарядом электрона при прохождении разности потенциалов в 1 Вольт (В). Используются также и десятичные кратные ей единицы.

Способность излучения радиоактивных изотопов проникать сквозь вещество, ионизировать его, воздействовать на ткани живого организма, а также разнообразие самих изотопов и их физических характеристик создает широкие возможности для использования их в науке и практике.

В медицине радиоактивные изотопы используются по двум направлениям: изотопы с малой активностью излучения – в качестве «меченых» атомов; изотопы с большой активностью излучения – в качестве носителей излучения для терапевтических целей.

Радиоизотопы с малой активностью излучения используются для диагностических целей, а также для изучения фармакологического действия того или иного лекарственного препарата, в установлении скорости его проникновения, локализации, выведения из организма.

Радиоизотопы с большой активностью излучения используются в качестве носителей излучения для лечения ряда заболеваний, главным образом злокачественных новообразований.

Для медицины большой интерес представляют радиоактивные изотопы фосфора –32Р, натрия –24Nа, йода – 131Í, хрома 51Сr, технеция –44Тс, кобальта –29Со.

32Р применяется для лечения лейкемии. Он также используется для изучения процессов фосфорного обмена в различных клетках, органах и тканях.

24Nа используется в хирургии для определения скорости кровотока, зоны нарушенного кровообращения.

Радиоактивный 131Í применяется при расстройствах щитовидной железы в случаях гипертиреоидии. В зависимости от состояния щитовидной железы в ней фиксируется большее или меньшее количество йода. В связи с этим радиоактивный йод широко применяется в диагностических целях.

Радиоактивный кобальт используют в качестве источника жесткого гамма-излучения ( гамма-пушка), радиоактивный технеций для изучения фармакологии и фармакодинамики в тканях организма.

Натрия хромат, меченый 51Сr, применяется для диагностических целей при различных заболеваниях крови и для диагностики желудочно-кишечных кровотечений.

Получение РФП. Радиоактивные атомы получают в циклотронах или урановых реакторах используя для этого два способа. Один из них основан на бомбардировке дейтронами, а второй – потоком быстрых нейтронов. Например, радиоактивный фосфор 3215Р можно получить путем бомбардировки дейтронами атомов фосфора 3115Р:

3115Р + 21d → 3215Р + 11Н

Способы получения РФП.

1. Химический синтез препарата проводят с учетом того, что на определенной стадии вводят радиоактивный атом.
2. Введение метки при биосинтезе. При получении меченых растительных препаратов растения выращивают в камере с изотопным углекислым газом.

Особенности стандартизации РФП. В России существует система государственного контроля качества РФП, выпускаемых отечественной промышленностью. Контроль осуществляет ГНИИСКЛС.

Определение подлинности.
1. Проводят химические реакции, подтверждающие их подлинность.
2. Каждый радионуклид характеризуется своим периодом полураспада и специфическими, присущими только ему спектрами ионизирующих излучений. К ним относятся спектры α-, β-, γ-излучения, рентгеновского излучения и некоторые другие характеристики.

Подлинность радионуклида в препарате считают подтвержденной, если спектр ионизирующего излучения препарата, идентичен спектру стандартного образца.

Высокая энергия излучения и взаимодействие фотонов или частиц с атомами вызывает их ионизацию. На этом и основаны методы определения ионизирующих излучений. Для этой цели используются: ионизационные камеры, счетчики Гейгера-Мюллера, сцинтилляционные спектрометры и др.

Ионизационные камеры – прибор, в котором один электрод закреплен на изоляторе, а другим служат стенки камеры. Камера заполнена инертным газом. Между электродами поддерживается разность потенциалов около 300В. Если поднести к камере радиоактивное вещество, происходит ионизация газа и возникает импульс тока, что фиксируется потенциометром.

Счетчик Гейгера-Мюллера представляет собой стеклянную трубку, заполненную аргоном при давлении 100 мм рт.ст с примесью спирта. Между электродами поддерживается разность потенциалов около 1000В. Под действием ионизирующего излучения газ ионизируется и возникает импульс тока.

Сцинтилляционные спектрометры состоят из специального вещества, которое под действием ионизирующего излучения вызывает вспышки, которые фиксируются фотоумножителями. Расчет содержания достаточно сложен и для анализа используют стандартные образцы с которыми и сравнивают РФП.

Определение чистоты. При испытании доброкачественности важное значение придается радиохимическому составу препарата. Его устанавливают, сочетая два метода: распределительная бумажная хроматография ( или электрофорез) и радиометрический анализ. Радионуклидная чистота препарата – это отношение активности основного радионуклида к общей активности препарата, выраженное в процентах, не является постоянной характеристикой данного препарата, а изменяется с течением времени.

Радионуклидные примеси – примеси других радиоактивных нуклидов. Величину радионуклидных примесей выражают в % к активности основного нуклида на определенную дату. Определение радионуклидной чистоты радиоактивных препаратов проводят методом ядерной спектроскопии и радиометрии.

Радиохимическая чистота – это отношение активности радионуклида в основном химическом веществе, составляющем препарат, к общей активности радионуклида в этом препарате, выраженное в %.

Радиохимические примеси – примеси химических соединений, отличных от основного вещества, составляющего препарат, но содержащих тот же радионуклид. Величину радиохимических примесей, выражают в % к общей активности радионуклида в препарате. Радиохимическая чистота может быть исследована различными методами, но наиболее распространенными являются методы хроматографии и электрофореза.

Количественное определение. Проводят измерение активности радионуклидов в РФП по β- и γ-излучению. А также рентгеновскому излучению. Измерение проводят относительно стандартного образца методом сравнения.

Срок годности РФП.

Срок годности РФП определяется совокупностью следующих факторов:
1. Стабильностью химического и радиохимического состава препарата.
2. Уменьшением активности препарата с течением времени по закону радиоактивного распада.
3. Возрастанием относительного содержания долгоживущих радионуклидных примесей, имеющих периоды полураспада большие, чем основной радионуклид.

Выпускаемые РФП должны быть снабжены паспортом, включающим следующие данные:
– активность препарата милликюри;
– количество препарата в мл или мг;
– удельная активность в милликюри на 1 мл;
– общее содержание вещества в мг/мл;
– концентрация раствора в мг на 1 мл
– время измерения;
– точность произведенных измерений.

Защита от излучений. При работе с радиоактивными препаратами необходима соответствующая защита от излучения этих препаратов.

Защита от внешнего α- и β-излучения радиоактивных препаратов осуществляется сравнительно просто вследствие малой проникающей способности этих излучений. α- и β-излучения характеризуются определенной величиной пробега α- и β-частиц, т.е. расстоянием на которое они могут проникать в вещество. Пробег α-частиц в воздухе не превышает нескольких см. α-частицы поглощаются резиновыми перчатками, одеждой, стенками стеклянной ампулы. Пробег β-частиц в воздухе в зависимости от их энергии составляет от нескольких см до нескольких метров. Для защиты от β-излучения применяют материалы с малым атомным номером, например специальные экраны из оргстекла, контейнеры из алюминия и пластмассы. Источники жесткого β-излучения экранируют свинцом.

γ- излучение в отличие от α- и β-излучения не характеризуется определенным пробегом в веществе – оно поглощается по мере прохождения через вещество по экспоненциальному закону. Наиболее эффективно поглощают γ- излучение вещества с большими атомными массами, например свинец, золото и др.

Хранение. РФП хранят в соответствии с действующими «Основными санитарными правилами работы с радиоактивными веществами и источниками ионизирующих излучений» утвержденными МЗ, а также специальными требованиями, предусмотренными ФС на конкретные препараты.

Условия хранения должны обеспечивать снижение мощности дозы излучения до допустимого уровня.

Хранят α- и мягкие β-излучатели в контейнерах-пеналах из пластмассы. Источники жесткого β-излучения дополнительно экранируют свинцом. Источники γ-излучения хранят в специальных свинцовых или чугунных контейнерах. В них же осуществляется их транспортирование.

Фармакопейные радиоактивные препараты.

Из отечественных препаратов в медицинской практике используют три: раствор натрия хромата, меченного хромом-51, раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 и раствор натрия йодгиппурата, меченного йодом-131:

Свойства препаратов сведены в таблицу:

Препарат

Уд.акт.
мкки/мл

Относ. Акт,%

Примеси
Радиоиз.

%

рН

Спектр
γ-излуч.

МЭВ

Период полурасп.
дней

Rf

Срок годн

Раствор  натрия хромата, меченного хромом-51 для инъекций 0,05 мг/мл –Solutio natrii chromatis Chromonotati pro injectionibus

0,2-0,5

95

0,01

6,0 – 8,0

0,32

27,8

0.75 – 0.80

3 мес.

Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 для инъекций 3.6 мг/мл – Solutio natrii phosphatis Phosphoronotati pro injectionibus

2,0-10,0

98

0,02

6,0 – 7,0

14.2

0,77

2 мес.

Раствор натрия орто-йод гиппурата, меченного йодом-131 для инъекций Solutio natrii o-iodhyppuratis Iodonotati pro injectionibus

0,1

98

0,01

5,6 – 8,0

0,364

8

20 дней

По свойствам они представляют прозрачные бесцветные или слегка желтоватые жидкости. Подлинность препаратов устанавли-вают по стандартным методикам: хромат по УФ-спектру, фосфат идентифицируют по нитрату циркония, который образует белый аморфный осадок фосфата циркония:

Второй этап испытаний основан на использовании радиометрического анализа. спектры излучения натрия хромата, меченного хромом-51 и натрия йодгиппурата, меченного изотопом йода-131 сопоставляют с соответствующими образцовыми растворами радиоактивных солей хрома и йода, имеющими характерные линии гамма-излучения с определенной энергией, выраженной в МЭВ.

Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 излучает бэта-частицы и его также сравнивают с образцовым раствором.

Для установления радиохимического состава растворов используют бумажную хроматографию. Активность пятен определяют радиометрическим методом.
Количественное определение проводят спектрофотометри-ческим методом.

ОРГАНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Органическая химия, исторически сложившаяся особая ветвь химии углерода и его обширнейших производных. В ХI веке алхимики при перегонке вина получили в чистом виде винный или этиловый спирт и навали Spiritus vini, т.е. винный дух. Именно из него были получены впервые и вещества, не встречающиеся в природе. Так в 1552 году было описано вещество, получающееся при взаимодействии этилового спирта с серной кислотой – серный или диэтиловый эфир. Особый расцвет органической химии начался в конце 17 века, в начале 19 века стал издаваться один из первых журналов по химии – Justus Liebiegs Annalen der Chemie. Подлинное развитие химии лекарственных веществ относится к началу ХIХ века, когда прочно утвердились основы естествознания и химия достигла такого развития, при котором появилась возможность выделять отдельные лекарственные вещества и изучать их свойства. Исследования растительных экстрактов с целью выделения из них действующих веществ привели к открытию важнейших алкалоидов. Так, французским фармацевтом Сегеном в 1804 году были выделены из опия алкалоиды морфин и наркотин. Название алкалоиды обязано основным свойствам этих соединений за счет азота, имеющегося или в циклах или вне циклов. В 1820 году был выделен алкалоид хинин, имевший и имеющй большое значение как противомалярийный препарат до настоящего времени. Тогда же были выделены алкалоиды стрихнин, бруцин и др.

Были выделены из природных источников и биокатализаторы – витамины, гормоны, ферменты, затем были получены антибиотики – из продуктов жизнедеятельности различных микроорганизмов.

Однако одни только природные источники получения лекарственных веществ не могут полностью удовлетворять потребностям современной медицины, поэтому возникла потребность в создании методов синтеза как природных, так и других биологически активных соединений. Для этой цели было необходимо углубленно изучить природные препараты с тем, чтобы понять какай фрагмент молекулы ответственен за ту или иную эффективность. Поскольку большинство природных алкалоидов имеют очень сложную структуру перед специалистами встал вопрос на самом ли деле необходимо полное воспроизведение природных веществ, или достаточно воспроизвести только конкретный, ответственный за активность фрагмент. Задача это далеко не всегда выполнимая и уяснить взаимозависимость между структурой соединения и его активностью не всегда под силу. Однако классическим примером является синтез группы местных анестетиков исходя из активности природного алкалоида кокаина:

Группа N-СН3 необходима для проявления лечебного действия, а карбоксильная группа и ее эфир существенного значения не  имеют. Установление анестезиофорной группировки позволило создать целую гамму местных анестетиков – производных п-аминобензойной кислоты (новокаин, совкаин, анестезин и т.д.). Причем синтез этих соединений несравнимо более прост, нежели получение кокаина.

Другим ярким примером использования алкалоидов для создания целой гаммы лекарственных препаратов противопаразитарного ряда является хинин, используемый для лечения малярии и цинхонин, применяемый для лечения тропической лихорадки:

На его основе было создано много противомалярийных препаратов, например хлорохин, акрихин. Плазмохин. Однако только у хинина не возникает устойчивости к препарату малярийных плазмодиев:

Активной группировкой оказался фрагмент хинолинового цикла с заместителями.

Вторую группу природных соединений составляют витамины.

Витамины представляют собой группу веществ различной химической структуры, необходимых в малых количествах для нормальной жизнедеятельности организма. Ряд витаминов входят в состав ферментных систем и являются своеобразными биологичес-кими катализаторами химических или фотохимических процессов, происходящих в клетке (тиамин, рибофлавин, пиридоксин, пантотеновая кислота и др.). Эти витамины, а также аскорбиновая кислота не синтезируются в организме человека и животных. Они поступают с пищей либо либо в виде самих витаминов, либо в виде провитаминов, ферментов, коферментов. Иногда при различных заболеваниях происходит нарушение нормального баланса различных витаминов в организме. В 1912 году польский ученый Функ предложил термин витамины, что означает «амины для жизни». Хотя многие витамины и содержат амины, но первичная аминогруппа характерна только для тиамина и пиридоксамина.

Основной источник витаминов для человека – это пища и некоторые животные продукты. Все витамины, используемые в настоящее время получают синтетическим путем. За исключением витамина В12 и витамины группы А (каротиноиды).

Третья группа природных соединений – гормоны.

Гормоны – это биологически активные вещества, продуцируемые железами внутренней секреции в очень малых количествах. Они регулируют все жизненно важные процессы, протекающие в организме. Только половые гормоны оказывают влияние более чем на 120 функций организма.

Процесс образования гормонов регулирует гипоталамус – область головного мозга, находящаяся под зрительными буграми. Действие различных гормонов тесно взаимосвязано между собой и управляется деятельностью центральной нервной системы, которая в свою очередь испытывает на себе ответное влияние гормонов.

В настоящее время эндокринологам известно более 50 гормонов. В качестве лекарств применяют галеновые препараты и индивидуальные гормоны, получаемые из ряда эндокринных желез убойного скота, а также синтетические аналоги природных гормонов. В фармацевтической химии гормоны принято делить на гормоны имеющие структуру аминокислот, аминоспиртов и их производных (гормоны щитовидной железы, надпочечников) и стероидные гормоны – имеющие в основе циклопентанпергидро-фенантреновую структуру:

На всех этих соединениях мы остановимся подробнее в дальнейшем. Этот экскурс в историю позволяет нам сформулировать классификацию органических лекарственных веществ:

По происхождению:
– природные (алкалоиды, гормоны, витамины и др.)
– синтетические.

По строению:
– алифатические
– циклические (алициклические, ароматические и гетероциклические).

Особенности анализа органических препаратов:
1. Высокие молекулярные массы и сложность строения веществ.
2. Термолабильность
3. Способность гореть и обугливаться при прокаливании.
4. Органические соединения редко бывают электролитами и ионные реакции для анализа малоприменимы.
5. Реакции обычно идут медленно, постадийно и могут быть остановлены на промежуточных стадиях.
6. Низкие значения температуры плавления, кипения, наличие вращения поляризованного света у оптически активных веществ.
7. Большая применимость физико-химических методов анализа.
8. Минерализация для подтверждения элементарной структуры и подлинности.
9. Функциональный и элементный анализ при определение подлинности, доброкачественности и количественного определения.

Методы, используемые для определения подлинности, структуры и количественного определения.
1. Химические
2. Физико-химические
3. Абсорбционные методы – основаны на измерении поглощения излучения: ИК, УФ, видимая спектроскопия.
4. Исслдеование магнитного поля – ЯМР, ПМР, масс-спектрометрия.
5. Хроматография: бумажная, ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ, ГХ.
6. Рентгеновская спектроскопия. Включая дифракционный анализ (рентгено-структурный анализ).

Связь межу структурой и фармакологическим действием.

Проблема установления связи между активностью химических соединений и их структурой является одной из наиболее существенных и в то же время наиболее проблемных задач. Для некоторых моделей разработаны в настоящее время компьютерные подходы к моделированию активных веществ на основе взаимодействия субстрат-активное вещество. Поскольку взаимодействие вещества с организмом происходит на молекулярном уровне и в конечном итоге в растворе важное значение имеет форма, размер и свойства молекулы в растворенном состоянии. Первичное взаимодействие, как считается, происходит на уровне механического контакта. Который в свою очередь осуществим только при благоприятном воздействии иных факторов, таких как электромагнитные свойства, электростатические свойства и т.д. Не последнюю роль играет и растворитель, который сольватирует молекулу и тем самым изменяет ее свойства. Несмотря на многочисленные теории и модели реальных систем прогнозирования активности, кроме как расчеты моделей активности на компьютере в настоящее время нет. Эффективность этих моделей невысока, однако затраты на моделирование несравнимы с проведением экспериментов на животных. Тем не менее, к настоящему времени накоплен большой фактический материал, позволяющий делать определенные выводы на основе имеющихся примеров. Так является установленным фактом, что ненасыщенные соединения более активны, чем насыщенны. Это достаточно легко объяснимо с точки зрения большей химической активности двойных связей, например. В реакциях перекисного окисления, играющего громадную роль в живом организме.

1. Установлено, что алифатические соединения влияют на нервные окончания, а ароматические – на двигательные.
2. Введение галогенов повышает токсичность препарата и направленность его действия. Этот факт не всегда правилен в отношении фтора, то что направленность действия изменяется – это факт, а токсичность не всегда возрастает.
3. Введение гидроксильной группы увеличивает всасываемость и биодоступность препарата.
4. Введение карбоксильной группы снижает токсичность.

Категории
Рекомендации
Подсказка
Нажмите Ctrl + F, чтобы найти фразу в тексте
Партнеры
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
яндекс.ћетрика
Рейтинг@Mail.ru

У вас включен AdBlock!

Привет! Мы создали этот сайт с различными интересными статьями. Для нас очень важно, чтобы вы отключили AdBlock. Ведь именно за счет рекламы живет этот сайт. Огромное спасибо.

Уведомление для пользователей AdBlock

У вас включен AdBlock!

Привет! Нас зовут Дима и Аня. Мы создали этот сайт с различными интересными статьями. Для нас очень важно, чтобы вы отключили AdBlock. Ведь именно за счет рекламы живет этот сайт. Огромное спасибо.